SARS-CoV-2 感染症とワクチン血清学の免疫学的レビュー: MRNA、アデノウイルス、不活化ワクチン、およびタンパク質サブユニットワクチンに対する先天的および適応的反応パート 2
Jun 16, 2023
2.3. アストラゼネカの新型コロナウイルス-19ワクチン抗体反応
オックスフォード・アストラゼネカ（AZ）ワクチンは、チンパンジー複製欠損アデノウイルスベクターのDNAワクチンから開発され、コードされたSタンパク質抗原をSARS-CoV-2感染を標的に送達する[18,35]。 この免疫原は ChAdOx1 として知られ、後に AZD1222 として知られ、オックスフォード大学がアストラゼネカと共同で開発しました。 AZD1222は、全長コロナウイルススパイクタンパク質を発現し、B細胞の発生を刺激して抗体とT細胞を産生する複製欠損アデノウイルスベクターで構成されています[81]。
コホートサンプル（n=380）では、新型コロナウイルス-19感染に対するIgG抗Sタンパク質反応は十分であり、IgG抗Sタンパク質のピークはそれぞれ107日、101.5日、70.2日で発生しました。 18 ～ 55 歳、56 ～ 69 歳、70 歳以上の年齢層。 ただし、AZD1222/BNT162b2の組み合わせは、S1、RBD、全長スパイクタンパク質に対して生成されたIgG、およびIFN産生によって測定されるT細胞応答によっても測定されました[82、83]。 第1/2相臨床試験では、AZD1222ワクチン接種後に誘導されたIgG特異的SARS-CoV-2抗体は、免疫原間に有意差がなく、14〜28日でピークに達することが実証された[82〜85]。 AZD1222 の第 2/3 相試験では全体で 70.4% の有効性が示され、当初は以前と同様に緊急使用許可 (EUA) に基づいて使用されました [84–86]。
欠陥アデノウイルス (欠陥アデノウイルス) とは、一般に、複製プロセス中に不一致または欠失があり、ウイルス構造に欠陥がある特定のアデノウイルスの変異体を指します。 欠陥のあるアデノウイルスは、通常のアデノウイルスよりも複製率が低く、拡散する能力も低いですが、場合によっては病気を引き起こす可能性もあります。
欠陥アデノウイルスと免疫との関係については、十分な研究証拠がありません。 いくつかの研究では、欠陥のあるアデノウイルスが体の免疫反応を促進し、体の免疫力を高めることができる可能性があることが示されています。 たとえば、ある研究では、欠陥のあるアデノウイルスをマウスモデルに接種した後、体内で異常細胞を攻撃して排除すると予想される一部の免疫細胞の数と活性の増加が観察されたことがわかりました。
さらに、欠陥のあるアデノウイルスも潜在的なワクチンベクターとして使用されています。 研究者らは、人間や動物の免疫関連遺伝子の一部を欠陥のあるアデノウイルスに導入することで、それを遺伝子ワクチンとして利用できる可能性があり、体の免疫反応を刺激し、長期的な免疫防御をもたらすことが期待されている。
一般に、欠陥アデノウイルスと免疫の関係については、さらなる研究と議論が必要です。 したがって、免疫力を向上させる必要があります。 シスタンシュは免疫力を大幅に向上させることができます。 肉に含まれる多糖類は、人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫細胞の殺菌効果を高めることができます。
その後、AZD1222 ワクチンが実世界のデータで測定され、最初の投与で同等レベルの抗体および T 細胞反応が生成されたことが報告されました。 したがって、AZD1222 ワクチンの 1 回投与後、COVID-19 の入院率は大幅に減少しました [87]。 その後、臨床試験研究が現実世界の環境で実施されました。 ミュラーら。 AZD1222ワクチン接種は主にIgMおよびIgGの抗体アイソタイプを誘発すると報告した[88]。 これをさらに進めて、3 つの SARS-CoV-2 変異型（アルファ、ベータ、ガンマ）を調べ、これら 4 つの SARS-CoV-2 タンパク質のそれぞれに対する IgG が 4 週間から 12 週間に増加し、S2 に対する抗体の各変異に対する IgA 応答が大幅に低下したことがわかりました。これは他の研究と一致しています以前の研究[89]。 また、最初の AZD1222 ワクチンの投与により、4 週間から 12 週間の間に血清 IgA が増加したことも判明しました [89]。
