アンチエイジング治療薬をテストするための新しい前臨床パラダイム

概要

薬の検査アンチエイジング効果マウスの寿命に関する研究は歴史的に行われてきましたが、費用と時間がかかります。重要なのは、人間で再現するのが難しいということです。 加えて、寿命の研究マウスではあまり適していません検査薬ターゲットとなる組み合わせ老化には複数の要因が関係しています。 老化を遅らせることを目的とした治療法を試験するための追加のパラダイムが必要です。 新しいパラダイムを指定老年病理学等級付けプラットフォーム (GGP) として、低影響性疾患の有無を検出するために開発された標準化された一連のガイドラインに基づいています。組織病理学的病変を調べ、高齢マウスの臓器における衝撃性の高い病変の重症度レベルを判定します。 GGP は、臓器内の各加齢関連病変の数値スコアを合計し、病変全体を合計し、複数のマウスで平均して複合病変を取得します。スコア（CLS）。 予備研究では、プラットフォームが臓器依存的にマウスの年齢とともに増加する CLS を生成することが示されています。 のCLSは、マウスの寿命を延ばす介入によって引き起こされる変化を検出するのに十分な感度を備えているため、GGPが新しいツールとして検証されるのに役立ちます生物学的な老化を測定します。 現在マウス用に最適化されていますが、GGP はあらゆるマウスに適応できる可能性があります。前臨床動物モデル. 

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現在、治療介入の前臨床試験は遅れています。老化は主に、マウスの寿命を結果として測定することによって行われます。ただし、これには比較的コストと時間がかかります。 さらに、寿命は人間の臨床試験のエンドポイントとして使用できません。コストが法外に高くなってしまうからです。 また、寿命調査では、マウスでの薬物の組み合わせを効率的にテストするには時間がかかりすぎ、コストがかかりすぎる複数の老化経路をターゲットとしています。 したがって、新しいエンドポイントとメソッド前臨床試験または治療法のスクリーニングに必要老化を遅らせることを目的としています。このニーズに対処するために、次のように指定された新しいパラダイムが登場します。老年病理学等級付けプラットフォーム (GGP) (1)、最近開発されました有効成分である老年病理学等級委員会によるNIAから資金提供を受けた神経病理学研究ネットワークのR24 助成金 (ウォーレン・ラディジェス、PI)。 委員会は委員長で構成されます(Warren Ladiges) と 6 名の認定獣医病理学者:デニー・リギット、DVM、PhD、比較医学部門、ワシントン大学、ワシントン州シアトル。 ジェシカ・M・スナイダー大学比較医学科 DVM、修士ワシントン州シアトルのワシントン州。 ティム・スナイダー、DVM、博士、オクラホマ州立大学獣医病理学教室オクラホマ州スティルウォーター。 アービー・ウィルキンソン、DVM、博士、部門ミシガン大学、ミシガン州アナーバーの病理学。 デニスM. Imai、DVM、PhD、比較病理学部門カリフォルニア大学デイビス校、カリフォルニア州デイビス。 そしてスミタ PSPillai、DVM、博士、フレッド・ハッチンソンがん研究センター、シアトル、ワシントン。

GGP は、(i) を目的として開発された一連の標準的なガイドラインに基づいています。低衝撃性病変の組織学的有無を検出する複数の臓器、および (ii) 重大な衝撃の重症度レベルを測定するマウスにおける老化に関連した病変 (2,3）。 プラットフォームは次のように設計されています特定の臓器の各病変について数値スコアを生成します。合計病変スコアは、その病変の各病変スコアを加算することによって得られます。1匹のマウスの臓器。 合計病変スコアはすべての病変スコアの間で平均されます。複合病変スコア (CLS) を取得するための特定のコホートのマウスその臓器については（4）。 CLS を使用して応答を比較できます。時間をかけて薬物治療に移行し、遺伝子の変化の影響を判定する表現したり、環境問題の影響を調査したりするさまざまな前臨床老化研究。 このプラットフォームはこれまでに使用されてきました8-、16-、24-、および 32- か月の雄 C57BL/6nia の CLS を比較(B6) および C57BL/6nia × BALB/cnia F1 (CB6F1) マウス系統。 としてで見ることができます図1A、心臓、肺、腎臓の 4 つの臓器の CLS、B6 マウスの肝臓は年齢に応じて増加しました。予測した。 CLS の増加率が最も大きいのは明らかです。16ヶ月から24ヶ月の間でした。 さらに、違いもありました個々の臓器間の CLS の増加率。 似たようなこのパターンは CB6F1 マウスでも見られました (図1B) を示します。CLS の加齢に伴う増加は系統に依存しませんでした。

