神経認知障害の行動、心理、運動症状の管理におけるカンナビノイドに関する混合研究の系統的レビュー

概要

1. 目的

私たちは、神経認知障害に伴う行動、心理、運動症状の治療法としての大麻ベースの医薬品の有効性と安全性を判断するために、この系統的レビューを実施しました。

2. 方法

われわれは、アルツハイマー病（AD）認知症、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）患者の行動、心理、運動症状の治療に大麻ベースの医薬品を使用した研究を特定するために、PRISMAに基づく系統的レビューを実施した。 デザインに関係なく、3 人以上の参加者のオリジナルデータを提供する英語の記事を検討しました。

3. 調査結果

我々は、1991 年から 2021 年にわたる 25 件の研究を特定しました。その内訳は、14 件の比較試験、5 件のパイロット研究、5 件の観察研究、および 1 件の症例シリーズで構成されています。 ほとんどの場合、検査されたカンナビノイドはドロナビノール、大麻全体、カンナビジオールで、診断にはAD (n=11)、PD (n=11)、HD (n=3) が含まれていました。 。 主要アウトカムは、運動症状（例、ジスキネジア）、睡眠障害、認知、平衡感覚、体重、および治療中に発生した有害事象の発生であった。

4. 結論

この分野での限られた数の研究結果の物語的要約は、カンナビジオールベースの製品とHDおよびPDの運動症状の軽減との明らかな関連性、および合成カンナビノイドと認知症の行動的および心理的症状の軽減との明らかな関連性を強調しています。 AD、PD、HD。 これらの暫定的な結論は、神経認知的に脆弱な患者集団における神経精神症状を管理するための安全な代替治療法として、植物ベースのカンナビノイドと合成カンナビノイドを使用する指針となる可能性があります。

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序章

一般人口におけるアルツハイマー病 (AD) のリスクは 60 歳で 1% で、その後は 5 年ごとに 2 倍になります (カナダアルツハイマー協会 2010)。 全国神経疾患人口健康調査では、アルツハイマー病による年間医療制度と介護者のコストは総額 104 億ドルに達し、2031 年までに 60 パーセント増加すると推定されています (カナダ公衆衛生庁 2014)。 一般に、在宅医療と長期介護が直接費用に最も大きく寄与します。 さらに、家族の介護者も多額の費用を負担しています（2011 年の無給介護時間は 1,920 万時間で、この数は 2031 年までに 2 倍になると予測されています）。

認知症の行動心理症状（BPSD）は、あらゆるタイプの認知症で最も一般的な合併症と考えられており、たとえば、ほとんどのタイプの認知症では 90 パーセント、アルツハイマー病では 95 パーセントを超えています（Ikeda et al. 2004; Cerejeira et al. . 2012）。 BPSD は、この患者グループの認知機能低下と身体機能不全を悪化させる可能性があり (Mintzer et al. 1998)、AD における BPSD に関連する最も一般的な神経精神症状 (NPS) の 1 つは不安です (Benoit et al. 1999)。 他の症状には、興奮、攻撃性、抑うつ、無関心、妄想、幻覚、および睡眠と食欲の変化が含まれます (Cerejeira et al. 2012)。