他の研究では、感染後、AZD1222の単回投与がSARS-CoV-2患者を再感染から守るのに十分であり、追加投与として機能することが判明した[90-92]。 最初の投与後、以前に新型コロナウイルスに感染していた患者では、上昇した力価が56日から76日後に徐々に減少した-19[93]。 Hoque らの研究によると、ワクチンの 1 回目と 2 回目の投与後に誘発された IgG 抗 RBD/S1 タンパク質応答は、未接種のワクチン接種者ではそれぞれ 99.9 パーセントと 100 パーセントであり、性差はありませんでした。初回投与から74日目に基づく[94]。
したがって、2回の投与間のこの延長された間隔は、標準的な間隔と比較して、ワクチン接種者においてより良好であると考えられる[93,95-97]。 調査の結果、AZD1222 ワクチンは初回投与後に強い体液性反応を引き起こし、これは 2 回目のワクチン投与後も指標として残ったことが示されました。 この研究では、AZD1222の初回投与後にさまざまなアッセイの感度が比較され、75.4パーセントから89.3パーセントの範囲の血清陽性率が示されました[98,99]。 これらの反応は年齢や性別とは相関していませんでしたが、nAb が 70.1 パーセント (4 週間) から 49.2 パーセント (8 週間) へと劇的な減少を示しました [100]。 2 回目の AZD1222 投与後、IgG 抗 S タンパク質レベルは 21 日後にピークに達し、その後徐々に減少しました。 IgG 抗体は最長 6 か月間血清中に一貫して存在しました [101-105]。 同様に、AZD1222 免疫化によって誘導された nAb は減少し始めました [106,107]。
他の証拠研究では、最初のAZD1222投与後、AZD1222ワクチンの単回投与では最大11週間までは有意な抗体減少が生じなかったことが報告されている[108]。 AZD1222 に N タンパク質が存在しないことにより、血清中に抗 N IgG 抗体が検出されなくなりました [109]。 AZD1222 をワクチン接種した人々からの IgG 抗 RBD 抗体は、複数の VOC に対して広範に交差反応性があり、ベータおよびデルタ変異体に対して中和能力を持っていました [110]。 別の報告では、この反応は最初のAZD1222ワクチン投与から1か月後も観察されたが、ベータ変異体による軽度または中等度の新型コロナウイルス感染症-19感染を防ぐことはできなかったことが示されている[111]。
対照的に、AZD1222ワクチン接種は、アルファおよびデルタ変異体によるSARS-CoV-2感染を予防した[112,113]。 Omicron 変異体の nAbs を回避する能力にもかかわらず、AZD1222 (n=3513) は、ワクチンを 2 回接種した個人において、最長 6 か月間、肺炎を発症する可能性を低下させることが示されました [114]。 さらに、AZD1222ワクチンの接種後、アルファおよびデルタ変異体の伝播が減少した[115]。
2.4. Sinopharm COVID-19 ワクチン抗体反応
この論文で比較する 3 番目の COVID-19 ワクチンは Sinopharm (BBIBP-CorV) です。これは、ウイルス粒子から作られ、培養で増殖させたミョウバンアジュバントと組み合わせた不活化ウイルスで、免疫原性が向上しています [18]。 BBIBP-CorV は北京生物製品研究所によって作成され、79% の有効性があります [116]。 BBIBP-CorV は完全に不活化されたウイルスを使用するため、すべての SARS-CoV-2 タンパク質、つまりヌクレオカプシド (N)、膜 (M)、エンベロープ (E) タンパク質、スパイクタンパク質 ( S) [117]。
同様の方針に沿って、BBIBP-CorVは、2022年6月に更新された使用に関するWHOの最新ガイドラインとライセンス契約を締結した。前臨床研究ではかなりの量のnAbがBBIBP-CorVによって生成され、21日で100パーセントの血清変換が起こった[118]。 フェーズ1/2では、健康な人は最初のワクチン投与から4日後にBBIBP-CorVに耐性があり、よく反応し、実質的なウイルス特異的抗体反応が検出されたことが示された[119,120]。 42日目に、ワクチン用量が低いほどnAb応答レベルが高くなることが判明した[120]。
