中西医学の臨床症状の特徴に基づく勃起不全モデル動物の解析Ⅱ

3 既存の ED 動物モデルの分析

3.1 観察と検出の指標

ED 動物モデルの一般的な検出指標は次のとおりです。

① 成長・発達指標：年齢ごとの体重、身長、胸囲、腹囲など。

② 体温、排便、食事などの見かけの状態。

③ 陰茎勃起機能の検出と評価：電気刺激、陰圧吸引、視覚興奮刺激、アポモルヒネ皮下注射などの刺激方法により、陰茎の勃起、陰茎亀頭の充血回数、勃起率を評価します。

④ 平均動脈圧 (MAP)/海綿体圧 (ICP) 値 (つまり、ICP/MA) は、勃起機能を評価するための主な指標です [7,20-23]。

⑤ 動物の性行動の検出: 挿入回数、登攀潜時、射精潜伏、挿入潜伏、登攀回数など [24-25]。

⑥ 海綿体細胞のアポトーシスとアポトーシス率を観察するための光学顕微鏡検査。 ⑦ ラット陰茎組織の形態変化と線維化レベルの HE 観察。

⑧ 血液および尿の生化学指標：空腹時血糖/グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）および血中脂質、血清尿素窒素対クレアチニン比（BUN/Cr）、全血球数、尿検査。 ⑨ 性機能および性ホルモン検査：黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、テストステロン (T), エストラジオール(E2), プロラクチン(PRL)、遊離テストステロン(fT)、甲状腺ホルモン（甲状腺刺激ホルモン、遊離T4） ⑩その他：性行動筋電図検査：

坐骨海綿体筋電図と球海綿体筋、全身とペニスレーザードップラー血流モニタリングなど

新しいハーブ配合テストステロンの分泌

3.2 モデリング方法と臨床的一貫性

現在、ED の主な動物モデルには次のものがあります。血管（急性、慢性）,神経系(海綿体、脊髄損傷)、精神的（うつ病、不安）,去勢、内分泌（タイプ 1、2型糖尿病,高尿酸血症）EDモデルなど よく使われるEDモデルを計10個まとめました。具体的なモデリング方法は以下のとおりです。 ① 急性EDモデル：ニュージーランドウサギおよびウィスターラットの両側内腸骨動脈を結紮し、血管灌流が不十分となり、急性EDモデル[26-27]を確立します。 ② 慢性EDモデル：鼠径部の切開を通して腸骨窩と大腿動脈を露出させ、2-Fr Fogarty動脈塞栓切除術用カテーテルを大腿動脈の小切開から挿入し、カテーテルを窩領域まで上向きに配置します。空気灌流を行い、大腿動脈の開始位置まで引き下げる作業を 10 回繰り返し、大腿動脈内皮損傷を引き起こし、確立します。血管病変海綿体血液供給動脈塞栓症を引き起こし、慢性EDモデルを準備する[28]。 ③両側海綿体神経圧迫EDモデル[29-31]：ラットの骨盤神経節と海綿体神経を露出させ、ラットの両側海綿体神経を極細止血鉗子で30秒間圧迫し、その後30秒間解放した。 、そして切開部を縫合する前に再び30秒間絞った[32]。海綿体神経が損傷し、EDを引き起こしました。 ④ 脊髄損傷EDモデル：ラットに麻酔をかけた後、T5-T12の正中線に沿って皮膚を切開し、傍脊椎筋を剥がし、T7-T10の棘突起と薄層を剥離した。を取り外し、ステンレス棒（先端直径3mm、10g）を脊髄から10cm離れたところに垂直に落とし、脊髄に100g・cm-1を衝突させ、脊髄損傷を引き起こした[ 7]; ⑤ うつ病 ED モデル: 実験マウスを 1.5% スクロース溶液を含むボトルに 1 時間曝露し、6 週間継続しました。スクロース摂取実験は、EDを誘発するラットうつ病モデルを確立するために使用されました。 ⑥ 不安EDモデル: ラットを超大型ラットの視線にさらして不安を誘発し、EDを誘発する不安モデルを確立した[33-34]。 ⑦去勢EDモデル：ラットを麻酔して固定し、陰嚢の前正中切開を行って精巣を露出させた。精管を分離し、睾丸摘出術の前に結紮した。この手術は性腺機能低下症、アンドロゲン合成の減少または機能不全を引き起こし、それがアンドロゲンレベルの低下と勃起不全につながった[35]。 ⑧ 1 型糖尿病 ED モデル: ストレプトゾシン (STZ) (40 mg・kg-1) の腹腔内注射は、膵島細胞への損傷を誘発し、その結果、海綿体に病理学的および生理学的変化を引き起こしました[36]。 ⑨ 2 型糖尿病 ED モデル：高脂肪食を 2 週間摂取させた後、STZ（30 mg・kg-1）を腹腔内注射した[32]。高脂肪食と薬物の組み合わせは膵島細胞への損傷を誘発し、その結果、海綿体に病理学的および生理学的変化が生じた[37]。 ⑩高尿酸値EDモデル：酵母粉末（15 g kg-1）飼料、エタンブトール懸濁液（250 mg kg-1）強制経口投与、オキソン酸カリウム（200 mg kg-1）皮下注射高尿酸血症EDモデルの作成には12週間かかる[22]。これらのモデルには独自の長所と短所があり、中国と西洋の病気に対する統一された評価基準はありません。上記の「2.1」および「2.2」中国医学と西洋医学の臨床診断基準および動物モデルの臨床的一貫性に関する関連研究によると[38-39]、西洋医学は主な方法であり、中国医学は補助的な方法です。 。一貫性は、動物モデルの外観、行動、生化学、病理およびその他の指標と組み合わせて割り当てられます。表 3 に示すように、既存の ED 動物モデルの臨床的一貫性が包括的に評価されます。

