2022年のAKI臨床研究の進捗状況
Feb 14, 2023
急性腎障害 微小環境 細胞間
「双方向」コミュニケーション
急性腎障害 (AKI) は、罹患率と死亡率が高い深刻な疾患です。 AKI 後は、様々な免疫細胞や炎症細胞の浸潤を伴い、腎組織の細胞種、サイトカイン、組織構造が大きく変化します。 複雑な微小環境が確立されており、それらの間の情報伝達の分子メカニズムは完全には解明されていません。 細胞間の相互作用とコミュニケーションを調査して理解することは、AKI の病因にとって非常に重要です。
重症患者における AKI の主な原因は敗血症です。 Privratsky と他の研究者は、トランスジェニック マウスの腎臓における F4/80hi マクロファージのノックアウトが、敗血症性 AKI を著しく悪化させることを発見しました。 6) 腎組織の炎症反応と組織損傷を軽減する。 この発見は、マクロファージ-内皮細胞の免疫調節軸を標的とすることが、敗血症性 AKI1 の治療に新しいアイデアを提供する可能性があることを示唆しています。
セマフォリン 3C (Sema3C) は、シグナル伝達タンパク質スーパーファミリーに属する 85kDa の糖タンパク質であり、当初は軸索シグナル伝達経路に関与すると考えられていました。 シグナル伝達タンパク質は一般に主に膜に結合していますが、クラス III シグナル伝達タンパク質 Sema3C は可溶性分子として存在します。 以前の研究では、Sema3C が新しい異常な血管系の形成を制御することがわかっています。
Sema3C は受容体複合体を介して作用し、その受容体にはリガンド結合サブユニットであるニューロン 1 (NRP1) とニューロン 2 (NRP2) が含まれます。 蔡ら。 虚血再灌流（IR）および葉酸腎毒性（FA）AKIモデルの2つの急性腎障害モデルを使用し、SEMA3Cノックアウトマウスを構築して、AKIに対するSema3Cの影響を調査しました。
研究によると、Sema3C は初期胚の腎臓で発現し、成人期には発現しなくなりますが、その発現は IR-AKI および FA-AKI モデルで異常に上昇し、その主な発現部位は皮質腎尿細管にありますが、その受容体はNRP1 と NRP2 は腎血管系で発現しており、損傷した尿細管から分泌される Sema3C がパラクリン的に腎血管系に作用する可能性があることを示唆しています。
マウスの血液および尿中の Sema3C の発現は、AKI 後に増加しました。 SEMA3C 遺伝子のノックアウトは、AKI 組織損傷を大幅に緩和し、腎機能を改善し、アポトーシス、好中球浸潤、マクロファージ凝集、毛細血管漏出、間質性浮腫、および微小血管うっ血を緩和します。
この研究は、AKI の重要な病因として提案されている血管透過性の変化に焦点を当てています。 この研究は、新たな有害な尿細管と血管の相互作用を明らかにし、AKI2 の病因についての理解を深めています。
急性腎障害 (AKI) の後、尿細管細胞はパラクリン様式で線維芽細胞を刺激し、間質性線維症を引き起こす可能性がありますが、この設定におけるパラクリン因子とその調節の分子基盤は不明のままです。
虚血性 AKI のマウスモデルでは、腎尿細管細胞でオートファジーが持続的に活性化されます。 リビングストン等。 尿細管オートファジー欠損症のマウスモデルを構築 - 尿細管特異的 Atg7 ノックアウト (iRT-atg7-KO) マウス、および iRT-atg7-KO マウスにおける腎尿細管オートファジーの欠損は、腎修復を有意に阻害した虚血後 プロセス中の間質性線維症。
AKI の微小環境では、腎尿細管細胞のパラクリン線維芽細胞増殖因子 2 (FGF2) が線維芽細胞に有意な線維性変化を誘発し、腎尿細管細胞のオートファジー欠陥が FGF2 の産生を有意に阻害することが研究により示されています。 上記の結果は、腎尿細管によって産生されるオートファジー依存性サイトカインである FGF2 が、線維芽細胞に対するパラクリン効果を介して腎間質線維症を促進することを示唆しています。
AKIと免疫炎症
単一細胞シーケンス技術の開発により、研究者は特定のアルゴリズムを使用して、in vivo での単球やマクロファージの走化性、動員、表現型変換などの生物学的活動をシミュレートできます。 八尾ら。 単核由来の浸潤性マクロファージのサブタイプである S100a8/a9hiLy6Chi を、さまざまな組織や器官で単細胞シーケンシング技術によって特定しました。これは、初期の動員細胞化学誘引物質として損傷した腎臓組織に動員され、腎炎症反応を開始およびカスケードします。
同時に、研究者らは、臨床腎生検標本で S100a8/a9 とマクロファージの浸潤も観察し、浸潤の程度は腎組織の損傷の程度に関連していました。 S100a8/a9 をターゲットにすると、マクロファージの浸潤が大幅に減少し、腎機能と腎障害が改善されます 1。
