コホート研究におけるクレアチニンとシスタチンCを使用した腎機能とがんリスクの分析
Feb 25, 2022
ジェニファー・S・リーズ他
概要：
バックグラウンド：がんの発生率と死亡のリスクの増加が関連しているかどうかを調べました肝臓関数およびアルブミン尿、およびシスタチンCを使用して腎機能を推定した場合にリスクがより容易に特定されるかどうか。
方法：参加者は、以前に癌と診断された人を除いて、UK Biobank（2007-2010にまたがる募集）からでした。 推定糸球体濾過率（ml / min / 1.73m2）は、クレアチニン（eGFRcr）、シスタチンC（eGFRcys）、およびクレアチニン-シスタチンC（eGFRcr-cys）を使用して計算されました。 コックス比例ハザードモデルは、eGFR、尿中アルブミン：クレアチニン比（ACR）、および癌の発生率と死亡の間の関連をテストしました。
調査結果：In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90またはuACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg / mmol（HR 1.09（1。06-1。12））は、偶発的ながんのリスクが高いことに関連していました。 eGFRcys 60-89（HR 1.15（1。10-1。21））; eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg / mmol（HR 1.17（1.11 1.24））は癌による死亡と関連していた
解釈：癌の発生率と癌による死亡の過剰なリスクは、早期に容易に捉えられます慢性肝臓 疾患現在の対策よりもeGFRcysによる。 間の関連肝臓 関数、ACR、および特に癌による死亡は懸念されており、さらなる精査が必要です。
資金：チーフサイエンティストオフィス; ANIDBecasチリ; 医学研究審議会; 英国医師会; ブリティッシュハート財団。
Cistancheの詳細については、ここをクリックしてください
1.はじめに
がんは進行した慢性の人々によく見られます肝臓 疾患（CKD）および/または肝臓失敗必要肝臓補充療法（KRT）[1]。 CKDのライフコースに関連して、より高いがんリスクがいつ始まるかは不明です。
として肝臓 関数推定糸球体濾過率（eGFR）で定義される、60 ml / min / 1.73m2を下回ると、心血管疾患のリスクが高くなることがよく知られています[2]が、これは癌のリスクについてはあまり明確ではありません。 いくつかの研究は、CKDのマーカー（eGFR 60 ml / min / 1.73m2未満、単独またはアルブミン尿との併用）と、全体[36]および部位特異的尿[3]からの発生および死亡のリスクが高いこととの潜在的な関連を示しています。 、7 9]、肺[3]および血液学的[10]癌。 ただし、データには一貫性がありません[1,4,7,11]。おそらくほとんどの研究で血清クレアチニンから計算されたeGFRとの関連が評価されており[1,3,5,712]、U字型であることが示されています。がんリスクとの関係[12]。 eGFRと糖尿病の影響とは無関係に、アルブミン尿は全体的に癌のリスクが高く[4,5,13]、特に部位特異的肺[4,5,13,14]と尿路[4、 14]癌。
クレアチニンと比較して、シスタチンCは筋肉量、年齢、民族性、性別の影響を受けず、クレアチニンとの方程式で組み合わせると、より正確な推定値が得られます。肝臓関数クレアチニン単独よりも[15]。 心血管疾患の場合、シスタチンCを使用して推定すると、CKDのリスク予測が向上します。肝臓関数[2,16]。 これは、これまで癌の転帰について調査されていませんでした。
UK Biobankには、500人を超える000人の参加者と、500万人近くの参加者年のフォローアップがあります。 UK Biobankを使用して、CKDマーカー（eGFRおよびアルブミン尿）が全体的および部位特異的な癌発生率、癌死のリスク増加と関連しており、これらのリスクは癌の既知のリスク要因とは無関係であるという仮説をテストしました。 さらに、私たちはそれを仮定しました肝臓関数クレアチニン単独と比較して、シスタチンCを組み込んだ推定値は、癌の発生率および癌特有の結果とより強く関連しているでしょう。
2.方法
2.1。 参加者とベースラインデータ収集
データは、前述のように、英国の評価センター全体で2007年から2010年にかけてUKバイオバンクの502,536人の参加者から収集されました[17,18]。 すべての参加者は、ベースライン表現型とフォローアップ（電子健康記録へのデータリンクを含む）について、死亡または同意の撤回まで、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。 UK Biobankは、North West Multi-Centre Research Ethics Committeeから倫理的承認を取得しました（RECリファレンス11 / NW / 03/820）。 この調査は、UK Biobankプロジェクトコード7155に基づいて実施され、STROBEの原則に従って報告されました。
