あなたが知る必要があるアルブミンとメガリン
Mar 20, 2022
コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp：008618081934791
パートⅡ：アルブミンの腎処理—初期の発見から現在の概念まで
Jakub Gburek、BogusławaKonopska、KrzysztofGoł˛ab
ここをクリックしてパートⅠ//ここをクリックしてパートⅢ
3.3。 キュビリン
キュビリンとして識別されましたアルブミンBirnらによる受容体。 2000年に[64]。 著者は孤立しましたキュビリン固定化アルブミンを用いたアフィニティークロマトグラフィーを使用したラット腎臓刷子縁の膜から。 彼らはまた、表面プラズモン共鳴（Kd =0 .63 uM）によって複合体の解離定数を決定し、キュビリンおよび抑制されたマウスメガリン発現は尿中にかなりの量のアルブミンを排泄します。 さらに、彼らはまた、アルブミンエンドサイトーシスにおける両方の受容体の相互作用を示した。
キュビリンは分子量約460kDaの細胞外糖タンパク質です。 当初、それは腎刷子縁の注射後にウサギで産生された催奇形性抗体の抗原として同定されました。 もともとは糖タンパク質280（gp280）として知られており、近位尿細管と卵黄嚢上皮に存在していました。 その発現は、回腸、子宮、および胎盤でも見られました。 当初、このタンパク質に起因するリガンドはありませんでした。 後の研究はそれを示しましたキュビリン小腸に存在する内因子-ビタミンB12（IF-B12）複合体の受容体と同一でした。 受容体タンパク質の機能がそれに割り当てられました[65]。 人間キュビリン遺伝子は10p12。33-p13染色体上にありました。 このタンパク質は、110アミノ酸のN末端部分と、それに続く8つの上皮成長因子様（EGF様）ドメインと、補体C1r / C1s、上皮成長因子関連のウミガメタンパク質（Uegf ）、および骨形態形成タンパク質1（CUB）。キュビリン膜貫通ドメインを持っていません。 N末端は膜へのタンパク質の埋め込みに関与しています。 各CUBドメインは110アミノ酸残基で構成されています。 CUBドメインの構造は、構造によって接続された5枚の逆平行シートの2つの層で構成されています。 それらは分子の最も保存的な領域を構成し、リガンド結合に関与します。 に加えてアルブミンIF-B12、鉄含有タンパク質（トランスフェリン、ヘモグロビン、ミオグロビン）、アポリポタンパク質AlおよびビタミンD結合タンパク質も56,59,66,67Iに結合する可能性があります。 invitroで発現したアルブミンへの結合の分析キュビリンフラグメントにより、CUBドメイン内の結合部位を特定することが可能になりました6-8[68]。 これらの部位は、HK -2細胞（ヒト腎臓近位尿細管、成人男性、乳頭腫不死化）を使用した競合研究で実証されているように、ヘモグロビンの結合部位と部分的に重複する可能性があります[69]。
キュビリン完全に独立したエンドサイトーシス受容体ではありません。 その適切な膜局在化と安定性のために、それはAMNタンパク質と相互作用しなければなりません。 さらに、このタンパク質はキュビリン内面化。 最近、AMN細胞質ドメインのFXNPXF配列が機能的に活性であり、アダプタータンパク質（無効タンパク質-2（Dab2）および常染色体劣性コレステロール血症タンパク質（ARH））と相互作用することにより、複合体の隔離を仲介することが実証されました。 CUBAMの内部化は、メガリン[55,70]. メガリン責任があるようですキュビリン細胞膜を維持します。 の同時脱落キュビリン膜からの尿の喪失は、この受容体遺伝子の機能的変異が細胞質の保持につながるため、ドンナイ-バロー/ FOAR症候群（顔面-眼球-音響-腎症候群）の患者で発見されました[71]。
管状におけるCUBAMの主な役割アルブミン腎特異的ノックアウトのマウスを用いた最近の研究で、取り込みが実証されました。キュビリンとメガリン、中等度の尿細管アルブミン尿が観察された[54,72]。 この観察結果は、Imerslund-Gräsbeck症候群の患者の遺伝的および表現型分析によっても確認されました。キュビリンまたはAMN遺伝子。 どちらの場合も、アルブミンおよび他のリガンドキュビリン尿中に失われた[58]。
興味深いことに、キュビリンとメガリンラットおよびヒトの糸球体でも、メガリン. キュビリン有足細胞における表面発現と細胞内発現の両方を明らかにした[73]。 さらに、キュビリンmRNAの発現はメサンギウム細胞で検出されましたが、羊膜がないことはキュビリンこれらの細胞では完全には機能していません。 それにもかかわらず、アルブミンエンドサイトーシスは、誘導性の下で著しく損なわれましたメガリン安定して形質導入されたメサンギウム細胞のノックダウン条件|74]。 これらの発見は、糸球体の病状をよりよく理解するために重要かもしれません。
cistanche男性の利点
3.4。 メガリン
メガリンとして識別されましたアルブミンCuiらによる受容体。 1996年[75]。 この研究は、金コロイドまたは125ヨウ素同位体で標識されたアルブミン溶液をラットの近位尿細管に注射することによってinvivoで実施されました。 実験では、これらのタンパク質の尿細管取り込みに対する多くの化合物の影響が決定されました。 受容体関連タンパク質（RAP）、シトクロムCの減少、およびゲンタマイシンの投与は、標識されたアルブミンの尿細管再吸収を完全に阻害しました。 これらのリガンドは、メガリン、およびそれらの存在は、この受容体を介したアルブミンの結合を効果的に妨げる。 同じことが、取り込みを阻害するCa2プラスイオンのキレート剤であるEDTAにも当てはまりました。 これは、メガリンこのタンパク質の尿細管再吸収に寄与します。 これらの結論は、固定化されたカラムでのアフィニティークロマトグラフィーによって確認されました。メガリン.