表 3 伝統的な中国医学および西洋医学の臨床症状と ED の動物モデルとの間の一貫性の分析[40]

注: 「互換性状況」列のローマ数字とアラビア数字は、互換性の特定の側面または基準を示している可能性がありますが、その正確な意味は元の画像には示されていません。

4 ディスカッション

勃起不全は最も一般的な男性の臨床疾患です。現在、国内外で構築されたED動物モデルには、主に血管、神経、心理、去勢、内分泌のEDモデルが含まれています。モデリングの原則は主に、動静脈損傷、アンドロゲンレベルの低下、神経損傷、陰茎海綿体病変、および精神的損傷の誘発に基づいています[7、32、41]。さまざまな動物モデルの総合評価により、2 型糖尿病 ED モデルと高尿酸血症 ED モデルが伝統的な中国医学と最も高い一致性を示すことが示されました。 2 型糖尿病 ED モデルでは、高脂肪食と薬剤 STZ を組み合わせてラット膵島細胞に損傷を与え、その結果、陰茎海綿体組織内の MDA 含有量が増加し、SOD 活性が低下します。陰茎海綿体組織への酸化ストレス損傷は、糖尿病性勃起不全を引き起こす[42]。ラットの陰茎の解剖学的構造は人間のそれに似ています。このモデルは、ほとんどの糖尿病性 ED 患者の病状をより適切にシミュレートできます。勃起機能検査は簡単で低コストです。尿酸値が高いと腎臓の機能障害が起こり、腎臓の気が不十分になり、勃起機能に影響を及ぼします。また、高尿酸によるEDには、体内の湿熱、痰、湿閉塞などの要因が関係していることも中医学では指摘されています。病理学的には、高尿酸によって引き起こされるEDは、主に海綿体平滑筋細胞の超微細構造の変化、組織損傷、機能欠陥として現れます。実験研究により、高尿酸によって引き起こされるEDは血管収縮、線維化、炎症反応に関連している可能性があることが判明しました。さらに、尿酸値が高いと、一酸化窒素の合成と放出に影響を及ぼし、勃起不全を引き起こす可能性があります。このモデルの原理は、現代人の生活と病気の状態を反映することもでき、他のラットモデルよりも実現可能です。 ED 動物モデルは、動物の内腸骨動脈を結紮するだけで確立されますが、臨床的な血管損傷、神経障害、内皮機能不全、尿道または骨盤損傷などの病因に完全には一致しません。神経因性EDモデルは神経鞘を損傷しないため、軸索の再生が促進され、神経損傷が少なくなりますが、このモデルは仙骨枝に影響を及ぼし、神経損傷は不可逆的です。この方法は物議を醸しており、伝統的な中国医学との一貫性は低いです。心理的EDモデルは臨床心理的EDの病因に準拠しており、原理は理解しやすいですが、人間の心理活動をシミュレートして動物モデルを確立することは難しく、心理検査指標の制御は困難です。 1 型糖尿病 ED モデルは操作が迅速かつ簡単で、現在最も古典的なモデリング手法ですが、糖尿病性 ED の病因と病因を完全に説明することはできません。性腺機能低下性 ED モデルは現在あまり研究されておらず、広く使用されていないため、さらなる研究が必要です。

