IgG4-関連疾患に類似したロザイ・ドーフマン病における急性尿細管間質性腎炎

概要

ロザイ・ドーフマン・デストンベス病（RDD）は、リンパ節内部または節外への組織球の蓄積を特徴とする非ランゲルハンス細胞組織球症です。 RDD と IgG4- 関連疾患 (IgG4-RD) との関連について説明します。 今回我々は、IgG4-RDを模倣した急性尿細管間質性腎炎として発現するRDDの症例を報告する。 最初の腎生検では、S100-陽性組織球とIgG4-陽性形質細胞の浸潤を伴う重篤な尿細管間質性腎炎が示されました。 捺状線維症や閉塞性静脈炎は確認されませんでした。 プレドニゾロン療法後、臨床的改善にもかかわらず、IgG4-陽性細胞とS100-陽性組織球は減少しましたが、IgG4/IgG比は増加しました。 これらの所見は、尿細管間質性腎炎として現れる腎臓の節外性 RDD を示しました。

キーワード

ロザイ・ドーフマン病、IgG4-関連疾患、尿細管間質性腎炎。

序章

ロザイ・ドーフマン・デストンベス病（RDD）は、大規模なリンパ節腫脹を伴う洞組織球症としても知られ、罹患組織内での活性化組織球の蓄積を特徴とする稀な非ランゲルハンス細胞組織球症です。 診断には、エンペリポール症の組織学的確認、すなわち、無傷の白血球が組織球の細胞質に飲み込まれていることの確認が必要である。 これらの大きな RDD 組織球の免疫表現型は、S100- および CD68- 陽性、CD1 α 陰性です (1)。 RDDは臨床的には、断続的な発熱、寝汗、体重減少を伴うか伴わないリンパ節腫脹として現れます。 節外関与は RDD 症例の 43% で報告されており、RDD の腎臓症状は節外症例のわずか 4% で報告されています (1、2)。 腎臓病変のほとんどの症例では腎門部の腫瘤が認められますが、腫瘍腫瘤のない腎実質病変はまれです (1)。

IgG4-関連疾患（IgG4-RD）は、腫脹性病変、IgG4-陽性細胞が豊富に含まれる高密度のリンパ形質細胞浸潤、線維症、およびしばしば血清 IgG4 濃度の上昇を特徴とする線維炎症性疾患です。 。 優勢な IgG4- 陽性形質細胞浸潤と線維症を伴う尿細管間質性腎炎は、IgG4-RD の腎臓関与における最も一般的な組織学的所見です (3)。 最近、いくつかの研究で、膵臓、リンパ節、皮膚、乳房など、RDD の影響を受ける腎臓以外の臓器における IgG4- 陽性形質細胞数の増加と IgG4/IgG 比の上昇が報告されています (4, 5)。

今回我々は、IgG4-陽性形質細胞の浸潤を伴うRosai-Dorfman病における急性尿細管間質性腎炎の症例を報告する。

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症例報告

リンパ節腫脹と進行性腎機能障害を患う {{0}} 歳の男性が当院に紹介されました。 患者には高血圧および重度の大動脈逆流による大動脈弁置換術の既往歴があった。 来院時、両側のオトガイ下リンパ節と右腋窩リンパ節が触知できましたが、発熱、寝汗、倦怠感などの他の重大な症状はありませんでした。 血清クレアチニンレベルは、ベースラインの 0.88 mg/dL から 1.80 mg/dL に上昇しました。 紹介時点では、血清 IgG は 3,931 mg/dL まで上昇していました。 具体的には、IgG4 は 883 mg/dL、IgE は 648 mg/dL に上昇しましたが、IgA および IgM レベルは正常範囲内でした。 モノクローナル免疫グロブリンは見つかりませんでした。 補体 C3 と C4 はそれぞれ 35 mg/dL と 2 mg/dL に減少しました。 尿中タンパク質排泄は 0.41 g/gCr でしたが、尿中ベータ 2- ミクログロブリンは 13,029 ug/mL と著しく増加しました。 コンピューター断層撮影により、頸部、鎖骨上、腋窩、縦隔、大動脈周囲、および鼠径部のリンパ節の腫大が明らかになりました。 両側の腎臓はびまん性に腫れており、境界は不規則でした。