BPSD の頻度と重症度にもかかわらず、明確な薬物療法の選択肢はありません。 適応外で使用されているいくつかの薬剤は効果が中程度であり、それに伴う重大なリスクがあり、BPSD に対する臨床上のニーズが満たされていないことが強調されています (Ballard and Waite 2006)。 一部の著者は、AD における最も一般的な BPSD は不安であり、BPSD 症例の 65 パーセント以上に存在すると示唆しており (Benoit et al. 1999)、このことが、(AD のもう 1 つの危険因子であるうつ病ではなく) 不安の可能性を示唆しています。認知機能低下のより良い予測因子となる(Bierman et al. 2009)。 不安を含むBPSDの薬理学的治療は、多くの場合、不安を抱えているが認知症の診断を受けていない個人の若いコホートを対象とした研究から推測される(Baldwin et al. 2005)。 高齢者の気分障害および不安障害の治療選択肢には、抗うつ薬（例、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）およびベンゾジアゼピンが含まれることが多い（Linden et al. 2004）。 BPSD の現在の治療法には、SSRI、非定型抗精神病薬、第二世代抗精神病薬、非三環系抗うつ薬、および短時間作用型ベンゾジアゼピンが含まれます (Tampi et al. 2016)。しかし、これらの薬剤に対する治療反応はさまざまであり、医薬品の選択はより重要なことに依存します。選択した薬剤の有効性ではなく、有害事象 (AE) の存在と重症度。 AE には、股関節骨折/転倒のリスク増加、認知機能低下の加速、脳血管イベントによる死亡が含まれる可能性があります (Reus et al. 2016; Vigen et al. 2011; Tampi et al. 2016)。 Institute for Safe Medication Practices (ISMP) は、危害のリスクが高まるため高齢者が避けるべき薬物を概説したビールリストを管理しています (American Geriatrics Society 2015)。 リストには、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ薬、抗精神病薬が含まれています。 さらに、BPSD に対して最も広く処方されている抗精神病薬の 2 つであるハロペリドールとリスペリドン (De Deyn et al. 1999; Suh et al. 2006) は、哺乳動物の細胞培養におけるアポトーシス現象を活性化し、AD によって誘発される細胞死を悪化させることが示されています。関連するアミロイドペプチド (Wei et al. 2006)。

認知症は、関連する症状が多岐にわたるため治療が難しく、多くの場合、複雑な AE プロファイルを伴う複雑なポリファーマシーが必要となります。 アルツハイマー病患者のBPSDを制御するための代替治療法の探索は、最近、カンナビノイドなどの大麻植物からの分離株に向けられており(Liu et al. 2015)、その一部は抗不安薬として有望である(Fusar-Poli et al. 2009)。そしてうつ病と双極性障害の管理においても同様である(Ashton et al. 2005)。 関連文献は曖昧ですが、カンナビノイドが HIV、がん、多発性硬化症、C 型肝炎などの生命を制限する病気に続発するうつ病を軽減する可能性があるという示唆もあります (Brunt et al. 2014)。 しかし、カンナビノイドの安全性、忍容性、一般的な有効性に関する証拠に基づいた情報が不足しているため、医師の間でBPSDの管理に大麻または関連抽出物を認可することに消極的になっています。

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カンナビノイドは、エンドカンナビノイドシステム (ECS)、特にカンナビノイド 1 (CB1R) およびカンナビノイド 2 (CB2R) 受容体と相互作用することによってその効果を発揮します。 CB1R は全身に豊富に存在し、中枢神経系で顕著に発現していますが、CB2R は免疫細胞および組織のより末梢に位置しています (Lu and Mackie 2020)。 ECS は、統合失調症、食欲不振、AD、パーキンソン病 (PD)、ハンチントン病 (HD) などのいくつかの精神障害、神経変性障害、運動障害に関連する重要な神経調節システムです (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017）。

前臨床研究および臨床研究の結果は、大麻の投与がアルツハイマー病患者のBPSD（興奮や睡眠障害を含む）および体重と痛みの管理の改善に関連していることを示唆しています（Sherman et al. 2018）。 大麻は多幸感、眠気、精神病のリスク増加と関連しているが、アルツハイマー病患者を対象としたこれまでの試験では、投与された用量ではAEは一般に十分忍容できることが示されている(Sherman et al. 2018)。 したがって、カンナビジオール（CBD）などのカンナビノイドに注目が移っています。CBDは、よく知られ、より広く研究されている対応物であるΔ9 -テトラヒドロカンナビノール（THC）に伴う「高揚感」を誘発することなく、脳に有益な効果をもたらします。 人口の高齢化が進むにつれ、生活の質の向上と自立がますます重要になっています。 したがって、カンナビノイドが認知症患者にどのような利益をもたらすかをより深く理解することは、直接関係する人々だけでなく、最終的には負担が増大する医療システムにとっても重要です。 この目的を達成するために、我々は、BPSD の潜在的な治療選択肢としての CBM の有効性と安全性を調べるために、証拠に基づいた系統的レビューを行うことを選択しました。 このレビューはADに焦点を当てており、これら2つの神経認知障害は臨床症状に重要なBPSD要素も持っているため、PDとHDも含まれている(Cloak and Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017)。