ベースラインで利用可能な生化学を持ち、フォローアップに継続的な同意を提供した参加者が含まれていました。 参加者は、最初のUK Biobank評価で既存の癌の診断を受けた場合、またはベースラインの生化学測定値がなかった場合は除外されました。
Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-、15ml/分/1.73m2。 eGFRの参加者<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30mg/ミリモル。
年齢は、生年月日とベースライン評価から計算されました。 ボディマス指数（BMI）は、体重（kg）/身長（m）2から計算されました。 民族性、喫煙、およびアルコールの履歴は自己申告されました。 Townsend剥奪指数[24]は、住宅の郵便番号から計算されました。
フォローアップは、最初のUKBiobank評価日から関連する結果の日まで記録されました。 フォローアップの終了は、死亡のより早い日、癌の最初の診断、またはデータ収集の終了として定義されました（死亡の場合は2020年6月1日（コールセンター）、英国での入院の場合は2020年6月1日、2017年の場合は2017年3月31日スコットランドとウェールズの入院）。
2.2。 関心のある結果
（i）がんの発生率：国のがん登録へのリンクを介して、関連するがん診断が現在のICD10コード分類を使用して取得され、次のようにグループ化されました：全体的ながん（C 00- C97、非黒色腫皮膚がん（D44）を除く）、消化器システム（食道、胃、小腸、結腸、直腸S状結腸、直腸および肛門：C1521）、頭頸部がん（唇、舌、歯茎、口、口蓋、耳下腺、唾液腺、トンシル、中咽頭、鼻咽頭、副鼻腔、下咽頭、その他の口腔; C 00- 14）、呼吸器系（気管、気管支および肺：C 33-34）、腹部固形臓器（肝臓、胆嚢、胆道、膵臓、その他の消化器：C2225）、血液がん（リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、免疫増殖性疾患およびその他の悪性腫瘍学的状態（C8196）、腎管がん（腎臓、腎骨盤、尿管、膀胱：C6467）、女性のがん（乳がん、外陰部がん、膣がん、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん：C 50- 56）、男性の癌（陰茎、前立腺、精巣：C 60-62）および悪性黒色腫 （C43）。
（ii）癌による死亡：死因と死亡日は、死亡診断書（英国およびウェールズの国民保健サービス情報センターまたはスコットランドのNHS中央登録簿）から取得されました。
2.3。 統計分析
すべての分析で、eGFRcr、eGFRcys、eGFRcr-cysを使用してeGFRカテゴリの結果が得られました。 ベースラインの危険因子と欠測データの分布は、全体的に、およびeGFRカテゴリごとに表示されました。
連続変数は、非正規分布の場合、平均（標準偏差; SD）または中央値（四分位範囲）として表示されました。 正規性は、完全なコホートおよびeGFRカテゴリ全体のヒストグラムと分位数プロットの視覚的検査によってテストされました。 カテゴリ別の危険因子は数値（パーセント）で表示されました。 カテゴリ間の傾向の検定は、必要に応じて、ANOVA、カイ2乗検定、またはウィルコクソン順位和検定によって評価されました。
欠測データは、データがランダムに欠測され、欠測データの割合が<>
がんの発生率は、100人の000参加者および100人の000人年あたりのコホート全体で説明されました。 さらに、がんのサブタイプ別のがん発生率も、100人の000参加者あたりおよび100人の000人年あたりの同じアプローチを使用して説明されました。
各eGFR指標と癌発生率および癌死（全体）との関係を評価するために、年齢、性別、喫煙およびアルコール歴、BMI、民族性、剥奪指数、Cを調整した後、各結果の危険率に対するeGFRのペナルティ付きスプラインをプロットしました。 -反応性タンパク質、uACR、収縮期および拡張期血圧、総および低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール、抗高血圧薬の使用、コレステロール低下薬の使用、ベースライン高血圧、糖尿病、および心血管疾患。 eGFR 90 ml / min / 1.73m2は、すべての結果の参照値と見なされました。
Cox比例ハザードモデルは、eGFR測定値と癌発生率（全体およびサブタイプ別）および癌死亡（全体およびサブタイプ別）のリスクとの関連を、eGFRの10 ml / min / 1.73m2の減少、1標準偏差の減少によって評価するために構築されました。 eGFR内、およびeGFRカテゴリ全体（eGFR 90、eGFR60 89、eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">