リンパ節生検により、正色核と淡色の細胞質を有する大きな組織球細胞の副鼻洞拡張、および一部の無分極症が明らかになりました。これらはすべて RDD の典型的な特徴です。 その背景には、形質細胞の浸潤が顕著である一方、楢状線維化はなく好中球や好酸球増加も観察された(図1A、B)。 免疫染色により、洞組織球は S100- および CD68- 陽性、CD1a 陰性であることが明らかになりました (図 1C、D)。 IgG4/IgG 比は 42.1 パーセントでした (図 1E、F)。 これらの所見に基づいて、我々は結節性RDDと診断した。

図 1. リンパ節生検所見。 ヘマトキシリンおよびエオシン染色では、正色素核と淡色の細胞質を備えた大きな組織球細胞の洞拡張が示され、リンパ濾胞周囲の形質細胞のびまん性浸潤が見られます。 (B) 大きな組織球の細胞質には小さなリンパ球が含まれています。 この現象は、エンペリポレーシス（矢印）として知られています（A、元の倍率、×200、B、元の倍率、×400）。 全麻痺を示す細胞の免疫染色により、それが (C) S- 100- 陽性 (全麻痺を指す矢印) であり、(D) CD1a 陰性であることが明らかになります。 (C、元の倍率、×200、D、元の倍率、×400)。 IgG 陽性 (E) および IgG4- 陽性 (F) の形質細胞の増殖が観察されます。 IgG4/IgG 陽性形質細胞の比率は 41.7% ですが、IgG4- RD に典型的な線維症や血管炎は明らかではありません。

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腎生検により、リンパ球、組織球、および形質細胞のびまん性の重篤な間質浸潤が明らかになり、尿細管はわずかに残存するのみでした（図 2A）。 糸球体にはほとんど異常はありませんでした。 間質性線維症はまばらでした。 IgG4- RD の典型的な病理学的特徴である、楯状線維症および閉塞性静脈炎は確認されませんでした (図 2B)。 免疫蛍光染色では、顕著な沈着は示されませんでした。 免疫組織化学的分析により、S100-およびCD68-陽性でCD1陰性であり、無閉塞症を伴わない組織球の浸潤が明らかになった（図2C）。 IgG4-/IgG陽性細胞の比率は38パーセントで、IgG4-陽性細胞の数は91細胞/高倍率視野（HPF）でした（図2D、E）。

図 2. 腎生検所見。 (AE) 最初の腎生検の所見。 (A) ヘマトキシリンおよびエオシン (H&E) 染色では、炎症細胞のびまん性の重篤な間質浸潤が示され、少数の残存尿細管のみが認識されます (元の倍率、×100)。 (B) 過ヨウ素酸メテナミン銀 (PAM) 染色では、軽微な線維症が示されていますが、線状線維症や閉塞性静脈炎は示されていません (元の倍率、×100)。 (C) 免疫組織化学分析は、S100- 陽性組織球浸潤を示します (元の倍率、×100; 挿入図、元の倍率、×400)。 (D、E) 免疫組織化学的分析は、(D) IgG 陽性形質細胞および (E) IgG4- 陽性形質細胞の増殖を示します。 IgG/IgG4 比は 31.7% で、IgG4- 陽性形質細胞の数は 91/HPF (元の倍率、100 倍、I、元の倍率、100 倍) です。 (FJ) 経口プレドニゾロン療法後の反復生検。 (F) H&E 染色は炎症細胞の減少を示していますが、リンパ球と形質細胞の斑状の局所浸潤は残っています (元の倍率、×100)。 (G) は線維化が拡大しているが、線状線維症も閉塞性静脈炎も観察されていないことを示しています (元の倍率、×100)。 免疫組織化学分析により、(H)S100-陽性の消失と、(I)IgG陽性および(J)IgG4-陽性の形質細胞の減少が明らかになりました。 IgG/IgG4 比は 41.4 パーセントで、IgG4- 陽性形質細胞の数は 15/HPF です。 予想外に、IgG/IgG4 比は、最初の生検よりも繰り返し生検の方が高かった (元の倍率、100 倍、○)。