結果

1. 研究の選択

最初に特定された 1950 件の論文のうち、重複を削除し、残りの要約を審査した後、222 件が依然として適格である可能性がありました。 最終的には 25 の研究 (Ahmed et al. 2015; Balash et al. 2017; Bruce et al. 2018; Carroll et al. 2004; Chagas et al. 2014a; Chagas et al. 2014b; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann et al. 2019; Lopez-Sendon Moreno et al. 2016; Lotan et al. 2014; Mahlberg and Walther 2007; Mesnage et al. 2004; Shelef et al. 2016; Shohet et al. 2017; Sieradzan et al. . 2001; van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b; van den Elsen et al. 2017; Venderova et al. 2004; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2006; Walther et al. 2011 ; Woodward et al. 2014; Zuardi et al. 2009）は、レビューの対象基準を満たしていました（図 1）。

2. 研究の特徴

最終レビューには、1991 年から 2021 年までに出版された論文が含まれていました。大部分 (n=15) はランダム化比較試験であり、後ろ向きコホート研究が 1 件ありました。 残りの 9 件の研究には、非盲検パイロット研究 (n=5)、調査 (n=3)、および症例シリーズ (n=1) が含まれていました。 後者 9 件の研究は、この種の研究では治療効果や有効性に関する疑問が得られないことが多いにもかかわらず、説明の要約に含めました。 最も一般的に評価されたカンナビノイドは、ドロナビノール (n=10)、大麻全体 (n=5)、カンナビジオール (n=4)、ナビロン (n=3)、ナビキシモール (n=2)、カンナビノイド受容体アンタゴニスト (SR 141716、SR 48692、SR 142801) (n=1)。 この研究には、AD/認知症患者(n=11)、PD(n=11)、HD(n=3)の患者が含まれていました。

3. 研究内の偏見のリスク

修正されたダウンズアンドブラック評価ツール (MacLehose et al. 2000) に基づくと、チェックリストの最大スコアは 28 で、20 ～ 28 が「良好」、15 ～ 19 が「普通」、14 以下が「不良」とみなされます。 '。 品質スコアは、記事の品質が「良い」品質 (n=12)、「まあまあ」品質 (n=6)、および「悪い」品質 (n =7) であることを示しました。 「良好」から「まあまあ」の品質カテゴリ内では、大部分がクロスオーバー RCT でした (Ahmed et al. 2015; Carroll et al. 2004; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann et al. 2019; Lopez- Sendon Moreno et al. 2016; Sieradzan et al. 2001; van den Elsen et al. 2015b; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2011; van der Hiel et al. 2017)、1 つの並行 RCT (van der Leeuw et al.) al. 2015）、後ろ向きコホート研究（Woodward et al. 2014）。 このような研究は通常、治療効果や有効性に関する疑問を与えませんが、我々はいくつかの「良好」から「まあまあ」品質の非盲検パイロット研究（Lotan et al. 2014; Shelef et al. 2016）と「良好」品質の症例シリーズを特定しました。 (シャーガス他、2014b)。 「低品質」のカテゴリー内では、2 件は並行 RCT (Chagas et al. 2014a; Mahlberg and Walther 2007)、1 件はクロスオーバー RCT (Mesnage et al. 2004)、他の 4 件は調査を含んでいた (Balash et al. 2017)。 ; Bruce et al. 2018; Venderova et al. 2004）および非盲検パイロット研究（Shohet et al. 2017）。 論文では導入や方法における主要な結果が一貫して特定されておらず、ほとんどが検出力不足であり、確率値を報告したいくつかの論文を含む、母集団全体のサンプル代表性の欠如や、介入遵守報告の欠如、または測定バイアス（研究が盲検化されていない場合、これはいかなる解釈においても重要な要素となる可能性があります）。

