神経変性疾患におけるクルクミノイドの抗酸化特性の最先端パート 4

クルクミンはアルツハイマー病に対して優れた治療可能性を持っていますが、その生物学的利用能と体内分布が乏しいため、その有効性が低下する可能性があります。これに関連して、Fidelisらは、アルツハイマー病モデルを再現したスイス雄マウスでクルクミンを充填した脂質コアカプセル（NLC C）を使用して、抗酸化作用と抗うつ作用を評価した。

うつ病と記憶力の関係は大きな注目を集めています。多くの研究は、うつ病が人の記憶に影響を与える可能性があることを示していますが、その影響は永続的なものではありません。

うつ病は、一酸化窒素やドーパミンの減少など、脳に何らかの化学変化を引き起こす可能性があり、これは脳の認知機能に影響を及ぼし、注意力や集中力を低下させ、記憶力の低下につながります。

うつ病は、人々の脳に構造的な変化を引き起こす可能性もあります。たとえば、うつ病の人は、記憶や気分に影響を与える脳の領域である海馬が小さい可能性があります。さらに、うつ病の人は特定の作業を行うときに異なる脳領域を使用する可能性があり、それが記憶力に影響を与える可能性もあります。

ただし、この効果は永続的なものではありません。うつ病が治療され、人々が回復するにつれて、記憶も回復します。さらに、いくつかの研究では、記憶ゲームや新しい教材の学習などの記憶訓練を行うと、記憶力が向上し、うつ病の症状が軽減される可能性があることが示唆されています。

したがって、うつ病は人の記憶力に影響を与える可能性がありますが、その影響を軽減できる方法はたくさんあります。効果的な治療を受け、適切な運動と食事をとり、人生に前向きになることで、人々はうつ病の影響を克服し、より健康で活動的な生活を送ることができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む多くの有効成分に由来します。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。

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ADモデルを誘発するために、凝集アセチルA 25-35 (3 nmol/3μL)が脳室内に投与されました。クルクミンは、その低い生物学的利用能を克服するために胃内経由で投与されました。

マウスを 12 日間、48 時間ごとに NLC C (10 mg/kg) で前処理しました。本研究の結果は、NLC CがROSレベルを低下させ、前頭前皮質におけるA 25-35 による治療によって上昇したSODやCATなどの抗酸化酵素のレベルを正常化することを示した。しかし、海馬で行われた研究では有意な差は明らかにされませんでしたが、NCL CではSOD/CAT比が増加しました。

したがって、NLC C は、前頭前皮質で A 25-35 によって誘発される酸化ストレスに対する効果的な治療法であることが証明され、A 25-35 注入によって誘発される抑うつ行動の軽減にも効果的であることが証明されました [97]。彼らは、AD モデルを誘発するために治療された雄の Sprague-Dawley ラット A1-42- における NLC C の効果を評価しました。

脳室内投与されたＮＬＣ Ｃ（４ｍｇ／ｋｇ）の治療は、ラットの海馬組織におけるＡ １－４２ 治療によって誘発された酸化ストレスの全体的な減少を示した。具体的には、結果は海馬組織におけるMDA、ROSレベル、脂質過酸化の減少を示し、クルクミンが酸化ストレスに対抗することを実証しました。

さらに、研究者らは、抗酸化特性に特有のチオールの増加を発見しました。重要な所見であるADP/ATP比も評価されたところ、擬似治療群と比較してNLC C治療では減少していた。

クルクミンの脳送達に対する NLC C の有効性は、ラットの空間記憶の改善によっても確認されました。この証拠はクルクミンの抗酸化特性を確認し、NLC C が脳内で最適な濃度に到達するための優れたベクターであることを証明しました [111]。

5.3.臨床試験におけるクルクミンの抗酸化作用

アルツハイマー病の管理におけるCBDの有効性の潜在的な効果を調査するために、いくつかの臨床研究が実施されました。中国の研究者のグループは、アルツハイマー病の進行を遅らせるクルクミンの有効性を評価するために、第1/2相試験(NCT00164749)を実施しました。

この研究では、少なくとも6か月間認知機能と記憶力の進行性低下がみられる36人の患者(50歳以上)が登録された。患者はプラセボまたは1日あたり1 gまたは4 gのクルクミンで治療されました。