がんの発生率と死亡率（全体およびサブタイプ別）を予測するためのCox比例ハザードモデルのモデル適合度は、上記の各eGFR指標、赤池およびベイジアン情報量基準（それぞれ、AICおよびBIC、log-による有意性検定）を追加したC統計によって評価されました。尤度比）
速度前進期間（RAP）：1年の老化と比較してリスクが前進する時間）は、前述の方法を使用して、完全に調整されたCox比例ハザードモデルの回帰係数（b）から推定されました[25]：RAP { {3}} bE / bA。ここで、bEは曝露変数の調整された係数を表し、bAは年齢の回帰係数を表します。 信頼区間は次のように推定されました[25]：bE /bA§1.96xvar（bE / bA）。 RAP分析では、5-単位の増分の影響に従ってBMIと剥奪指数を評価しました。
分析は、tidyverse、final fit、ggplot2、Hmisc、nephro、survival、sure miner、およびR統計ソフトウェア（バージョン4. 0 .3）のテーブル1パッケージを使用して実行されました[26]。
3.資金の役割
JSLは、Chief Scientist Offifice（Scotland）PostdoctoralLectureship Scheme（PCL / 20/10）によって資金提供されています。 SP-S。 経済的支援を受ける
チリ政府から博士号を取得したことに対して （ANID-Becasチリ）。 MKSは、Medical Research Council Clinical ResearchTraining Fellowship（MR / V001671 / 1）によって資金提供されています。 BDJの時間の一部は、英国医師会からのドーキンスとストラットの研究助成金によって賄われていました。 NSは、British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award（RE / 18/6/34217）によってサポートされています。
4.結果
完全なデータセットで利用可能な502,493人の参加者がいました：33,484人が生化学的データを欠いており、37,746人がベースラインで癌と診断されました：431,263人の参加者が分析に含まれました。 追跡期間中央値11.3（IQR 10.6 12.0）年間で、41,745の新しい癌の診断があり、23,525人が死亡し、そのうち11,674人が癌による死亡でした。
4.1。 eGFRカテゴリーに応じたベースラインリスクファクターの分布
CKDステージ別のベースラインデータは、表1（eGFRcys）、補足データ表1（eGFRcr）および2（eGFRcr-cys）にあります。 全体として、53.4％が女性で、年齢の中央値は57。0（IQR 5 {{1 0}}。0- 63。0）歳で、94.2％が白人でした（南アジアの2.0パーセントと黒の1.6パーセント）。 eGFRの低下に伴い、心血管代謝リスク因子が増加する傾向がありました。参照グループと比較して、CKD G 3- 5の参加者は年齢が高かった（中央値64（IQR 61 67）対52（IQR 46 59）歳、p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>
4.2。 eGFRカテゴリー別のがんイベント率
100、000参加者あたりおよび100、000人年あたりのがんイベントの発生率と発生率は、全体として、がんのサブタイプ別、および補足表3（eGFRcys）、4（eGFRcr）、およびeGFRカテゴリ別に表示されます。 5（eGFRcr-cys）。 3つの測定値すべてにわたって、全体的な癌発生率および癌サブタイプ全体の癌発生率は、eGFRの減少とともに増加しました。 これは、eGFRcysおよびeGFRcr-cysでより顕著でした。
4.3。 生存分析
The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90ml/分/1.73m2。 これはeGFRcrでより顕著でした。 eGFRが10ml/ min / 1.73m2または1標準偏差減少するごとに、eGFRcrまたはeGFRcr-cysよりもeGFRcysの方が、がんの発生率と死亡の間に強い関連がありました（表2）。 uACRの増加は、両方の癌転帰のリスクと正の相関があり、uACRで癌発生率が約90 mg / mmol、癌死が約80 mg/mmolで横ばい状態でした。
4.3.1。 がんの発生率-全体
多変量解析では、年齢の増加、男性の性別、BMIの上昇、C反応性タンパク質、喫煙とアルコールの履歴、民族性、欠乏の増加、総コレステロールとLDLコレステロール、コレステロール低下薬と抗高血圧薬、2型糖尿病の履歴はすべて独立して関連していました癌の発生リスクが高い（p<0.05 for="">
多変量調整後、eGFRcys 60- 89（HR 1.04（95パーセントCI 1。02-1。07）、p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>