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4. パーキンソン病とハンチントン病に対するカンナビノイド

PDまたはHD患者の場合、研究の焦点は通常、ジスキネジアまたは舞踏病の改善にありました。 これらのうち、主要アウトカムとして安全性を報告したものはなく、PD 研究のうち 1 つだけが、当初は統合失調症の症状領域を評価するために開発されたが、AD にも使用されている簡易精神医学評価スケール (BPRS) を使用して測定された認知症症状を報告した。 /認知症臨床試験 (例 (Sultzer et al. 2008))。 BPRS の複数のバージョンが同じ評価項目を測定しますが、他のバージョンよりも多くの項目が含まれる可能性があることを認識しています。 私たちのレビューではバージョンが特定されていないことがよくありましたが、BPRS を使用した評価に基づくすべての研究は個人内での研究であるため、これが私たちの解釈に影響を与えることはないと考えました。 その他に報告された主な転帰には、PD症状（n=2）、ジスキネジア（n=2）、レム睡眠行動障害（RBD）の症状（n=1）、「オン」になるまでの遅延が含まれていました。 (n=1)、および統一 PD 評価スケール (UPDRS) ジスキネジア (n=1)、運動スコア (n=2)、または合計スコア (n=1)。 CBMはPD被験者の非運動症状（睡眠を促進しながら転倒、うつ状態、痛みを軽減するなど）を改善したが（Balash et al. 2017）、CBMはUPDRSスコアを悪化させたが、有意差には達しなかった（Carroll et al. 2004）。 。 別の研究では、治療群間で平均 UPDRS スコアに差は見られませんでした (Chagas et al. 2014a)。 しかし、2件の研究では、大麻の喫煙（全体）使用により、運動症状（固縮、震え）と非運動症状（睡眠、痛み）を含むUPDRSスコアの改善（減少）が示されています（Lotan et al. 2014; Shohet et al. 2017）。 CBDの使用により、RBD関連イベントの頻度が減少し(Chagas et al. 2014a)、MおよびQ舞踏病スコアの中央値が低下しました(Consroe et al. 1991)。 対照的に、ナビロンとのUHDRS合計運動スコアには差はなく、ナビロンは被験者の合計ジスキネジアスコアを減少させた(Curtis et al. 2009)。 最後に、「公正な」品質の非盲検研究では、4週間のCBDが6人のPD患者のBPRSスコア（運動症状には影響を与えずに精神病症状を改善）を改善したことが示されました（Zuardi et al. 2009）。

5. 認知症に対するカンナビノイド

一般に、認知症患者を対象とした研究では、興奮、睡眠障害、食物の拒否、夜間の運動活動などのBPSDが報告されています。 すべての認知症研究はアルツハイマー病患者に焦点を当てていたが、そのほとんどには混合型認知症（例えば、血管性または前頭側頭型の特徴）を有する個人が含まれていた。 これらの研究のうち 2 件では AE が報告され、2 件では神経精神医学インベントリ (NPI) が主要評価項目として報告されました。 その他に報告された主要アウトカムには、夜間活動（n=1）、認知（ミニ精神状態検査; MMSE に基づく）（n=1）、静的バランス（n=1）、および体重 (n=1)。 少数（13パーセント）の研究にはHD患者（n=3）が含まれており、1件のみが重篤な有害事象（SAE; n=1）の欠如を主要転帰として報告し、他の2件は主要転帰を報告しているHDの臨床的特徴と経過を評価するツールである統一ハンチントン病評価スケール（UHDRS）を使用したMおよびQ舞踏病重症度スケール（n=1）および総運動スコア（n=1） 。 残りの2件の研究には、医療大麻を使用する認知症患者と慢性疾患患者が含まれていた。 4週間のTHCはAD患者のNPIスコア（例、妄想、攻撃性、無関心、睡眠）を低下させた（Shelef et al. 2016）が、別の研究ではTHCは14日後と21日後にNPI/NPSスコアを低下させたが、スコアは低下したことが判明した。 21- 日目以降はプラセボと変わりませんでした (van den Elsen et al. 2015a)。 別の研究では、NPI/NPS スコアに関してドロナビノール群とプラセボ群の間に差は見られませんでした (van den Elsen et al. 2015b)。 ドロナビノールは体重を増加させ（食欲不振および行動障害の改善）（Volicer et al. 1997）、夜間の運動活動をベースラインから 14 日間減少させました（Walther et al. 2006）。

