急性腎障害は、グルココルチコイドによって誘発される過剰な上皮ストレス反応によって悪化します

急性腎障害（AKI）は、罹患率と死亡率が高いことに関連する困難な臨床的問題であり、Covid {-19の重症患者の一般的な合併症です。急性腎障害では、尿細管上皮細胞（TEC）が損傷の主な部分であり、急性腎障害の回復はTECの可塑性に依存します[1]。急性損傷のある腎臓では、適切なストレス反応が修復メカニズムの適切な活性化を促進し、腎臓を損傷後に完全に修復できるようにします[1]。しかし、腎臓ストレス反応が過剰な場合、AKIによって引き起こされる損傷は完全に修復できず、慢性腎障害（CKD）に進行し、慢性腎臓疾患と腎不全にさえつながります[2]。 AKIによって引き起こされるストレス反応はCKDの進行を予測しているため、有害なストレス反応の防止または停止は、急性損傷段階だけでなく、負傷後修復段階でも臨床的に重要です[3]。しかし、腎尿細管上皮細胞がストレスに反応する細胞メカニズムは完全には理解されておらず、急性腎損傷中にグルココルチコイドを使用すべきかどうかについてのコンセンサスはまだありません。

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最近、この記事のグルココルチコイドは、サウスウエスト医科大学の提携病院であるXu Yongの研究チーム、Xu Yongの研究チーム、内分泌学部のメンバーであり、最初の著者であり、Marburge aggravate aggravateの刑務所に対応する際の刑務所の刑務所に対応している刑務所の刑務所に対応している刑事科学者領域を介して、薬物学の著者に対応している刑務所に対応する著者の刑務所に対応する著者の刑務所に任命されます。ジャーナルScience Translational Medicineでオンラインで公開されています。 RNA SEQ、ATAC SEQ、腎TECグルココルチコイド受容体（GR）特異的ノックアウト、DNA損傷、代謝分析により、この研究は、急性損傷および修復におけるTEC有害ストレス反応の分子メカニズムと薬理学的標的を明らかにしました。合成グルココルチコイド（デキサメタゾンなど）によって悪化した急性腎損傷をさらに理解するための新しい視点を提供します。

この研究では、最初にCovid {-19患者のコホート研究を実施し、AKI患者の重度のCovid -19患者の64％がTECにミオグロビン沈着を有していることを発見しました。

したがって、著者はミオグロビンを使用してAKIマウスモデルを構築し、急性損傷のあるマウスの腎臓に対する合成グルココルチコイドの有無にかかわらずデキサメタゾンの効果を観察しました。結果は、デキサメタゾンが腎臓の損傷を増加させることを示しました！分子メカニズムとは何ですか？この質問に答えるために、著者は初めて急性腎障害のin vitroモデルを確立しました - 「尿細管」と呼ばれる腎尿細管のin vitro 3Dモデル[4]。ミオグロビンの刺激は、腎臓の尿細管腫損傷のマーカーである尿細管症の酸化ストレス関連遺伝子とNgalの発現を上方制御することがわかった。ミオグロビンで12時間処理した尿細管のNa-seq分析は、ミオグロビンが尿細管の炎症反応とアポトーシスを活性化することを示し、これらの炎症シグナルの活性化は少なくともNF-κBによって部分的に調節されています。その後、ミオグロビン処理した尿細管はATAC-seqとして扱われ、結果はミオグロビン誘発TEC損傷におけるNF-κBの調節的役割を再び確認しました。さらに、転写因子結合モチーフ濃縮分析とATACSEQ分析の両方が、ミオグロビン処理した尿細管を処理し、KLF4、KLF9、およびEGR1を含む細胞分化と増殖を制御する転写因子の結合を増加させることを示しました。

