分子放射線療法における時間積分活動を決定するための人口ベースの方法
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1、Ade Riana1、Peter Kletting2,3,Nouran RR Zaid2,マティアスエイバー4,Supriyanto A. Pawiro1、アンブロスJ.ビール3、およびGerhard Glatting2,3*
概要
バックグラウンド：分子放射線療法の線量測定には、腫瘍と臓器の時間積分活動（TIA）の計算が必要です。 計算されたTIAの精度は、選択したft関数に大きく依存します。 したがって、適切な機能の選択は非常に重要です。 ただし、モデル（つまり関数）の選択は、1人の患者で通常得られるよりも多くの生体動態データが利用できる場合に、より正確に機能します。 したがって、この遡及的分析では、個々の時間統合活動（TIA）の決定に使用できる人口ベースのモデル選択の方法を開発しました。 この方法は、[177Lu] Lu-PSMA-I＆Tの例で示されています。腎臓生体動力学。 これは母集団フィッティングに基づいており、患者あたりの利用可能な生体動態データの数が少ない場合に特に有利です。
方法：平面イメージングによって取得された転移性去勢抵抗性前立腺癌の13人の患者からの[177Lu]Lu-PSMA-I＆Tの腎生体動態が使用されました。 20の指数関数は、単指数関数と双指数関数のさまざまなパラメーター化から導出されました。 関数のパラメーターは、すべての患者の生体動態データに適合しました（共有パラメーターと個別パラメーターのさまざまな組み合わせで）。 適合度は、適合曲線と変動係数CVの目視検査に基づいて許容できると見なされました。<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
結果：共有パラメーターを使用した関数A1e-（- 1 plus -Phys）t plus A1（1-）e-（Phys）tが、赤池の重みが97％のデータで最もサポートされている関数として選択されました。 パラメータA1と-1はすべての患者に個別に適合され、パラメータは母集団の共有パラメータとして適合され、0。9632±0。0037の値が得られました。 結論：提示された母集団ベースのモデル選択により、調査されたft関数のパラメーターの数を増やすことができ、より良い適合につながります。 また、取得された赤池の重みと、それらに基づいて選択された最良のft関数の不確実性を低減します。 将来の患者に母集団で決定された共有パラメータを使用すると、利用できる個々のデータの数が少ない患者にも、より適切な関数を適合させることができます。
キーワード：TIA、吸収線量、モデル選択
連絡先：ali.ma@wecistanche.com
バックグラウンド
リスクのある臓器を温存しながら腫瘍吸収線量を最大化するための放射性核種療法には、個別の治療計画が望ましい[1–3]。 吸収線量の大部分は、時間積分活動（TIA）によって決定されます[4、5]。 TIAは、検討対象の臓器で使用された放射性核種の崩壊数に等しい。 TIAを計算するために、数学関数が複数の時点で2Dまたは3Dイメージングから得られた測定された生体動力学データに最初に適合され[6–9]、この関数は時間ゼロから無限大まで統合されます。 このフィッティング方法に基づいて計算されたTIA値は、選択したft関数に依存します[10]。 したがって、「最適な」ft関数[11]を使用することは、TIAとその後の吸収線量を正確かつ正確に決定するために重要です。 最適なft関数の関連基準はそれです。
（1）調査した関数がデータに適合している、つまり適合度が十分であり、
（2）この機能は観測データによって最もサポートされています。 ここでの「ほとんど」とは、調査員によって定義された一連の合理的な機能を指します。
項目（1）は、近似グラフの目視検査などの標準的な基準を適用することで簡単に確認できますが、近似パラメータの変動係数を使用した定量的評価（< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
モデルの選択には2つの入力があります。1つはモデルのセットであり、もう1つは基礎となる観測データです。 ただし、前者は後者に依存します。これは、パラメーターが少ないモデル（または対応する関数）の使用のみを許可するデータが少ないためです。
核医学では、生体動力学の測定は、多くの場合、いくつかの時点でのみ実行されます。 したがって、単一の患者のみのデータ、つまり個人ベースのモデル選択（IBMS）を使用する代わりに、同じ放射性医薬品で治療された同じ疾患の追加の患者のデータを含めることが、最適なft関数を決定するために重要である可能性があります（項目（ 2）上記）。 このような母集団ベースのモデル選択（PBMS）は、推定パラメーターの数に対する入力として使用される観測データの数の比率を増加させ、モデル選択の不確実性を低減します。 また、パラメータ数の多い機能が可能になるため、拡張モデルセットの使用が可能になります。 さらに、以前の患者の時間-活動曲線の機能的形状に関する情報は、将来の患者のために使用される可能性があります。