さらに、すべての患者は1日あたり120 mgのイチョウ抽出物で治療されました。すべての参加者は、ベースライン、治療後 1、3、および 6 か月後にモニタリングされました。この研究の主な成果は、アルツハイマー病に対するクルクミンを試験する大規模な研究を計画できるように、クルクミンの安全性を評価することでした。

研究の第二の目的は、クルクミンから使用される生化学的メカニズムを確立し、2つの用量のどちらがより効果的であるかを説明することでした。したがって、クルクミンが A および酸化ストレス関連タンパク質のレベルを低下させることができるかどうかを評価するために、血液サンプルを分析してイソプロスタン、A タンパク質、金属、およびコレステロールのレベルを測定しました。

アルツハイマー病に典型的な認知障害に対するクルクミンの効果を評価するために、認知検査が実施されました。結論として、この研究の結果は、クルクミンがアルツハイマー病の進行を遅らせる治療法として使用できるかどうかを理解するのに役立ちます。完全な第 2 相研究 (NCT00099710) は二重盲検で、クルクミン C3 の 2 回投与の安全性と忍容性を評価することを目的としていました。軽度または中等度の AD 患者における Complex ®。

この研究には、研究の最初の6か月間、経口クルクミン（2または4 mg）の2回の用量のうちの1回またはプラセボを投与するよう無作為に割り付けられた33人の患者（50歳以上）が登録された。

6か月後、プラセボ群の患者には2回分のクルクミンのうちの1回投与が行われ、研究がさらに6か月延長されました。参加者は、12- か月間調査中に 7 回の訪問を達成しました。これらの訪問中に、身体的および神経学的検査、日常的な臨床検査、および神経心理学的評価が実施されました。

具体的には、アルツハイマー病評価スケール、認知サブポーション（ADAS-Cog）、神経精神医学インベントリ（NPI）ツール、およびアルツハイマー病共同研究日常生活活動（ADCS-ADL）を使用して、治療の臨床転帰を評価しました。クルクミンがどのように体内に吸収されるか、またクルクミンの抗酸化作用や抗炎症作用の可能性を評価するために、血液および脳脊髄液の検査も行われました。

研究結果の一部は、Ringman JMらによって実施された研究で発表された。この研究では、著者らは治療後6か月の有効性データと、12か月までのクルクミンの忍容性測定のみを報告した。

1 年間の治療後、クルクミンの忍容性は良好でした。登録した 33 人の患者のうち、重度の胃腸症状を理由に研究から離脱したのは 3 人だけでした。しかし、研究結果ではアルツハイマー病に対するクルクミンの有効性に関する臨床データは報告されていません。実際、ADAS-Cog、NPI、およびADCS-ADLスコアにおいて、治療グループ間に有意差はありませんでした。

また、血漿および脳脊髄液の A 1 ～ 40、A 1 ～ 42、タウ、および p-タウのレベルにも有意な変化はありませんでした。さらに、クルクミンは低い生物学的利用能を示しているようです。

結論として、生物学的利用能が低く、アルツハイマー病におけるクルクミンの有効性を証明する臨床データが不足し、データが部分的に公表されているため、この研究から最終的な結論を引き出すことはできず、理解するにはさらなる観察と長期臨床研究が必要である。クルクミンが有益な効果を発揮するために使用されるメカニズム。

クルクミンの生物学的利用能が低く、臨床研究では肯定的な結果が得られないため、生物学的利用能の高いクルクミンである固体脂質クルクミン粒子（SLCPまたはLongvida）の有効性と安全性を確認するために、第2相臨床試験（NCT01001637）が計画されました。この研究には、中等度または重度のADを患う26人の参加者（50～80歳）が登録された。

患者は、プラセボを投与されるグループと、毎日2000 mgまたは3000 mgの経口クルクミン製剤で治療されるグループにランダムに分けられました。この研究の主な成果は、治療2か月後のアルツハイマー病患者の精神能力に対するクルクミン製剤の有効性を評価することでした。この試験は、血清 A 濃度の変化を評価することも目的としていました。