4.3.2。 がんによる死亡-全体
年齢の増加、男性の性別、BMIの上昇、C反応性タンパク質、喫煙とアルコールの履歴、民族性、剥奪の増加、uACR、C反応性タンパク質、収縮期血圧、コレステロールと血圧の投薬、総コレステロールとLDLコレステロール、および2型糖尿病と心血管疾患はすべて独立して癌死のリスクが高いことと関連していた（p<0.05 for="">
調整後、eGFRcys 60- 89（HR 1.15（1。10- 1。21）、p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>
がんの発生率とがんによる死亡の両方を伴うすべてのeGFR測定値について、年齢と性別の間に乗法的相互作用が検出されました（p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">
eGFRcysとeGFRcr-cysを追加しましたが、eGFRcrを追加しなかったため、全体的ながん発生率のモデル適合性が向上しました（補足表7および8）。 最大の改善はeGFRcysで観察されました。
4.3.3。 がんの発生率-サブタイプ
eGFRcys60 89は、血液悪性腫瘍（HR 1.24（1.14 1.33）：25.1％多発性骨髄腫）および腹部固形臓器癌（HR 1.12（1。01-1 .25））、腎臓（HR 1.11（1。01-1。21））および呼吸器系（HR 1.11（1。03-1。20））、およびこのリスクは、eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">
eGFRcysの追加により、呼吸器および腎臓、腹部固形臓器、血液がんのモデル適合性が改善されましたが、頭頸部、消化管、男性/女性特有のがん、または黒色腫は改善されませんでした（補足表7）。
4.3.4。 がんによる死亡-サブタイプ
eGFRcys60 89は、血液悪性腫瘍（HR 1.40（1.20 1.64）：多発性骨髄腫による20.8％の死亡）、消化器（HR 1.22（1。10-1 .35）、および呼吸器がん（HR 1.15（eGFRcysで1.03が検出されました<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">
eGFR cysの追加により、消化器、呼吸器、腹部、頭頸部、血液、および腎管の癌による死亡のモデル適合性が改善されました（補足表8）。
4.3.5。 多発性骨髄腫または腎管がんの参加者を除いた転帰
多発性骨髄腫または腎管癌と診断された4524人の参加者を除外した後、eGFRcysは癌発生のリスクの増加内で関連したままでした（eGFRcys 60- 89：HR 1.03（1。01- 1。05）、p= 0。 016）; eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">
4.3.6。 1年間のランドマーク分析
癌と診断された、または登録から1年以内に死亡した6386人の参加者を除外した後、eGFRcysは癌発生のリスク増加と関連したままでした（eGFRcys 60 89：HR1.04（1.02 1.07）、p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">
4.3.7。 レート上昇期間
多変数調整後、eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">
5.ディスカッション
癌の発生率と癌による死亡のリスクの増加はCKDの初期に検出可能であり、eGFRcrまたはeGFRcr-cysよりも感度が高く直感的に線形であるeGFRcysを使用してより簡単に検出できることを示しました。 eGFRcysとuACRは、部位特異的な血液、腎臓、呼吸器、腹部の癌のリスク増加と関連しています。 eGFRcysは、2型糖尿病、BMIの上昇、剥奪の増加、以前の喫煙など、他の既知の危険因子と同程度に癌の発生率と癌による死亡のリスクを高めるようです。
私たちの知る限り、これはeGFRcr、eGFRcys、およびeGFRcr-cysのがんリスクを比較した最初の研究です。 eGFRcr[3,5,711,27]またはeGFRcr-cys[4]と癌の発生率および死亡との関連を評価した研究とは対照的に、eGFRcys 60 89 ml / min/1.73m2は小さなしかし、癌の発生率が大幅に増加し、癌による死亡との関連がより顕著になります。
CKDと血液がんとの強い関連性[10]は、ウイルス感染（B型肝炎、C型肝炎、HIV、エプスタインバー、サイトメガロウイルス）や免疫抑制の影響などの共通のリスク要因による可能性があります[28]。 一部の血液悪性腫瘍（多発性骨髄腫など）は、腎不全を直接引き起こす可能性があります。腎機能障害の低下は、悪性腫瘍の初期症状を表す場合があります。 eGFR指標に対する発症前のがんの影響を評価および軽減するために、感度分析（腎路がんおよび多発性骨髄腫を発症した参加者を除く、および1年間の画期的な分析）を実施しました。 私たちの結論は変わりませんでしたが、私たちの発見のいくつかが逆因果関係に関連している可能性が残っていることを受け入れます。