したがって、この作業では、単一の患者だけでなく、母集団の生体動態データを使用してTIAの計算を改善するための一般的な方法を提示します。 この方法は、PBMSアプローチに基づいて必要なモデル選択を実行し、次の例で示されます。腎臓[177Lu] Lu-PSMA-I＆T放射性リガンド療法における生体動態。 この目的のために、数学モデルまたは関数のセットが定義され、母集団ベースのftが実行され、データによって最もサポートされる関数が赤池重み法を使用して選択されます。 開発された方法は、以前に測定された母集団から得られた最良の関数を使用して、将来の患者の個々のTIAを決定するために使用できます。
材料と方法
腎臓における[177Lu]Lu‑PSMA‑I＆Tの生体動態データ
転移性去勢抵抗性前立腺がんの13人の患者がこの遡及的分析に含まれました[13、14]。 すべての患者は、[177Lu] Lu-PSMA-I＆T放射性リガンド療法（RLT）および治療後の平面全身シンチグラフィーを受けました。 [177Lu] Lu-PSMA-I＆T RLTの生体動態データ（時間活動データ）腎臓から計算されました腎臓バックグラウンド補正を使用した前方および後方カウントの幾何平均を使用した関心領域。 13人の患者から、3人の患者が5-時点のデータを持ち、1人の患者が4-時点のデータを持ち、9人の患者が3-時点のデータを持っていました。 Teの生体動態データは、（1.1±0。7）h、（2 0。7±2.3）h、（51.0±10.1）h、（92.3±47.2）h、（163.8± 2.1）h pi
指数関数の調査セット
調査対象のモデルセットでは、複雑さが増す指数関数の合計が使用されました。このような数学関数は、生物学的プロセスを説明するために一般的に使用されるためです[6–9]。
ここで、fiaはIパラメータを持つft関数であり、Aiは0以上が前因子であり、Physは177Luの半減期T1/2から計算された放射性核種の物理崩壊定数です{{5} } Phys=ln（2）/ T1 / 2-および-1および-2は、放射性医薬品の生物学的クリアランス率を示します。 さらに、減衰発振器の縮退固有値の場合と同様に定義された次の関数も使用されました（追加の係数tに注意してください）。
3つの関数（10）〜（12）は、式（10）から導出されます。 （9）ftパラメータの数を減らすことによって。 式の関数に加えて。 （1）–（12）では、患者集団のすべての生体動態データと共有パラメーターアプローチを使用して、以下の機能を調べました。 共有パラメータはすべての患者で同じであると想定され、患者母集団のすべてのデータについて一緒に推定されます。 その他のパラメータは、データから個別に推定されました。 以下のすべての関数は、異なる共有パラメーター（式（13）–（15））および異なるパラメーター化（式（16）–（18））を持つ関数f3a（式（6））から派生しています。
ここで、パラメーターは、0と1の間に制約された値を持つ対応する指数の分数寄与です。インデックスSは、共有パラメーターを参照します。 完全を期すために、1つおよび4つの推定パラメーターを持つ次の指数関数も分析されました。
データフィッティングすべての関数（式（1）–（20））は、腎臓IBMSおよびPBMSアプローチを使用し、すべてのパラメーターを正の値に制限します。 フィッティングは、シミュレーション分析およびモデリングソフトウェアSAAMII v.2.3（Te Epsilon Group、米国バージニア州シャーロッツビル）を使用して実行されました[15]。 次の計算設定がフィッティングに使用されました：Rosenbrockアルゴリズム、収束基準1 0 – 4、および0.15の分数標準偏差を持つ絶対ベースの分散モデル[15]。
盗難の良さは、フィッティングされたグラフ、フィッティングされたパラメータの変動係数CV（<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
モデルの選択
データによって最もサポートされる機能を選択するために、修正された赤池情報量基準AICcは、パラメーターの数Kに対するデータの数Nの比率が低くなるように修正されます。つまりN / K<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
ここで、Pはフィッティングのために最小化された推定目的関数、AICcminはすべてのフィッティングされた関数の中で最も低いAICc値、iは関数IとAICcminのAICciの差、Fは調査された関数の総数、CCIは関数の赤池重みi。 赤池の重みは、検討対象のモデルのセット全体の中でモデルが最良である確率を示します[11]。
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0。05は、データで最もサポートされている関数として選択されました。 これらは、[177Lu] Lu-PSMA-I＆TRLTの時間-活動曲線の曲線の下の面積を決定するために使用されました。腎臓.