研究結果はまだ発表されていませんが、クルクミン固体脂質粒子の経口投与を理解し、その安全性を評価するのに役立ちます。さらに、データは、配合クルクミンが記憶障害の改善を誘発し、非配合クルクミンよりもADのバイオマーカーに影響を与えるかどうかを理解するのに役立ちます。

結論として、前臨床所見は、治療前のクルクミノイドがA凝集を阻害し、タウの過剰リン酸化を弱め、その結果、認知機能を改善し、認知症の発症を予防することを実証しました（表2）。

しかし、軽度または中等度の段階のアルツハイマー病患者におけるクルクミノイド治療の有効性を明らかにした臨床研究はほとんどありません。したがって、アルツハイマー病の管理における有効な治療ツールとしてクルクミノイドの使用を奨励するには、さらなる研究が必要となるでしょう。

6. 筋萎縮性側索硬化症

ALSは、上部運動ニューロンと下部運動ニューロンの両方の進行性変性を特徴とする神経変性疾患であり、その結果、筋萎縮と、一般に呼吸不全を引き起こす徐々に麻痺が生じる[112]。

呼吸不全は、呼吸筋の関与により、通常、診断後 2 ～ 5 年以内に発生します。さらに、ALS患者の約50%は前頭葉および側頭葉の機能不全の証拠を示し、一方、ALS患者の約15%はある程度の運動障害を示している[113]。 ALS患者の約10％は家族パターンに従い、ほ​​とんどが常染色体優性（家族性ALS）ですが、90％は遺伝的根拠を示します（散発性ALS）。

スーパーオキシドジスムターゼ 1 (SOD1)、TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP43)、肉腫融合遺伝子/肉腫内転座遺伝子 (FUS) など、ALS に関連するいくつかの遺伝子変異がこれまでに関連付けられています。

ALS の病因は依然として完全に誤解されていますが、他の神経変性疾患と同様、多因子病理です [114]。確かに、グルタミン酸誘発性興奮毒性、ミクログリア活性化、アポトーシス、神経炎症、酸化ストレス、およびミトコンドリア機能不全はすべて、この疾患の発症に重要な役割を果たす因子である[115,116]。

いくつかの研究により、酸化ストレスが ALS の発症と進行において重要な役割を果たしていることが実証されています。実際、ROS 蓄積による酸化損傷は、変異型または野生型 TDP-43 遺伝子を発現する NSC-34 細胞で確認されています [117]。

酸化ストレスは、興奮毒性 [118]、ミトコンドリア損傷 [119]、運動ニューロンの損傷の原因となる星状細胞およびミクログリアのシグナル伝達の変化 [120,121] など、他の病態生理学的プロセスを悪化させる酸化還元シグナル伝達の変化の原因となります。抗酸化化合物による治療は、ALS の動物モデルにおいて疾患の進行を遅らせる可能性がある [122,123]。

TDP-43 変異体でトランスフェクトされた運動ニューロン細胞株のクルクミンは、酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリア損傷から細胞を保護します [124,125]。さらに、クルクミンは、脊髄の初代アストロサイト内の Nrf2 標的遺伝子を活性化します。 Nrf2 は抗酸化遺伝子の制御因子であるため、この抗酸化経路の活性化は、脊髄の運動ニューロンの損失を防ぐためにクルクミンによって使用される有効な治療戦略である可能性があります [126]。

この点に関して、Chico L. et al. ALS患者におけるクルクミンの効果を評価しました。患者は無作為に2つのグループに分けられ、1つのグループには3か月間プラセボが投与され、その後経口クルクミン（600 mg/日、Brainoil）が3か月間投与されました。一方、2番目のグループは6か月間クルクミン（600 mg/日、Brainoil）で治療されました。 ）。

評価は、ベースラインで 3 か月後と 6 か月後に実施されました。臨床評価が実施され、酸化タンパク質生成物（AOPP）、第二鉄還元能（FRAP）、総チオール（T-SH）、乳酸塩などの酸化ストレスのバイオマーカーが測定され、対照群と比較されました。

研究全体を通して、最初からクルクミンを摂取したグループは、改訂版筋萎縮性側索硬化症機能評価スケール（ALSFRS-R）スコアが安定していることを示しました。さらに、このグループは常に AOPP の減少を示しました (p < 0.01)。これはグループ A では観察されませんでした。6 か月間投与されたクルクミンも安定した FRAP を維持し、乳酸を減少させました。