CKDと尿路の癌の間にはより一貫した関連性が観察され[1,3,79,29]、メタボリックシンドローム、喫煙、腎摘出術、遺伝的状態（結節性硬化症など）などの共通の危険因子を共有しています。職業被ばく、および薬物の使用。 急性腎障害（AKI）は、CKDの発症に寄与することが知られており[30]、CKDの患者に発生する可能性が高くなります。 AKIによって誘発される細胞損傷は、治癒反応の一部として腎前駆細胞のクローン増殖を促進し、転移性疾患を含む腎細胞癌サブタイプの発症につながることが示されています[31]。 AKIとCKDの両方を予防するための戦略（AKIの危険因子として）は、この集団の腎路がんのリスクを直接減らす可能性があります。
肺がんは、以前はeGFRの低下と関連しており[3]、より一貫してアルブミン尿と関連しています[35,14]。 喫煙歴を考慮すると、この効果はわずかに弱まり[4,14]、アルブミン尿が喫煙に関連する癌または組織損傷に対する感受性のマーカーである可能性があることを示唆しています。 癌とアルブミン尿は炎症状態と関連しており[32,33]、アルブミン尿は単に炎症の増加と内皮機能障害のマーカーである可能性があります。 しかし、アルブミン尿は、炎症のマーカーとしてのC反応性タンパク質を調整した後でも、全体的および部位特異的な血液、腹部、腎臓、および呼吸器のリスクと関連し続け、消化器癌および頭頸部癌とはより弱く関連していました。 この関連付けの根底にあるメカニズムのさらなる調査が必要です。
CKDは心血管疾患に関連しています。リスクの上昇は、eGFRcrと比較してeGFRcysまたはeGFRcr-cysによってより早くより強く検出されます[2、16、34]。 メンデルランダム化研究は、シスタチンCの上昇と冠状動脈疾患との関連は因果関係ではなく、eGFRによって媒介されることを示しています[35]。 癌、心血管疾患、および腎臓病は、加齢、喫煙、炎症、メタボリックシンドロームなどの共通の危険因子を共有しています。 eGFRcysは、臨床医がテストおよび解釈するために臨床的に関連性があり、簡単な方法で、慢性疾患に関連する集約された代謝および炎症プロファイルをキャプチャするように見えます。 心血管疾患と癌のリスクが高まることを考えると、腎臓機能に関する知識を向上させることは、特に疾患経過の後半までほとんど無症候性である状態で、リスクの層別化と医療計画に役立つ可能性があります。
CKDで観察された過剰な癌による死亡については、いくつかの考えられる説明があります。 CKDの人は、症状の認識が最適でないか、より進行性の病気のいずれかによって、より侵襲的な段階で癌と診断される可能性があります。 CKDの人々は、臨床がん試験で体系的に過小評価されています[36 38]：CKDのがん治療の証拠基盤はあまり確立されておらず、CKDの患者は、効果が低いか攻撃性が低いがん治療レジメンを受ける可能性があります。 CKDでは、副作用（特にAKI [39]を含む腎副作用）がより一般的である可能性があり、CKDの患者は効果的な治療のための抗がん療法の用量または期間に耐えられない可能性があります。 CKDの治療に使用される薬剤は、全身の抗がん療法と相互作用し、その有効性を制限する可能性があります。 これらの問題の調査は、CKDの参加者におけるがんの進行期と治療に関するより詳細な情報を含むデータセットで保証されています。
この作業にはいくつかの制限があることを認識しています。 まず、腎機能は、クレアチニンまたはシスタチンCの単一のベースライン値に基づいて推定され、経時的な腎疾患の進行に関する情報はありません。 第二に、UK Biobankは、がんの症状、診断時の病期分類、または治療法に関するデータを保持していないため、治療と転帰に対するCKDマーカーの影響を評価することはできません。 第三に、死因は、裁定されたエンドポイントとしてではなく、死亡登録記録へのリンクから確認されました。死因の誤分類が発生し、eGFRまたはアルブミン尿に関連するリスクの過大評価または過小評価につながる可能性があります。 。 第4に、女性のホルモンの影響については調整していませんが、CKDはホルモンのシグナル伝達と出生力の混乱に関連しており[40]、eGFRの測定によりこれらの影響の一部が捕捉された可能性があります。 さらに、ホルモンプロファイルはプライマリケアでは日常的に測定されません。 第五に、eGFRの参加者が少ない<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">
CKDには、現在の対策よりもeGFRcysによって早期に、より容易に検出される癌の発生率と癌による死亡の過剰なリスクがあります。 eGFRに関連するリスクの高まり<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">
資金調達
チーフサイエンティストオフィス; ANIDBecasチリ; 医学研究審議会; 英国医師会; ブリティッシュハート財団。
参考文献