ワークフロー
提案されたPBMS法では、式のパラメータは次のようになります。 （1）–（12）は腎臓母集団の生体動態データ（13人の患者）。 患者のデータが共有パラメーターによって記述できるかどうかを調査するために、母集団フィッティングを実行して、式（1）の関数のパラメーターを推定しました。 （13）から（18）は、共有パラメータ推定を使用します。 モデルの選択は、赤池の重みを使用して実行されました（「データフィッティング」セクション）。
PBMS法に加えて、式（8）の関数を使用してIBMS法[8、9]も実行しました。 （1）–（12）5つの生体動態測定データポイントが利用可能な患者P1、P3、およびP4の場合。 AICcベースのモデル選択のデータポイントの最小数は、式（1）からわかるように、調整可能なパラメーターの数Kmaxに2を加えたものに等しくなります。 （21）。 したがって、これら3人の患者に対してのみ、最大3つのパラメーターを持つすべての関数を使用できます。 次に、これらの患者のIBMの方法から得られた最良のモデルを使用して、13人の患者すべての[177Lu] Lu-PSMA-I＆TのTIAを計算しました。 それぞれPBMSおよびIBMSアプローチを使用したデータによって最もサポートされていると選択された機能のパフォーマンスは、適合グラフの目視検査に基づいて評価されました。 さらに、両方のアプローチからのTIA間の相対偏差RDも比較され、分析されました。 ジャックナイフ法を使用して、モデル選択によって選択された最良のモデルの安定性を分析しました[11、16]。この目的のために、赤池の重みの計算に12人の患者のみでリーブワンアウト法を13回適用しました。 Te Jackknifeを適用して、PBMSとIBMSの両方からのモデル選択の出力が、分析で使用される異なるデータセット（つまり、1人の患者を13回除外する）で変化するかどうかを確認しました。
結果
PBMSアプローチを使用して、式の指数関数のパラメーター。 （1）–（20）は、腎臓すべての患者で。 フィッティングは、調査した14の関数のftの良さの基準に合格しませんでした。つまり、フィッティングしたグラフの目視検査に基づいてフィッティングが失敗したか、ftの良さが不十分でした（表1）。 4つのパラメーターを持つ関数f4は、次のデータを持つ患者には適合できませんでした。
{{0}}時点のみ。 残りの5つの関数から、赤池の重み97％に基づいて、PBMSアプローチのデータで最もサポートされている関数としてf3aS4が選択されました（表1）。 すべての患者で共有パラメータとして適合されたの推定値は、（0。9632±0.0037）です。 ジャックナイフ法に基づくと、関数f3aS4のPBMS法の結果は非常に安定していました（赤池重量の中央値は97％、範囲は33％-100％、表1）。
IBMのアプローチを使用して、式の指数関数のパラメーター。 （1）–（12）は、腎臓患者P1、P3、およびP4で。 適合度の基準は、8つの関数に合格しませんでした（表2）。 関数f2bは、P1、P3、およびP4の赤池の重みの値100％、60％、および100％に基づいて、IBMのアプローチで最適なモデルとして選択されました（表2）。 ジャックナイフ法は、患者P1、P3、およびP4のデータ数を4に減らしたため、2つのパラメーターを持つ関数のAICc重みの計算のみが可能であったため、IBMS手法では実行されませんでした（式（21））。
図1は、PBMSアプローチから得られた関数f3aS4とIBMのアプローチから得られた関数f2bの比較を示しています。腎臓。 図1のグラフを視覚的に調べると、関数f3aS4のパフォーマンスが関数f2bと比較的優れているか、少なくとも同等であることがわかります。 図2は、対応する時間統合アクティビティ（TIA）を示しています。
討論
この作業では、人口ベースのモデル選択を適用して個々のTIAを計算しました。TIAの正確な決定は、個々の線量測定と治療計画にとって重要です。 モデル選択手順の使用は、親指の法則[7]または単にユーザーの推測の適用とは対照的に、関数のセット（モデル）からft関数を客観的に選択することによって結果の再現性を高めるため、有利です。 不適切な関数を使用すると結果が無効になるか、少なくとも悪化するため、TIAの計算に適した数学モデル（つまり関数）を選択することが重要です。 したがって、モデルの選択は、科学データ分析の重要かつ重要な側面です[12]。