承認後の実際の研究では、第 1/2 相よりも血清変換率が低いことが示されました。 この血清変換の低下にもかかわらず、BBIBPCorV は慢性 SARS-CoV-2 感染に対して防御的であった [121,122]。 同様の所見は-18未満の年齢層でも報告された[119]。 研究では、BBIBP-CorV の投与が IgG 応答を刺激し、死亡率を低下させ、感染を防ぐことが示されています [123]。 BBIBPCorV は、2 回のワクチン投与後に RBD に対する nAb および IgG を誘導することが示されました。 男性と比較して、女性はより大きな反応を示した[124]。 異なる年齢範囲における nAbs 力価間の顕著な違いは、年齢範囲が高くなるほど、nAbs 力価がより低いレベルで見られる傾向があることでした。 IgG および IgM スパイク特異的抗体濃度は、最初の投与後に低レベルとなった後、2 回目の投与後 14 日目にピークに達した nAbs レベルに匹敵しました [124,125]。
SARS-CoV-2（n=126）の既往歴のある参加者と未感染の参加者間のワクチン誘発免疫を比較したところ、参加者の87.06パーセントと78.82パーセントでIgG抗RBDおよびnAbが検出されたことが判明した2回の投与後、S、M、Nタンパク質に特異的なT細胞は1回の投与後に減少する[124]。 この研究 (n=126) では、Li らは、S、M、および由来のペプチドによる T 細胞の再刺激による IFN-α、IL-2、および TNF-α による T 細胞サイトカイン産生を測定しました。 N タンパク質抗原。 彼らは、2回ワクチン接種を受けた参加者のコホート内では、Tヘルパー細胞（CD4プラス）と細胞傷害性T細胞（CD8プラス）で95.83パーセント：54.16パーセントの比率でT細胞応答が生じ、持続すると結論づけた[124]。 さらに、この研究の重要な発見は、同等の不活化ワクチンでは 1 回投与後は T 細胞応答が低かったが、2 回投与後は明らかに持続したということでした [124,126-129]。
抗体応答が全体的かつ一貫して減少しているにもかかわらず、記憶B細胞応答は依然として維持されており、保護を提供した[130,131]。 元のSARS-CoV-2株と比較して、BBIBPCorVワクチンは他の変異株を中和する効率が低く、これは以前の研究と一致していた[132,133]。 研究では、追加の3回目のBBIBP-CorVワクチン投与により、2回ワクチン接種スケジュールと比較して抗体反応が有意に増加し、抗体の減少が補われたことが報告されている[134]。 さらに、ブースター投与は他のSARS-CoV-2変異体に対するnAbを誘導することが示されており、これらの変動はアルファ変異体とベータ変異体の間で観察され、ベータ変異体はワクチン2回投与よりもIgG誘発反応に対する耐性が高いことが示された[133,135] 。 BBIBP-CorVワクチン接種後、抗体レベルは性別と年齢の両方の影響を受けることが判明し、女性と若者の方が抗体反応が高かった[128,136,137]。
2.5. Novavax NVX-CoV2373 COVID-19 ワクチン抗体反応
後に Covovax として知られる Novavax Nuvaxovid (NVX-CoV2373) の初期承認プロセスも、同様の方針に沿って 2020 年に始まりました。 Novavax が採用したこのタンパク質サブユニット ワクチン プラットフォームは、数十年にわたって信頼されてきた伝統的なワクチン技術であり、B 型肝炎に対する最初の組換えサブユニット ワクチンの生産は -1980 年代中期に行われました [138]。
Similarly, approval occurred under the emergency use listing in December 2021. NVX-CoV2373 consists of recombinant baculovirus production and stabilized SARS-CoV-2 spike protein from the ancestral strain. This protein is embedded in a buffered polysorbate 80 micelle and is adjuvanted with Matrix-M, which is saponin based [139]. Clinical evaluation of NVX-CoV2373 found it to be safe and immunogenic in adults [140]. It showed a high vaccine efficacy against severe COVID-19 (>当時米国とメキシコで流行していた複数の懸念事項（VOC）にさらされた29949人の参加者を対象とした研究では、90パーセント）であった[141]。 この臨床試験の結果、ワクチンの有効性は 90.4 パーセント (95 パーセント CI、82.9 ～ 94.6、p < 0.001) であると判定されました。