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患者の臨床経過を図3に示す。患者は乏尿となり、血清クレアチニン値が2.48 mg/dLまで上昇したため、尿細管間質性腎炎に対してプレドニゾロン40 mg（0.7 mg/kg）を投与した。 経口プレドニゾロンを 15 mg に減量した後、彼の血清クレアチニン レベルは 1.34 mg/dL に改善しました。 血清補体 C3 と C4 はそれぞれ 85 と 27 に改善し、尿中ベータ2- ミクログロブリン レベルは 419 ug/mL に減少し、リンパ節腫脹は消失しました。

図 3. 臨床経過。 患者の臨床経過。 経口プレドニゾロンの投与後、血清クレアチニンと尿中ベータ2-ミクログロブリンレベルは徐々に減少しました。 PSL: プレドニゾロン、b2MG: b2-ミクログロブリン

PSL 開始から 4 か月後に再度腎生検が行われました。 最初の生検と比較して、再生検では炎症細胞の浸潤の減少が示されましたが、リンパ球と形質細胞の斑状の局所浸潤は残り（図 2F）、間質の線維症は拡大していました（図 2G）。 エンペリポール症はなく、わずかな S100- 陽性細胞しかありませんでした (図 2H)。 IgG4- 陽性細胞の数は 8 細胞/HPF に劇的に減少しましたが、IgG4/IgG 比は 41.4 パーセントに増加しました (図 2I、J)。 2 回目の腎生検所見に基づいて、尿細管間質性腎炎は IgG{10}} 関連腎疾患 (RKD) ではなく、節外性 RDD の症状であると判断しました。

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議論

今回我々は、IgG4-RDを模倣したRDDにおける尿細管間質性腎炎の症例を報告します。 これまでのいくつかの報告では、RDD と IgG4- RD が関連している可能性について議論されていますが、我々の知る限り、これは腎臓における RDD と IgG4- RD との関連の可能性について議論した最初の報告です。 2016 年に改訂された組織球症分類では、すべての RDD 患者の IgG4- 陽性形質細胞浸潤を評価し、IgG4 症候群の有無に基づいて分類することが推奨されています (6)。 対照的に、2019年の米国リウマチ学会(ACR)/欧州抗リウマチ連盟によるIgG4-RDの分類基準は、組織球症を除外することを推奨しています(7)。 したがって、RDD と IgG4- RD の関連性については依然として議論の余地があります。

尿細管間質性腎炎は、腎臓に IgG4- RD が関与している場合に最も一般的な組織学的所見であり、逆に腎臓 RDD ではまれであり、通常は腎臓の腫瘤として現れます。 RDD における腎実質障害は非常にまれです。 重度の急性腎損傷の症例が数例報告されていますが、これらの症例のほとんどでは、患者の状態の悪化のため腎生検を実行できませんでした(8、9)。 現在までに、尿細管間質性腎炎として発現する生検で証明された RDD の症例は 2 例だけです (10、11)。 尿細管間質性腎炎として発現する最初の RDD 症例は、帝国麻痺を伴わない S100- 陽性かつ CD1 陰性の組織球を有していた。 この症例は腎臓における IgG4- 陽性形質細胞浸潤の検査を受けておらず、完全寛解にはエトポシドが必要でした (10)。 尿細管間質性腎炎として発現する RDD の 2 番目の症例は、IgG-RD 誘発性尿細管間質性腎炎として特定されましたが、S100 陽性については検査されませんでした (11)。 この症例は、私たちの症例と同様に、ステロイド療法に十分に反応しました。 腎臓に関与しない RDD は通常良性の臨床経過をたどりますが、腎臓 RDD の予後は不良であると考えられているため、これは注目に値します。

私たちの調査結果は、IgG4-RD と同様の表現型を持つ RDD がステロイド療法によく反応する可能性があることを示唆しています。 言い換えれば、現在リンパ節腫脹を伴う IgG 4-RKD と診断されている一部の症例は、尿細管間質性腎炎を伴う RDD である可能性があります。 大規模な頸部リンパ節腫脹、発熱や倦怠感などの一般症状、その他の非定型的な臨床症状を伴う IgG4-RD の症例では、蓄膿症および S100- の検査を伴うリンパ節生検をお勧めします。陽性細胞は、尿細管間質性腎炎を伴う RDD の可能性を除外します (12)。