核医学で利用可能な人口データは通常、不均一でまばらです。 提示された方法は、この一般的な状況に使用できます。 異種データの薬物動態情報は、母集団から導き出され、個々の適合のために導入されます。 私たちの方法の利点は、両方の入力、つまり（1）データと（2）最適なモデルが選択されるモデルのセットを改善することによって達成されます。 これにより、結果も改善されます。
（1）モデル選択手順には、1人の患者ではなく母集団のデータが使用されます。 私たちの例としての[177Lu]Lu-PSMA-I＆T放射性リガンド療法では、f2b関数の使用は、PBMSとIBMSの両方のアプローチが同一である場合です。 表1からわかるように、赤池の重み、つまりf2bが最良の関数である確率は、f3aS4関数と比較して3247倍大きく低く、これは大幅に適合度が高いことを示しています。 また、f2bは、ftの許容範囲内のすべての関数の中で最も確率が低い関数です。モデル選択手順の安定性を評価するには、ジャックナイフ法を適用する必要があります[11、16]。PBMSの最良の関数f3aS4の場合、1人の患者を削除します。 5、4、または3つのデータポイントがあると、N /K比はそれぞれ41/25≈1.64、42 /25≈1.68、43/25≈1.72になります。 これらの比率は、全患者集団の比率とわずかに異なります：N / K=46/27≈1.70。 IBMSの最良の機能f2aの場合、安定性評価のために、検討中の患者の1つのデータポイントを削除する必要があります。 したがって、5、4、または3つのデータポイントを持つ患者の1つのデータポイントを削除すると、N/K比は4/2=2、3 / 2=1。5、2 / 2=1、それぞれ。 ただし、式から。 （21）、AICcの計算では、Kmax=N-2となります。 したがって、IBMSメソッドの安定性を評価することは、データポイントが4つまたは3つしかない患者では不可能になり、利用可能なデータポイントが5つある患者では不安定になる可能性があります。
IBMSと比較したPBMS結果のこの高い安定性は、表1と2の結果を比較した場合にも見られます。一方、PBMS法の場合、最良の関数の赤池の重みは97.4％（表1）で、中央値は97％です。 33〜100％の範囲で、IBMS法の場合、1人の患者の最良のft関数（P3、表2）は、わずか60％の体重で非常に不確実であり、最も重要なのは、赤池の体重の不確実性を計算するJackknife法です。 3人の患者全員にとって不可能です。 （2）最適なモデルが選択されるモデルのセットも、Kmax =（N-2）[8、9、11、12]によって制約されます。 したがって、この例では、原則としてPBMSメソッドを使用すると、最大44個のパラメーターを持つ関数をモデルセットに含めることができます。 明らかに、関数内のますます複雑な関数は、より良いモデル選択結果を可能にし、したがって、真の生体動力学をよりよく反映します。 対照的に、個々のモデルの選択（たとえば、3つのデータポイントを持つ患者の場合）は、1つのパラメーターのみに依存する関数に対してのみ可能です。 しかしながら、そのような機能は、生体動力学を適切に反映することができません。
PMBSメソッドのもう1つの利点は、母集団で共有パラメーターを持つ関数を使用できることです。 私たちの患者集団について、私たちは次の推定のための関数を生み出しました肝臓=0.9632のTIA。 この結果は、共有パラメーターを固定パラメーターとして使用し、後続の患者についてのみA1と-1を推定することにより、将来の患者に適用できます。 したがって、最良のモデルが特定されると、このモデルは、対応する固定パラメータを持つ後続の患者に使用できます。 データが少ない患者でも、固定パラメータなどの共有パラメータを使用して適合させることができます。
臨床線量測定における一般的な問題は、どの関数がデータに適合するかが不明確であるということです。 これは、臓器ごとに多くのデータがある場合にも当てはまりますが、データが少ない場合にはさらに関連性があります。 すべてのユーザーが別の関数を使用して非常に異なる結果をもたらす可能性があるため、これは再現性の問題でもあります。 ただし、提案された方法は、2つの理由により、はるかに再現性が高くなります。最初に、多くの関数を使用し、最適なものを選択します（モデル選択）。これにより、さまざまなユーザーによって得られる結果のばらつきがすでに減少します。 第2に、モデル選択にも不確実性があります。これは、1人の患者のデータにのみ適用した場合、この例のIBMSで示すように計算することさえ不可能な場合があります。 この不確実性は、同様の患者の母集団に含まれる情報を追加することにより、PBMSアプローチで大幅に削減されます（表1、2）。