同時に、初期の第 1 ～ 2 相試験では、NVX-CoV2373 ワクチンが CD4 プラス T 細胞応答を誘発し、TH1 表現型に向けられた免疫応答を引き起こすことが判明しました。 抗体力価は、以前と同様に、異なる時点および異なる投与計画で測定されました。 抗体産生には 2 回投与の 5-µg レジメンが最適であることが実証され、35 日目の分析により、抗スパイク IgG 抗体の抗体力価と中和反応が、新型コロナウイルスの回復期血清で見られるものを上回っていることが明らかになりました。{{11 }} 患者（それぞれ 63,160 対 8,344 および 3,906 対 983 ELISA ユニット）[140]。 最近の研究では、NVX-CoV2373の2回または3回の投与後に、Omicron亜系統（BA.2、BA.4、BA.5、BA.2.12.1を含む）を中和できる抗体の誘導も評価されました。 著者らは、2回の投与後、Omicron亜系統BA.1およびBA.4/BA.5のサンプルの72パーセント（21/29）と59パーセント（17/29）で中和に耐性があったと報告している。
しかし、NVX-CoV2373ワクチンの3回目の投与では、オミクロンBA.1（GMT：1197）およびBA.4/BA.5（GMT：582）に対して高い力価が示され、その力価はmRNAの3回投与によって引き起こされる力価に匹敵したワクチン。 複数の場所でBA.4/BA.5が優勢であるため、これらの結果は非常に重要であり、資源が限られた環境におけるブースターとしてのNVX-CoV2373ワクチンの潜在的価値を強調している[142]。 BioNTech/Pfizer と Novavax の直接比較により、NVX-CoV2373 の 2 回投与が抗スパイク IgG を強く誘導したが、IgG レベルは BNT162b2 または mRNA の 2 回投与によるワクチン接種後よりも低かったことが明らかになりました-1273 (p=0.006)。 どのワクチンが使用されたかに関係なく、また異なる IgG レベルに関係なく、VOC に対する中和活性はデルタで最も高いことが判明し、次に BA.2、BA.1 が続きました。 NVX-CoV2373 サブユニット ワクチンでは、スパイク特異的 CD8 プラス T 細胞の誘導は 3/22 (14%) のサンプルでのみ検出可能でした。
対照的に、スパイク特異的 CD4 プラス T 細胞の誘導が検出され、22 人中 18 人 (82%) に存在しましたが、全体の中央値レベルは低かった (p < 0.001)。 また、CTLA-4の発現レベルは低く(p < 0.0001)、IFN-α、TNF-α、およびIL-2を共発現する多機能細胞は少なくなりました(p=0.0007)。報告。 中和抗体に加えて、NVX-CoV2373-は、CD4 プラスだけでなく CD8 プラス T 細胞も同様に、アルファからオミクロンまでのすべての試験対象 VOC を認識しました。 さらに、SARS-CoV-2感染歴のある個人の場合、NVX-CoV2373の1回投与は、非感染者の2回投与と比較して、同様のレベルの免疫原性を示した[143]。
2.6. ファイザー対アストラゼネカ対シノファームのワクチンの抗体反応
自然なSARS-CoV-2感染によって誘導される免疫応答と比較して、1回の投与後、BNT162b2によって誘導される抗体応答はより高いように見えるが、BBIBP-CorVによって誘導される抗体応答はより低いように見える[144,145]。 したがって、他の集団研究や血清学研究では、統計分析を伴う IgG 抗 S タンパク質応答の長さと幅が詳細に報告されています (n=7256)。 これらの推定とモデルは、参加者の 24 パーセントが抗 S タンパク質抗体を発現していない可能性があることを示唆しており、抗 S タンパク質 IgG は再感染を防ぐことができ、半減期は 184 日から 1.5 ～ 2 年であると予測しています [146]。 他の集団研究 (n=212,102) では、標準的な実験室ベースのアッセイ (ELISA) と独自の側方流動イムノアッセイ (LFIA) が比較されていますが、これらの自己検査の精度の比較 (n=5000)それぞれ 82.1 パーセント /97.8 パーセントの感度比と特異性比を示しています。S1 タンパク質抗原の測定は間違いなく将来有用であり、さらなる研究が必要です [146]。 したがって、SARS-CoV 2感染およびワクチン免疫応答におけるB細胞産生IgG抗体の全体的なプロファイル（上記）を考慮した上で、査読を待つ次の論文で他の多くの細胞サブタイプの役割を明確にする必要があるでしょう。 [147]; これらには、感染またはワクチン接種の免疫応答の変動に関与する B 細胞サブセットおよび T 細胞 (現在の分類による) も含まれます。