新しい薬物検査基準としての GGP の利点の 1 つは、中年マウスの CLS には違いが見られるという考えです抗老化薬による治療はわずか数か月で完了します。 受験用ple、このプラットフォームは、治療を受けた B6 マウスの CLS を比較するために使用されました。ラパマイシンを 2 か月間投与し、生後 24 か月で治療を開始します。マイクロカプセル化されたラパマイシンは飼料中に 42 ppm で供給されました。でわかるように、図1C、ラパマイシンで治療されたマウスは、プラセボ治療マウスと比較して、複数の臓器でCLSが低下しました。追加の抗老化薬を使った実験は、さらなる老化防止に役立つでしょう。これらの初期観察を検証します。 CLS は他のものともよく相関しました心臓病の例に示された加齢に伴う衰えの尺度老化する図1D。 ECHOによって定量化された左心室質量指数、慢性進行性心疾患および機能不全の尺度です。心臓 CLS は左心室よりも劇的に変化しました生涯の同じ期間の質量指数は、CLS が原因である可能性を示唆しています。加齢に伴う心機能障害の非常に敏感な指標。 2番目例としては、関連する手根関節病変の年齢依存的な増加が挙げられます。加齢に伴って前足の握力が低下する(5）。 これらの観察は、測定方法として GGP を検証するのに役立ちます。生物学的な老化。 これはテストにとって重要であり、テストのペースを加速します老化をターゲットにした治療法。 GGP を調整するにはさらなる作業が必要ですたとえば、マウスの寿命の研究、その他の老化の尺度など虚弱、分子病理学のエンドポイントは簡単に変換できます (6).

したがって、プラットフォームは迅速かつ機密性の高い方法で使用できます。単一の薬物だけでなく、薬物の組み合わせを容易にテストすることができます。老化に関連するさまざまな分子経路を標的とします。 GGPまた、特定の介入によってどの臓器が最も影響を受けるかも明らかになります。 これは、今後の臨床試験とどのようなエンドポイントを行うかをガイドするのに役立ちます測定する必要があります。 GGP は追加の臓器にも拡張されますおよび骨格筋を含む組織セット、関節からなる前足そして骨、鼻腔からなる頭、歯、目、耳、脳、脳幹と生殖器官。 GGP委員会は活動しています近い将来、これらのオルガンセットのグレーディングガイドラインを最終決定する予定です。

図1。マウスの老年病理学等級付けプラットフォームによって生成された複合病変スコアは、年齢および薬剤に依存して変化します。 (A) 複合病変C57BL/6N 雄マウスの 4 つの年齢グループのスコアは、年齢の増加とともに臓器依存的に増加します。N= 12/コホート。 (B) 複合病変スコアCB6F1 雄マウスの 4 つの年齢グループは、加齢とともに臓器依存的に増加します。N= 12/コホート。 (C) 複合病変スコアが抑制される24-月齢の C57BL/6 マウスに 42 ppm のラパマイシンを 2 か月間経口投与した後、N= 6–7/コホート、p.05以下。 (D) 心臓の複合病変スコアのアライメントの増加C57BL/6N マウスの加齢に伴う心臓機能低下の進行の尺度として左心室質量指数 (LVMI) と臓器重量を使用し、N= 12/コホート。

資金調達この作品はNIA R24 AG047115 (WL、PI)、NIA R01によってサポートされました。AG031764 (PR、PI)、NIA P01 AG043376 (LN)、および老年病理学ワークショップを年次総会と併せて開催ワシントン州シアトルの米国高齢者協会、2016 年 6 月。

利益相反著者らは、宣言すべき利益相反はないと述べています。

参考文献

1. Ladiges W、Ikeno Y、Niedernhofer L、他。 神経病理学の研究ネットワーク: 病理学を組織に統合するための学際的なアプローチ老化についての研究。J ジェロントール A Biol Sci Med Sci. 2016;71:431–434. 土井:10.1093/gerona/glv079

2. トレウティング PM、ニュージャージー州リンフォード、ノブロー SE、他。 年齢の減少に伴うミトコンドリアにおけるカタラーゼの過剰発現によって老齢マウスの病理を緩和した。J ジェロントール A Biol Sci Med Sci。 2008;63:813–822。 PMID:18772461

3. ラディゲス W、池野 Y、リギット D、トレイト PM。 病理学は重要な側面です前臨床老化研究の。パソビオール 老化 年齢関連ディス. 2013;3:22451. doi:10.3402/pba.v3i0.22451

4. Ladiges W. トランスレーショナルを検証するには病理学的評価が必要です前臨床老化研究におけるエンドポイント。パソビオール 老化 年齢関連ディス. 2016;6:31478。 土井:10.3402/pba.v6.31478

5. ゲ X、チョー A、シオル MA、ペッタン ブリュワー C、ラビノビッチ P、ラディジェス W.握力は、加齢に伴う体力の低下の初期指標である可能性があります。ネズミ。パソビオール 老化 年齢関連ディス。 2016;6:32981。 土井：10.3402/pba。v6.32981 

6. Niedernhofer LJ、Kirkland JL、Ladiges W. 分子病理学の終わり老化研究に役立つポイント。エージング解像度リビジョン。 2016.doi:10.1016/j.2016.09.012 到着 [印刷前の Epub]。

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