この例では、図1のグラフから、PBMSアプローチから取得した関数f3aS4のパフォーマンスが、IBMのアプローチで推奨される関数f2bと比較して優れているか類似していることがはっきりとわかります。 図2は、選択したft関数が一部の患者（P6など）のTIAに与える可能性のある大きな影響を示しています。
IBMSよりもPBMSを使用することの大きな利点は、母集団の反応速度がPBMSによって正しく検出される適切な共通性を持っていることを前提としています。 このため、調査する関数のセットに「正しい」関数を含めることが特に必要です。 たとえば、関数のセットに関数f3aS4を含めなかった場合、関数f3aS3は、赤池の重みが98.1パーセント（関数f3aS4よりもさらに高い）の最良の関数として選択されます。 したがって、赤池の重みだけでは、関数が非常に優れているとは言えません。 したがって、モデルセットに関連するすべての機能を含めることに大きな重点を置く必要があります。
の生体動態データ腎臓[177Lu] Lu-PSMA-I＆T放射性リガンド療法では、手順を実証するために使用されました。 ただし、この方法は、さまざまな臓器や腫瘍に使用および実装できます。 異なる臓器に適応させる必要があるかもしれない手順の唯一の部分は、機能のセットに関連しています。このセットには、考慮に入れて臓器の生体動力学を十分に説明できる適切な機能が含まれている必要があるためです。 たとえば、腫瘍の蓄積段階が長い場合は、関数セットに適切な関数を含める必要があります。これにより、データによって最もよくサポートされる関数が、対応する生体動力学を実際に適切に記述します。
この研究で提案されたPBMS法の入力、処理、および出力には、次の制限があります。
PBMSの入力の場合：
1.定量的データの不確実性は、モデルの選択に影響を与える可能性があります。 TIA [17]の計算のための入力として、正確で正確な定量的データが不可欠であり、「ガベージインガベージアウト」の原則が適用されることが示されています。 この研究の主な目的はPBMS法を紹介することであるため、特定の場合の方法の実装、たとえば、異なる臓器での実装や画像定量化の効果の分析は、この研究の範囲を超えています。
2.私たちの研究で使用されたデータの数は比較的少ないです。 本稿では、データが少ない場合に主に必要となる手法を紹介します。 したがって、この方法が限られたデータしかない患者に提示されることが結果的に重要です。 もちろん、より多くのデータはより正確で正確な結果につながります。 データの数が少ないと当然結果の重要性が制限されますが、一方で、結果は私たちのアプローチが機能することを示しています。
3.私たちの研究で使用されたモデル選択は、特定の方法、すなわちAICcに基づいています。 F検定[11、18]やベイズ情報量基準（BIC、[11、19]）など、モデル選択のための他の方法もあります。 ただし、AICcメソッドは、ネストされたモデルとネストされていないモデルに適用できる、効果的かつ効率的なアプローチであることが示されています[11]。
4.調査対象のモデルセットでは、生物学的プロセスを説明するためにそのような数学関数が一般的に使用されるため、複雑さが増す指数関数の合計が使用されました[6–9]。 すべての関数で、物理的崩壊が要因として実装されます。これは、0以上のIが追加で仮定された場合にそのようなアプローチがより良い結果をもたらすことが示されたためです[20、21]。 ただし、モデル関数のセットに含めるように機能する一般的な規則はありません。ただし、利用可能なすべての理論的および経験的情報を使用して、適切な候補モデルのセットを事前に定義する必要があります[11]。 これは、AICcが候補モデルからカルバックライブラーの最良のモデルしか選択できない結果です。 「すべての候補モデルが貧弱な場合、AICcは最適な近似モデルを選択しますが、それでも貧弱なモデルを選択します」。 [11]。
追加の（非指数関数的）関数が、分析でテストされた関数のセットに追加された可能性があります。 ただし、指数関数はほとんどの生体動力学を説明するのに十分であるため、これは事前の経験的知識によってサポートされていません。 図1に示されている生体動力学データに基づくと、より多くのパラメーターを持つ指数の合計の追加も効果的ではありません。 より多くの関数をテストすることでモデル選択の結果の信頼性を高めることができますが、これによりワークロードが増加し、データによって最もよくサポートされる関数に対して同じ結果が得られる可能性が高くなります。