さらに、この研究で集められたALS患者は、健康な被験者と比較して酸化ストレスの増加を示した。しかし、クルクミンによる治療は酸化ストレスを軽減しました。したがって、クルクミンの経口補給により、病気の進行がわずかに遅くなり、好気性代謝が改善され、酸化的損傷が軽減されることを示す心強いデータが明らかになった[127]。

クルクミンの効果は、まだ研究中の別の臨床試験でも評価されています。 ClinicalTrials.gov (2021 年 2 月 12 日にアクセス) (NCT04654689) に登録されている進行中の試験は、別のポリフェノールであるレスベラトロールと組み合わせて使用​​されるクルクミンの効果を評価することを目的としています。この研究では、100人のALS患者（18歳以上）を少なくとも6か月間募集し、無作為に2つのグループに分けた。

1つのグループには、レスベラトロール（75 mg）およびクルクミン（200 mg）リポソームとデュタステリドの組み合わせを1日1回、6か月間投与されます。 2番目のグループには、同じ用量で同じ期間、プラセボが投与されます。プラセボは、リポソームポリフェノールの代替品としてスクロースと、デュタステリドの代わりに微結晶性メチルセルロースのソフトカプセルで構成されます。

研究中、評価はベースライン、治療後 3 か月、および 6 か月で行われます。患者は、ALSFRS-R、筋電図検査、および努力肺活量評価の測定による機能検査、認知検査、および行動検査を使用した臨床評価を受けます。さらに、治療によって誘発される可能性のある抗酸化作用および抗炎症作用を評価するために、炎症性サイトカインの定量的な血漿測定が行われます。血漿 IL-6 や TNF-、Trolox 等価抗酸化能力 (TEAC)、8- オキソグアニン、MDA などの酸化ストレス マーカーなど。

これらの化合物をリポソームまたはナノ粒子で使用することを選択すると、その安定性、生物学的利用能、および抗酸化物質の吸収が向上します。実際、ALS患者の治療におけるクルクミン（1日80mg）を含むナノバイオテクノロジーの使用は、ナノクルクミンが安全であり、疾患の経過を改善する可能性があることを実証する肯定的な結果をもたらし、また、治療薬として使用する有効な治療戦略であることも証明している。 ALS患者における補助治療[128]。

したがって、この臨床研究の結果は、これらの化合物が保護効果を発揮するメカニズムを理解するのに役立ちます。さらに、クルクミンなどの天然化合物がALS患者に使用する有効な治療戦略となり得るかどうかを評価することも必要である。これらの結果は、クルクミノイドがその抗酸化作用を通じて運動ニューロンの喪失を防ぐことができることを示唆している。

興味深いことに、クルクミンによる ALS 患者の治療は安全であり、病気の改善と進行の予防に役立ちます。したがって、これらのデータは、ALS の治療における治療戦略としてクルクミノイドの使用を奨励します。

7. 結論

このレビューは、クルクミノイドの潜在的な神経保護効果に関連する抗酸化特性を評価する研究を要約しました。具体的には、クルクミノイドは、Akt/Nrf2 経路の活性化を通じて強力な抗酸化作用を強調します (図 3)。いくつかの前臨床研究では、クルクミノイドが AD、PD、および ALS に対する治療効果を有することが示されています。ただし、PD に関する利用可能な臨床研究はありません。その代わり、ADおよびALSに関して記録された臨床試験はほとんどなく、クルクミノイドの有効性と安全性を報告した結果は限られています。したがって、クルクミノイドを臨床現場に組み込むには臨床研究が必要です。

著者の貢献: 概念化、EM、および PB。執筆・原案作成、SS、CS。執筆、レビュー、編集、EM。監修、EM;資金調達、PB すべての著者は原稿の出版版を読んで同意しました。

資金提供: この研究は、イタリア保健省の Current Research Funds 2020 によって支援されました。

治験審査委員会の声明: 該当なし。

インフォームドコンセント声明: 該当なし。

データの利用可能性に関する声明: この調査では、新しいデータは作成または分析されませんでした。データ共有はこの記事には適用されません。

謝辞: 著者らはイタリア保健省に感謝の意を表します。

利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。

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