さらに、尿酸値が高いと、一酸化窒素の合成と放出に影響を及ぼし、勃起不全を引き起こす可能性があります。このモデルの原理は、現代人の生活と病気の状態を反映することもでき、他のラットモデルよりも実現可能です。 ED 動物モデルは、動物の内腸骨動脈を結紮するだけで確立されますが、臨床的な血管損傷、神経障害、内皮機能不全、尿道または骨盤損傷などの病因に完全には一致しません。神経因性EDモデルは神経鞘を破壊しないため、軸索の再生が促進され、神経損傷が少なくなりますが、このモデルは仙骨枝に影響を及ぼし、神経損傷は不可逆的です。この方法は物議を醸しており、伝統的な中国医学との一貫性は低いです。心理的EDモデルは臨床心理的EDの病因に準拠しており、原理は理解しやすいですが、人間の心理的活動をシミュレートして動物モデルを確立するのは難しく、心理的検出指標の制御は困難です。 1 型糖尿病 ED モデルは操作が速くて簡単で、現在最も古典的なモデリング方法ですが、糖尿病性 ED の病因と病因を完全に説明することはできません。性腺機能低下性 ED モデルは現在あまり研究されておらず、広く使用されていないため、さらなる研究が必要です。

既存の ED モデルは一般に、TCM および西洋医学の臨床実践と一致しておらず、疾患の臨床状態を完全に反映できません。考えられる理由としては、動物では中医学の症状の特徴を観察するのが容易ではない、指標を見逃しやすい、ヒトの病気の症状を完全には再現できない、モデル状態のリアルタイム観察の記述が不足している、などが考えられます。たとえば、いつ、どのような状況で、どのような心理的条件下で勃起不全が起こるのか、また、性的パートナーの有無にかかわらず、夜間または日中の勃起状態はどのようなものであるかなど、既存の動物モデルでは直観的に反映されていません。定量的に評価することはできません。評価の欠点：中医学の臨床では主に症状からの分析が行われますが、動物モデルが西洋医学の臨床と一致しているかどうかは、病因、症状、病態（徴候）、薬効の4つの観点から総合的に検討する必要があります。したがって、以下の 3 つの側面から中医学と西洋医学を組み合わせることで、既存の ED モデルを改善することができます。 ① 臨床実践により適合し、動物で検出しやすい指標を選択します。中医学の診断における 2 つの便の状態は、実験動物の毎日の代謝を記録することで支援できますが、舌の画像を観察して判断するのは容易ではありません。したがって、動物モデルを構築する際には、評価を容易にするために、伝統的な漢方薬の病原因子を可能な限り復元し、西洋医学の原理と統合する必要があります。たとえば、不安やうつ病によって引き起こされる ED モデルには、行動指標の検出を追加できます。 ② 臨床的一貫性の高い中医学のモデルについては、既存のベースに西洋医学の病因モデリング手法を追加することができます。たとえば、2 型糖尿病 ED モデルと高尿酸血症 ED モデルを作成する場合、手術による性腺機能低下症、アンドロゲン合成の低下または機能不全を追加して勃起不全を引き起こすアンドロゲンレベルの低下や、脊髄損傷を引き起こす落下重量衝撃を追加することができます。 ③ 西洋医学の臨床的整合性の高いモデルについては、既存のベースに中医学症候群モデリング手法を追加することが可能です。たとえば、発達障害のある若いマウスを使用してモデルを作成したり、先天性欠乏症である中医学症候群タイプを再現したり、年老いて衰弱した動物を使用して中医学症候群タイプの腎不全、脾臓と腎臓の欠乏、命門火衰退を再現したりすることができます。高脂肪食を追加します。食事や排便の評価指標を追加することで、中医学の脾腎虚症候群の一貫性を高め、西洋医学の病因や病理を反映した手術、薬剤、その他の要因を備えたモデルを作成できます。伝統的な中国医学には、多標的、多経路の治療という特徴があります。 EDの発症要因は複雑です。伝統的な中国と西洋医学の臨床疾患の特徴と伝統的な中国医学症候群の特徴に従って、2つ以上のモデリング方法を使用して、西洋医学の病気の特徴と伝統的な中国医学の病気の特徴の両方に適合するEDの複合モデルを作成できます。 EDの疾患と有効性のメカニズムをより科学的かつ包括的に説明し、伝統的な中国医学と西洋医学の臨床疾患の特徴に適合するED動物モデルをさらに改善するために、伝統的な中国医学症候群を研究します。