6. 安全性

5件の研究でCBD製品が使用され、2件ではAEは観察されず(Chagas et al. 2014b; Zuardi et al. 2009)、1件では軽度のAEが確認され(Carroll et al. 2004)、1件ではAEが報告されなかった。 (シャーガスら、2014a)。 5 番目の研究では、患者の 50 パーセント以上で異常な臨床検査結果が見つかりました (Consroe et al. 1991)。 ただし、これらの結果は実行された 70 回のテストのうち 12 回に限定されており、異常は正常範囲を著しく逸脱するものではありませんでした。 さらに、CBDとプラセボを比較した場合に在庫に差がなかったため、これらの異常は大麻の副作用に関する主観的な報告とは一致しませんでした(Consroe et al. 1991)。 これらの結果に基づいて、認知症に使用するCBDベースの製品の安全性に関する決定的な懸念は特定できませんでした。 多数の軽度の AE が報告されましたが (合計 98 件)、ドロナビノールに関連している可能性があるのは 6 件のみでした。 低用量の 1.5 mg では 2 つ（疲労、めまい）、高用量の 3.0 mg では 4 つ（疲労、興奮）。 さらに、クロスオーバー研究のいずれの期間においても、ドロナビノールではプラセボと比較してAEの有意差は報告されなかった(Ahmed et al. 2015)。 ドロナビノールを投与された参加者は、プラセボを投与された参加者と同様のAEを報告し、エピソード記憶スコアはグループ間で同様に減少した(van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b)。 AE による離脱はほとんど報告されていないが、試験の 1 つで離脱した 2 人の患者のうち 1 人は、広範な向精神薬のレスキュー薬の使用が原因で離脱した(van den Elsen et al. 2015b)。

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7. 調査結果の概要

この系統的レビューは、神経認知障害の治療のための CBM を探求した 25 の論文を要約したものです。 私たちは、より高濃度のCBDを含むCBM製剤が、HDおよびPDに関連するジスキネジアや舞踏病などの運動症状の改善と関連していることを発見しました。 THC濃度が高いCBMは、睡眠障害や興奮などのBPSDの重症度の低下との関連性も示しているようです。 全体として、CBM は治療中に発生する AE の発生が少なかったため、忍容性が良好であると考えられました。 ただし、THC 含有量が高い CBM はベースラインの認知を悪化させる可能性があります。 これらの暫定的な結論は、神経認知的に脆弱な患者集団における神経精神症状を管理するための安全な代替治療法として、植物ベースのカンナビノイドと合成カンナビノイドを使用する指針となる可能性があります。

結論

私たちの系統的レビューにより、この分野における研究が不足していることが明らかになりました。 ここで特定された報告は、CBDベースの製品とHDおよびPDの運動症状の軽減との明らかな関連性、および合成カンナビノイドとBPSDの軽減との明らかな関連性（3つの診断すべてにわたって）をすでに示唆しています。 より伝統的な薬物療法管理オプションに関する既知の安全性問題を考慮すると、入手可能な証拠のこの要約は、神経認知脆弱性を持つ患者に神経精神症状が引き起こす問題の治療における植物ベースのカンナビノイドと合成カンナビノイドの潜在的な異なる利点について医師を導くために使用できます。 。 臨床上の推奨を行う前に、ランダム化された臨床試験をいくつか再現することが不可欠です。