ミオグロビンで処理した尿細管の転写分析は、{11 - HSD2酵素を編集するための遺伝子であるHSD11B2が有意にダウンレギュレートされたことを示した（z-score： - 0。 11 - hsd2酵素は、活性{11 - glucocorticoids（コルチゾールまたはコルチコステロンなど）から11- glucocorticoids（{12}} glucocorticoids）を非アクティブ化する触媒生体変換酵素です。 11- dehydrocorticosterone）[5]。その後、著者らは、ヒトおよびAki動物モデルで11 - HSD2酵素の発現を検出し、結果は11 - HSD2酵素がヒトおよびアキ動物モデルで有意にダウンレギュレートされ、リン酸化（GRの活性化状態）が有意に調節されることを示しました。急性腎障害は、内因性の活性グルココルチコイドの不活性化を阻害することにより、グルココルチコイド受容体の活性化につながりますか？この質問に答えるために、著者らは2つの独立した実験を実施しました。1。Akiマウスをステロイド11 -ヒドロキシラーゼ阻害剤メチラポンで治療し、AKIの内因性グルココルチコイド形成をブロックする効果を観察しました。 2。2。トランスジェニックマウスが構築され、GRをコードする遺伝子NR3C1がTECで特異的に不活性化された（遺伝子型8- CRE）、およびAKI上のTECのGRの特定のノックアウトの効果が観察されました。結果は、メチラポンの適用とGRの特定のノックアウトが腎臓に明らかな保護効果をもたらすことを示しました。要約すると、AKIによって誘発される内因性糖質コルチコイド受容体の活性化は、TEC損傷を悪化させます。

GRの活性化がTEC損傷を悪化させるメカニズムを分析するために、著者は尿細管をミオグロビンで治療し、RNaseqによるTEC損傷に対するデキサメタゾンの有無にかかわらずデキサメタゾンの効果を観察しました。結果は、デキサメタゾンがTEC損傷指数KRT20の発現を上方制御したことを示しました。興味深いことに、デキサメタゾンはこの論文のデータで予想される抗炎症効果を示さなかったが、TECのDNA損傷を増加させ、DNA二重鎖修復に関連する遺伝子の発現を阻害した。これらには、BARD1、BLM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、DNA2、EXO1、FANCD2、MRE11、RAD51、RAD51AP1、RAD54L、RPA2、XRCC2、およびXRCC3が含まれます。

DNA損傷と修復は、細胞代謝と密接に関連しています[6]。 GRシグナルは、骨格筋、肝臓、脂肪組織細胞のエネルギー代謝を調節する上で重要な役割を果たします[7]。したがって、著者らは、細胞代謝に対するデキサメタゾンの役割を調査し続けました。ヒト腎臓組織染色とin vitro培養の両方が、デキサメタゾンがストレス応答遺伝子FKBP51の発現を上方制御し、細胞代謝の主要な複合体であるMTORC1の発現と、mTORの下流シグナルであるS6の活性化を阻害することを示しました。 MTORC1はタンパク質翻訳[8]を促進することが知られているため、マウスの腎臓障害後のタンパク質合成に対するGRノックアウトの効果を評価するために、PuromycinをAKIマウスモデルに注入しました。結果は、GRノックアウトが損傷後のタンパク質合成を有意に増加させることを示しました。しかし、MTORシグナル伝達経路の薬理学的ブロッキング - ラパマイシンの適用 - は、腎臓に対するGRノックアウトの保護効果をブロックしました。まとめると、これらのデータは、GRを介したTEC有害ストレス反応におけるMTORシグナル伝達経路の調節的役割を確認します。

mTOR信号は、ミトコンドリア機能と密接に関連しています[9]。したがって、著者らは、GRシグナルの活性化とmTORの阻害がTECのミトコンドリア呼吸を損なう可能性があるのに対し、GRノックアウトはTECのミトコンドリア呼吸を刺激する可能性があると結論付けました。結果は、TEC特異的GRノックアウトがミトコンドリア呼吸に関連する遺伝子の濃縮を誘発し、ミトコンドリア呼吸に関連する遺伝子の発現を上方制御することを示した。この遺伝子発現のアップレギュレーションは、AKIのない健康なマウスでは観察されず、ストレス条件下でのGRシグナル伝達とミトコンドリア呼吸との相関を強調しています。さらに、GR特異的にノックアウトされたTECのミトコンドリアサイズは、コントロールと比較してミオグロビン誘導AKIマウスモデルで大きく、デキサメタゾンの使用はミトコンドリアの呼吸機能を阻害しました。