グリコシル化修飾酵素としてのジペプチダーゼ 1 (DPEP1) は、近位尿細管上皮細胞の刷子縁および管毛細血管ごとに高度に発現し、その重要な機能はジペプチドを加水分解することです。 顆粒球接着受容体。 急性腎障害では、DPEP1 ノックアウト マウスの腎臓における好中球および単球 - マクロファージの走化性動員が大幅に減少し、腎障害が改善されました。 DPEP1阻害剤でこの経路を遮断すると、腎損傷の接着、動員、および減弱を阻害する可能性があり、急性腎損傷の治療の新しい標的になると予想されます 。
上記の 2 つの研究は、今年、Science Advances 誌に掲載されました。 研究者は、免疫炎症性細胞の走化性と動員の観点から、急性腎障害のメカニズムを明らかにすることに焦点を当てました。
パン等。 は、炎症を解消するマクロファージがシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) の高発現によって特徴付けられることを発見しました。 急性腎障害の後、マクロファージは選択的に COX-2 を高度に発現し、骨髄細胞の COX-2 遺伝子をノックアウトすると、炎症誘発性マクロファージを継続的に活性化し、組織修復を阻害し、腎線維症を悪化させる可能性があります。 細胞プロスタグランジン E2 (PGE2) または E 型プロスタグランジン受容体 4 (EP4) は、上記のノックアウト マウスの腎障害の表現型を再現できます。 in vitro 細胞実験結果のさらなる研究は、PGE2- を介した EP4 活性化がマクロファージ転写因子 MafB 発現、抗炎症遺伝子のアップレギュレーション、炎症誘発性遺伝子の抑制を誘導することを示しています。
最後に、著者は EP4 のアゴニスト (ONO-4819) を介して、腎臓の炎症と線維症を軽減することができます。 したがって、チームは、非ステロイド性抗炎症薬がシクロオキシゲナーゼを阻害し、マクロファージの表現型を調節することによって急性腎障害を誘発できる新しいメカニズムを発見しました3。
プロスタグランジン受容体ファミリーの別のメンバーである EP3 は、骨髄細胞で反対の役割を果たします。 レンら。 は、骨髄細胞における EP3 の活性化が壊死性炎症カスケードを増幅し、腎障害を悪化させる可能性があることを発見しました。 小分子による EP3 の標的阻害は、炎症反応と急性腎障害を大幅に軽減することができます。 上記の 2 つの研究は、今年、Kidney International 誌に掲載され、プロスタグランジンが骨髄細胞上の異なる EP 受容体サブタイプを介してマクロファージの分極状態を調節し、急性腎障害および線維症の過程で重要な役割を果たすことを示しています。 対応するシグナル伝達経路への標的は、急性腎障害および腎線維症を治療するという目的を達成することができます4。
免疫炎症細胞におけるネクロトーシスやピロトーシスなどの細胞死経路の役割は不明です。 プログラムされた壊死の重要な調節分子としての受容体相互作用プロテインキナーゼ 3 (RIPK3) は、免疫細胞と炎症におけるその役割についてまだ解明されていません。
腎炎症の 2 つのモデル - 葉酸誘発性急性腎障害 (FA-AKI) と TWEAK 誘発性腎炎症を通じて、研究者らは初期の腎炎症反応には骨髄由来免疫細胞 RIPK3 の関与と RIPK3 ノックアウトが必要であることを発見しました。マウスは、腎臓の免疫炎症が弱まっていることを示しました。 さらなる研究により、RIPK3 は NF-kB を介して IL-6 などの炎症性サイトカインの放出を促進し、腎免疫炎症を媒介し、このプロセスは尿細管細胞死に依存しないことが示されています。 骨髄由来 RIPK3 の特異的ターゲティングは、全身性 RIPK35 をターゲティングする副作用の可能性なしに腎炎症を抑制します。
別の研究では、マクロファージのパイロトーシスが炎症を軽減し、組織修復を促進し、急性腎障害後の線維症を改善できることが示されました。 AIM2 は二本鎖 DNA (dsDNA) の「センサー」であり、パイロトーシスの調節における重要な分子です。 横紋筋融解症誘発性 AKI (RIAKI) では、AIM2 遺伝子欠失が下流のピロトーシス鍵タンパク質 GSDMD の切断を阻害し、マクロファージのピロトーシスをブロックし、多数の CXCR3 と CD206 とサブタイプのマクロファージを動員して炎症反応を強化し、腎組織の修復を遅らせます。 .
さらなる研究により、AIM2 の削除後、マクロファージのピロトーシス経路がブロックされ、代わりに STING-TBK1-IRF3/NF-κB シグナル伝達が活性化され、それが腎炎症反応の悪化につながることがわかりました。 上記の 2 つの研究結果は、今年の JASN および細胞死および分化ジャーナルにそれぞれ掲載され、免疫炎症細胞におけるさまざまな死経路の役割と分子メカニズムを明らかにし、急性疾患の治療において免疫細胞死経路を臨床的に標的とするための基礎を提供します。腎障害と予後の改善が根拠となる 6。
詳細情報:Ali.ma@wecistanche.com