さらに、各モデルの欠点を考慮して、他にも改善方法を検討し、実装する必要があります。血管性EDは主に血管病変によって引き起こされる勃起不全によって引き起こされます。このようなモデルは、糖尿病と組み合わせて改良および再現することができます。糖尿病は血管内皮細胞の機能を障害するため、血管拡張能力が低下し、勃起機能に影響を及ぼします。たとえば、マウスにストレプトゾトシンを注射することによって糖尿病モデルが確立され、マウスの勃起反応、テストステロンレベル、陰茎海綿体組織の形態などの指標を検出することによって血管性勃起不全の重症度が評価されます。しかし、糖尿病動物モデルのみに頼って血管性EDはヒトの病理学的状態を完全にシミュレートすることはできないため、伝統的な中国医学症候群と組み合わせた血管性EDモデルの開発が急務となっています。神経性EDは主に神経損傷によって引き起こされます。現在、研究者は通常、ラットまたはマウスの脊髄損傷モデルを使用します。脊髄の特定の領域の神経線維を切断または損傷することによって、ヒトの神経因性勃起不全がシミュレートされ、神経因性勃起不全の程度は、動物の勃起反応、陰茎神経の電気活動、および一酸化窒素（NO）レベルを評価することによって決定されます。海綿状の体。しかし、現在の神経因性ED動物モデルでは、神経線維が正確に切断されなかったり、実験での損傷範囲が広すぎたりするため、結果の信頼性が向上しない可能性があります。したがって、将来の改善では、神経因性勃起不全をより正確にシミュレートおよび研究するために、遺伝子編集技術の使用または特定の神経経路への薬物介入が検討される可能性があります。精神的EDの主な原因は心理的要因ですが、過小評価されがちです。現在、科学者は通常、ストレスモデルまたは不安モデルを使用して、マウスを不快な環境に置いたり、慢性的なストレス治療にさらしたりすることで、心理的な勃起不全を引き起こします。心理的勃起不全の重症度は、動物の行動成績、遠心分離管の海綿体収縮圧、および血漿カテコールアミンレベルを観察することによって評価されます。しかし、現在の心理的ED動物モデルの誘導プロセスは複雑であることが多く、標準化されていません。したがって、動物モデルを確立する際には、より信頼性の高い実験結果を得るために、ストレスや不安の原因と強度をより正確に制御する必要があります。現在、去勢ED動物モデルを再現するために、雄のマウスまたはラットが去勢手術のために選択されることが多い。次に、去勢によって引き起こされる勃起不全は、動物の勃起反応、テストステロンレベル、および海綿体組織の形態を測定することによって評価されます。去勢手術は動物ホルモンレベルの変化を引き起こす可能性があり、それによって実験結果の信頼性に影響を与える可能性があります。したがって、将来の改善では、去勢勃起不全をより正確にシミュレートおよび研究するために、薬物介入または遺伝子編集技術の使用が検討される可能性があります。内分泌性勃起不全は主に内分泌疾患によって引き起こされます。現在、一部の研究者は、特定の遺伝子ノックアウトマウスまたはラットモデルを使用し、遺伝子編集技術を使用して内分泌経路をブロックまたは変更して内分泌性勃起不全をシミュレートし、動物の勃起反応、ホルモンレベル、ホルモンレベルなどの指標を検出することによって内分泌性勃起不全の程度を評価しています。および関連する遺伝子発現レベル。ただし、まだ課題もいくつかあります。たとえば、内分泌経路の複雑さにより、内分泌性勃起不全の動物モデルをシミュレートすることが困難になります。したがって、動物モデルを確立する際には、内分泌経路の作用機序を十分に理解し、内分泌性勃起不全をより適切にシミュレートして研究するための適切な標的と方法を選択する必要があります。したがって、血管、神経、心理、去勢および内分泌の勃起不全の動物モデルの改善は、勃起不全研究の重要な方向性の 1 つです。動物モデルを継続的に改良することで、さまざまな種類の勃起不全のメカニズムをより適切にシミュレートして理解することができ、関連する疾患の治療のための新しいアイデアと方法を提供することができます。

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