メガリンもともとはヘイマン型膜性腎症の抗原として発見され、糖タンパク質330（gp 330）と呼ばれていました。 1994年に、クローン作成の試みが成功した後、その構造がよりよく知られ、名前が現在使用されているものに変更されました[76。 人間メガリン遺伝子は染色体2g24-g31に位置していた。メガリン低密度リポタンパク質受容体のファミリーに属する大きな膜貫通タンパク質です。 近位尿細管では、メガリン頂端膜およびクラスリン被覆エンドサイトーシス小胞に見られます。 このタンパク質の分子量は600kDaで、約4600個のアミノ酸残基で構成されています。 Theメガリン分子には、大きなN末端細胞外ドメイン、単一の膜貫通ドメイン、および短いC末端細胞質フラグメントが含まれています。 細胞外ドメインにはシステインが豊富な4つの領域があり、リガンドの結合を担っています。 表皮成長因子（EGF）に類似した配列のいくつかの繰り返しと、YWTDモチーフを含むシステインの少ないフラグメントが、リガンド結合領域を包埋部分から分離します。 シグナル伝達配列は、酸性エンドソーム環境でのリガンドの解離に関与しています。 細胞質部分には、障害のあるタンパク質-2（Dab2）アダプタータンパク質を介してコーティングされたピットに受容体を集中させることにより、アルブミンエンドサイトーシスのプロセスを開始する3つのNPXYモチーフが含まれています[77]。 このアダプターの採用は、プロテインキナーゼB（AktlおよびAkt2）によって触媒されるリン酸化に依存します[78,79]。
メガリン他の多くのタンパク質に結合する能力もあります。 アルブミンに加えて、そのリガンドには、とりわけ、アポリポタンパク質（B、E、HD）、ビタミン輸送タンパク質（A、D、B12）、ホルモン（アンジオテンシンI、上皮成長因子、レプチン）、酵素およびそれらの阻害剤（リゾチーム、プラスミノーゲン）が含まれます。およびその他[80]。 アルブミンの場合、受容体分子の結合部位はまだマッピングされていません。 また、CUBAM複合体とそのリガンド（アルブミンを含む）を内部移行します。 形成された複合体は、初期エンドソームの形成とともに内在化されます。 エンドソーム環境の酸性化後、複合体は解離し、遊離受容体は高密度の頂端細管を介して細胞表面に再利用されます[59,66,67,81]。
高血糖が調節することは言及する価値がありますメガリン腎近位尿細管細胞における媒介アルブミンエンドサイトーシス。 血漿グルコースのレベルの上昇は、メガリン発現とその結果としてのアルブミンエンドサイトーシス[61]。
cistanche男性の利点
3.5。 免疫グロブリン断片の新生児Fc受容体
腎臓のアルブミン吸収に関する最近の研究は、アルブミンが濾液から回復し、このタンパク質を細胞内分解から保護する過程における新生児Fc受容体（FcRn）の重要な役割を示しています。 FcRnは、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスI分子と構造が類似しているヘテロ二量体膜貫通タンパク質です。 内皮細胞や上皮細胞によく見られます。 その存在は、糸球体有足細胞および近位尿細管で確認されました。 酸性環境（pH 5-6）でアルブミンと免疫グロブリンIgGを独立して結合する能力があります。 pH値が7を超えると、受容体からリガンドが放出されます[82]。 有足細胞のFcRnは、酸性エンドソーム区画に属する小胞に存在し、糸球体毛細血管内皮を通過した免疫グロブリンとアルブミンの濾過空間への結合に関与します。 ろ過されたタンパク質は、エンドサイトーシスおよび/または飲作用を介して有足細胞に吸収され、エンドソームの酸性pHでFcRnによって結合されます。 タンパク質を含んだエンドサイトーシス小胞は、ボーマン嚢の内腔に向かってトランスサイトーシスを受けます。 pHが上昇する条件では、タンパク質-受容体複合体が解離し、無傷のタンパク質が細胞から一次ろ液に放出されます。 このプロセスは、狭いろ過スリットを大きなタンパク質の詰まりから保護することになっています[83,84]。 近位尿細管で濾過および再吸収されたアルブミンの一部は、尿細管上皮のリソソームでの分解の対象ではなく、トランスサイトーシスプロセスで回収される可能性が最も高い。 この理論モデルでは、FcRnはその受容体から放出されるアルブミンに結合します。メガリン/キュビリン酸性エンドソーム環境で複合体を形成し、トランスサイトーシスを介して尿細管上皮細胞の基底部位に誘導され、pHの上昇の結果として間質組織に放出されます[85]。 現在の研究結果に照らして、近位尿細管のFcRnが関与するトランスサイトーシスによるアルブミンの回復は起こりますが、これは体内の正常なアルブミン恒常性の限界現象です[56]。
cistanche男性の利点