要約すると、ミオグロビン尿誘発AKIマウスモデルの分析とヒトおよびマウスの腎尿細管のin vitro 3Dモデルの分析を通じて、このホワイトペーパーでは、内因性グルココルチコイドがGRシグナルを活性化することによりTECの損傷を悪化させ、合成グルココルチコイドの使用により均質なストレスが乱れていることを引き起こすことが明らかになりました。この有害なストレス応答は、DNA修復に必要な転写プログラムを妨害し、損傷誘発DNA二本鎖切断を増幅し、mTOR活性とミトコンドリアの生体エネルギーを阻害します。著者らは、急性腎障害によって引き起こされるTECの損傷を効果的に逆転させたTEC GRを特にノックアウトしました。この保護効果は、MTOR活性の維持とミトコンドリアの生物エネルギー正常機能の維持に必要な転写プログラムの保護に依存していました。

シスチャンチは腎臓病をどのように治療しますか？

サイスンチェ何世紀にもわたって腎臓病を含むさまざまな健康状態を治療するために使用される伝統的な中国の漢方薬です。の乾燥茎から派生していますCistanche Deserticola、中国とモンゴルの砂漠に自生の植物。サイスンチェの主なアクティブコンポーネントはですフェニルエタノイドグリコシド, エキナコシド、 そしてアクセオシド、利益があることがわかっています腎臓の健康.

腎疾患とも呼ばれる腎臓病は、腎臓が適切に機能していない状態を指します。これにより、体内に廃棄物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症が発生する可能性があります。サイスンチェは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療を支援するかもしれません。

第一に、サイスンチェは利尿特性を持っていることがわかっています。つまり、尿産生を増やし、体から廃棄物を排除するのに役立つ可能性があります。これは、腎臓の負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。チョウウリスを促進することにより、サイスチェは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の低下にも役立つ可能性があります。

さらに、Cistancheには抗酸化効果があることが示されています。フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行に重要な役割を果たします。 IEは、フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減するのに役立ち、それにより腎臓が損傷から保護されます。サイスンチェで見つかったフェニルエタノイドグリコシドは、フリーラジカルの清掃と脂質過酸化の阻害に特に効果的です。

さらに、Cistancheには抗炎症効果があることがわかっています。炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう1つの重要な要因です。サイスチェの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの産生を減らし、炎症の必須経路の活性化を阻害し、腎臓の炎症を緩和するのに役立ちます。

さらに、サイスチェは免疫調節効果をもたらすことが示されています。腎臓病では、免疫系が調節不全になる可能性があり、過度の炎症と組織の損傷をもたらします。 Cistancheは、T細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答を調節するのに役立ちます。この免疫調節は、炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。

さらに、サイスチェは、細胞による腎チューブの再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。腎尿細管上皮細胞は、廃棄物と電解質のろ過と再吸収において重要な役割を果たします。腎臓病では、これらの細胞が損傷し、損傷した腎機能につながる可能性があります。これらの細胞の再生を促進するサイスチェの能力は、適切な腎機能を回復し、全体的な腎臓の健康を改善するのに役立ちます。

腎臓へのこれらの直接的な影響に加えて、サイスチェは体内の他の臓器やシステムに有益な効果をもたらすことがわかっています。この状態はしばしば複数の臓器やシステムに影響を与えるため、この健康に対するこの全体的なアプローチは腎臓病で特に重要です。 Cheは、腎臓病、心臓、血管に保護効果があることが示されており、腎臓病の影響を一般的に受けています。これらの臓器の健康を促進することにより、Cistancheは腎臓全体の機能を改善し、さらなる合併症を防ぐのに役立ちます。

結論として、サイスンチェは何世紀にもわたって腎臓病を治療するために使用される伝統的な中国の漢方薬です。その活性成分には、利尿薬、抗酸化、抗炎症、免疫調節、および再生効果があり、腎機能の改善とさらなる損傷から腎臓を保護するのに役立ちます。 、サイスチェは他の臓器やシステムに有益な影響を及ぼし、腎臓病の治療に対する全体的なアプローチとなっています。