3. 制限事項
上記の研究で利用されたすべてのアッセイ (RT-PCR、ELISA、LFIA、CLIA など) は、精度、特異性、感度の検証の対象となります。 抗体反応による防御の相関関係の現在の定量化はガイドラインです。 抗体血清学で利用可能な定量化はさまざまであり、標準化または結合アッセイの ng/mL、IU/mL (nAbs)、または BAU/mL として報告される国際標準の対象となります [148-151]。 SARS-CoV-2 変異体は、突然変異の進化により異なるエピトープ プロファイルを持ちます。 感染中またはワクチン接種後の SARS-CoV-2 変異体の現在の現実世界のエピトープ分析は、間違いなく、さまざまな病原体や SARSCoV-2 のエピトープが全体的な自然免疫応答および適応免疫応答にどのように影響するかを理解することにつながるでしょう ( B および T 細胞サブセットとサイトカイン産生によって測定）。 しかし、異なる病原体がこのような異なる免疫反応を引き起こす理由を理解するにはさらなる研究が必要である（この分析には健康な成人参加者と2回接種ワクチンコホートが含まれている）[152-154]。
ワクチン接種をためらう割合（n=460）を調査した他の研究では、ワクチン接種をためらう割合が他の小児用ワクチンの10.9パーセントと比較して、新型コロナウイルス-19ワクチンでは42.2パーセントと推定されていることが示されていることに注目してください。 これは、将来他の研究で比較するのが興味深いでしょう [155]。 また、現在、樹状細胞ワクチン、CAR-T（キメラ抗原受容体-T）細胞ワクチン、およびここで議論されていないその他のワクチンを含む、他の多くのワクチンプラットフォームが開発中である。来年 [156]。 詳細な情報は、すべての引用論文または引用された統計分析に関する以下の補足資料で入手できます。
4. 結論
現在の体液性および細胞性免疫応答研究に関する自然免疫と適応免疫の相関関係は、集団全体にわたる SARS-CoV-2 免疫原に対する自然感染またはワクチン誘発性の血清学的応答の免疫学的プロファイルを調べるために詳細に説明されています。 免疫原性を誘発する病原体エピトープに特異的な、特定の SARS-CoV-2 およびワクチン誘導性の抗体応答が発生します。 ただし、他の同等の HCoV 病原体よりも高い感染率を示す SARS-CoV-2 に対する感染における T 細胞応答および/またはワクチン応答を解明するには、さらなる研究が必要です。
著者の寄稿:
概念化、SAA-S。 方法論、SAA-S.、YS、IF、BB。 形式分析、SAA-S.、IF、BB。 データキュレーション、SAA-S.、BB、IF、YS。 執筆—原案作成、SAA-S.、YS、BB、IF、CI。 執筆 - レビューと編集、BB、SAA-S.、IF、KHA。 資金調達、資金調達は要求されませんでした。 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供:
この研究は、Suhaila Al-Sheboul から資金提供を受けました。
治験審査委員会の声明:
この研究には倫理的な承認は必要ありませんでした。
インフォームド・コンセントの声明:
著者が知る限り、引用論文は参加者全員から該当する場合にはインフォームド・コンセントを得ています。
データの可用性に関する声明:
関連するデータはすべてこの文書に記載されています。 追加の問い合わせについては、補足データシートの上または下に添付されている対応著者に連絡してください。 ブレント・ブラウン (BB); ORCiD (0000-0001-5238-6943)、インゴ・フリッケ ORCiD (0000-0001-7638-3181)。 チヌア イマログベ ORCiD (0000-0002-8200-0885); スハイラ・A・アル・シェブールORCiD (0000-00019001-3232)。
利益相反:
著者は利益相反がないことを宣言します。
免責事項:
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