5.本研究では、入手可能なデータのみに基づく方法を提案する。 明らかに、この方法を使用した場合の改善に対するさまざまなタイムスケジュールの影響の調査も興味深いものですが、この調査の範囲を超えています。
PMBSの処理：フィッティング分析には、特定のソフトウェア、つまりSAAMIIを使用しました。 ただし、ftを再現可能にするためには、同じ入力データ、同じ目的関数、および目的関数の最小値を見つける任意のアルゴリズムで十分です。 したがって、そのようなアルゴリズムが可能なソフトウェアであれば、同じ結果が得られます。 同じアルゴリズムを使用するソフトウェアは、たとえば、学術的な使用のために無料で使用されるNUKFITソフトウェア[8]です。 PBMSの出力の場合：最悪の場合、PBMS法を使用して導出された最良の関数に含まれる母集団情報は、後続の患者のTIAを正確に決定するのに適していない可能性があります。 しかし、人口情報の実装がTIA計算の精度を向上させる可能性があることが多くの研究で示されているため、これが発生する可能性は低いです[3、22]。
結論
この遡及的分析では、患者集団のモデル選択を実行して、後続の患者の個々のTIAを推定する方法を提案します。 モデル選択は、1人の患者だけではなく、患者の母集団、つまりより多くのデータに基づいているため、提案された方法を使用することにより、TIAを決定するためのより適切な関数を取得できます。 一方では、より多くのデータにより、調査対象のft関数のパラメーターの数を増やすことができるため、モデル選択用の関数のセットに含めることができる適合関数のスペースが増加します。 一方、取得された赤池の重みの不確実性が減少し、したがって、選択された最もサポートされているft関数の不確実性が減少します。 このアプローチは、臨床核医学でよくあることですが、検討中の患者集団で利用できる患者あたりの生体動態データの数が少ない場合に特に重要です。
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Abbreviatiの上s
AICc：赤池情報量基準を修正。 IBMS：個人ベースのモデル選択。 PBMS：人口ベースのモデル選択。 RD：相対偏差; RLT：放射性リガンド療法; TIA：時間統合された活動。
Authors ' cの上トライbutiの上s
DHは遡及的分析を設計し、調査を行い、原稿を書きました。 ARは調査を行い、原稿を書きました。 私は患者データの収集に携わり、原稿を書きました。 NZ、SAP、AJBが原稿をチェックして書きました。 PKとGGは遡及的分析を設計し、原稿を書きました。 すべての著者が最終原稿を読み、承認しました。
Funding
Projekt DEALによって有効化され、組織化されたオープンアクセス資金。 この研究は、契約番号NKB -1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019のインドネシア大学と、この研究のパートナーとしてドイツのウルム大学からの共同研究助成金によって支援されました。 。 NRRZは、DAAD（ドイツ学術交流会、研究助成金、ドイツの博士課程2018 / 19-57381412）からの資金提供に感謝の意を表します。
エイバilability of data と materials
使用されたデータは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。
Declaratiの上s
Ethics アプリroval と c温泉t to participate
ミュンヘン工科大学の倫理委員会は遡及的分析を承認し（許可115/18 S）、インフォームドコンセントを取得するための要件は免除されました。
コンsent for パブlicatiの上
すべての著者は原稿を読み、その出版に同意しました。
Competing interests
著者は、競合する利害関係はないと宣言しています。
Author 詳細
1インドネシア大学数学自然科学部物理学科医学物理学および生物物理学部門、16424 Depok、インドネシア。 2医療放射線物理学、ウルム大学核医学部、アルバート-アインシュタイン-アリー23、89081ウルム、ドイツ。 3ウルム大学核医学部、89081ウルム、ドイツ。 4核医学科、Klinikum rechts der Isar、TechnischeUniversitätMünchen、81675ミュンヘン、ドイツ。
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