私たちの場合、リンパ節生検によりいくつかの S100- 陽性細胞の全麻痺が明らかになりました。これは IgG4- RD の除外基準の 1 つです (7)。 この発見により、結節性 RDD を診断できるようになりました。 しかし、それ以外では、私たちの症例は、IgG、IgG4、IgEの上昇や低補体血症など、IgG4- RDの表現型と同様の表現型を持っていました。 私たちの場合の腎生検では、IgG4/IgG 比が 38.4 パーセント、IgG4- 陽性形質細胞数が 91/HPF であることが示されました。 これらの所見だけでは、腎臓に関与する RDD と IgG{10}} RD を区別するには十分ではありません。 それにもかかわらず、腎生検中の S100- 陽性組織球は、腎実質病変への RDD の浸潤を示唆しました。 我々の腎生検では全麻痺は示されなかったが、わずかな全麻痺が節外RDDで時々見つかる(2)。 対照的に、腎に影響を与える節外 RDD の腫瘍病変では、全麻痺が観察されています (13)。 したがって、腫瘍形成のない節外 RDD の診断は困難な場合がありますが、節外病変内の S100- 陽性組織球を検査することで診断を簡素化できる場合があります。

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プレドニゾロン療法後の 2 回目の生検では、IgG4/IgG 比の上昇と、S100- 陽性組織球および IgG4- 陽性細胞の数の減少が示されました。 新井ら。 IgG4-RKD の繰り返し生検では、IgG4- 陽性細胞の数の減少と IgG4/IgG 比の低下が見られる傾向があると報告しました (14)。これは、私たちの症例が典型的な IgG の症例ではないことを示唆しています{{ 7}}RD、ただし IgG 陽性細胞の数は減少しました。 さらに、患者の約半数で観察されるIgG4-RDの特徴である楢状線維症は、繰り返しの生検でも我々の場合には観察されなかった(15)。 神経系や膵臓などの他の部位における節外 RDD に関するこれまでの報告には、桧状線維症や閉塞性静脈炎を呈する IgG4-RD 模倣患者の例は含まれていません (16)。 私たちのすべての臨床的および病理学的所見に基づいて、この患者の尿細管間質性腎炎は IgG4-RKD ではなく節外性 RDD の症状として診断されました。

古典的に、RDD は特定の炎症性疾患に関連して起こる反応性プロセスと考えられてきました。 しかし、つい最近、次世代 DNA 配列決定により、RDD 症例の 33 パーセントで KRAS や MAP2K1 変異などの点変異が明らかになりました (17)。 これらの研究は、RDD にはクローン性があり、MAPK 経路の活性化に関与していることを示しています。 最近、ラミニン511-E8に対する自己抗体が自己免疫性膵炎(AIP)の患者で検出され、IgG4-RDが自己免疫疾患であることが示唆されました(18)。 RDD は IgG4- RD とはまったく異なる存在ですが、RDD の一部のケースでは IgG4- RD の臨床的および病理学的特徴を模倣します。 現在、IgG4-RD の病理学的表現型は、ヘルパー 2 (Th2) 細胞と制御性 T (Treg) 細胞によって引き起こされると考えられています (19)。 張ら。 らは、Treg 細胞数が反応性リンパ節よりも節外 RDD 組織で有意に高いことを報告しました (20)。 RDDにおけるTreg細胞からのIL-6およびIL-4の上方制御により、IgG4-RDを模倣するRDD表現型が生じると推測しています。 さらに、我々の症例では低補体血症とIgEの上昇が見られたことから、これらはIgG4-RDによって引き起こされる尿細管間質性腎炎だけでなく、RDDによって引き起こされる腎炎でも誘発され、同様のメカニズムによって引き起こされると考えられます。両方の条件。

結論として、私たちは IgG4-RD を模倣した RDD における尿細管間質性腎炎の症例に遭遇しました。 他の臓器にはIgG4-RDを模倣する節外RDDのサブセットが存在するため、節外RDDは尿細管間質性腎炎として現れる可能性があり、IgG4-RDを模倣する腎臓RDDのサブセットが存在する可能性があると我々は推測しています。

参考文献

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倉橋聡 1 、戸田直宏 1 、藤田正明 2 、谷垣勝也 1 、竹岡淳 1 、平島寿子 1 、夢想絵里 1 、井尾勝弘 3 、櫻井孝樹 4 、小宮利行 1

１関西電力病院腎臓内科、日本

２関西電力病院リウマチ科、日本

３関西電力病院血液内科、日本

４関西電力病院病理診断科