[1] Wong G、Staplin N、Emberson J、他。 慢性腎臓病と癌のリスク：6つの前向き研究からの32,057人の参加者の個々の患者データのメタアナリシス。 BMC Cancer 2016; 16：488–98。
[2] Lees JS、Welsh CE、Celis-Morales CA、他。 異なる測定、アルブミン尿および心血管疾患、死亡率および末期腎疾患の予測による糸球体濾過率。 Nat Med 2019; 25（11）：1753–60著者の訂正：Nat。 Med。 26、1308（2020）。
[3] Liu L、Zhu M、Meng Q、他。 腎機能と癌のリスクとの関連：中国の健康と退職の縦断的研究（CHARLS）の結果。 J Cancer 2020; 11：6429–36。
[4] Mok Y、Ballew SH、Sang Y、他。 地域社会におけるアルブミン尿、腎機能、およびがんのリスク。 Am J Epidemiol 2020; 189：942–50。
[5] Mok Y、Matsushita K、Sang Y、etal。 腎臓病対策と原因別死亡率との関連：韓国の心臓研究。 PLoS ONE 2016; 11：e0153429。
[6] Tu H、Wen CP、Tsai SP、他。 慢性疾患および疾患マーカーに関連する癌リスク：前向きコホート研究。 BMJ 2018; 360：k134。
[7] Lowrance WT、Ordonez J、Udaltsova N、他。 CKDと偶発的ながんのリスク。 J〜Am Soc Nephrol 2014; 25：2327–34。
[8] Weng PH、Hung KY、Huang HL、他。 慢性腎臓病におけるがん特異的死亡率：大規模コホートの長期追跡調査。 Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6：1121–8。
[9]石井T、藤丸T、中野E、他。 IV期のがんにおける慢性腎臓病と死亡率との関連。 Int J Clin Oncol 2020; 25：1587–95。
[10] Park S、Lee S、Kim Y、他。 透析前の慢性腎臓病における癌のリスク：対応する対照群を用いた全国的な人口ベースの研究。 Kidney Res Clin Pract 2019; 38：60–70。
[11] Christensson A、Savage C、Sjoberg DD、他。 大規模で代表的な集団ベースのコホートにおけるベースラインでの癌と中等度の腎機能障害との関連は、最長30年間追跡された。 Int J Cancer 2013; 133：1452–8。
[12] Xu H、Matsushita K、Su G、etal。 推定糸球体濾過率とがんのリスク。 Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14：530–9。
[13] Lin YS、Chiu FC、Lin JW、他。 アルブミン尿とがん死亡率の関連。 Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010; 19：2950–7。
[14]JørgensenL、Heuch I、Jenssen T、他。 アルブミン尿とがんの発生率の関連。 J Am Soc Nephrol 2008; 19：992–8。
[15] Inker LA、Schmid CH、Tighiouart H、他。 血清クレアチニンとシスタチンCからの糸球体濾過率の推定。NEnglJMed 2012; 367：20–9。
[16] Shlipak MG、Matsushita K、Arnel€ov J、etal。 腎機能に基づいてリスクを決定する際のシスタチンCとクレアチニンの比較。 N Engl J Med 2013; 369：932–43。
[17] Allen N、Sudlow C、Downey P、他。 UK Biobank：現状と疫学にとっての意味。 Health Policy Technol 2012; 1：123–6。
[18]UKバイオバンク。 UK Biobank：大規模な将来の疫学リソースのプロトコルUK Biobank CoordinatingCenterStockport。 （2007）。
[19]エリオットP、ピークマンTC。 人間の血液と尿の収集、処理、およびアーカイブのためのUKBiobankサンプル処理および保管プロトコル。 Int J Epidemiol 2008; 37：234–44。
[20]UKバイオバンク。 UKバイオバンクのショーケース。 血液サンプルの収集、処理、および輸送。 （2011）。
[21]UKバイオバンク。 UKバイオバンクのショーケース。 生物試料マニュアル：生物学的サンプルのコレクション、処理、および保管。 （2011）。
[22]UKバイオバンク。 UKバイオバンクのショーケース。 血清バイオマーカーデータに付随するコンパニオンドキュメント。 バージョン1。0。 （2011）。
[23]腎臓病：グローバル転帰の改善（KDIGO）移植ワーキンググループ。 第1章：CKDの定義と分類。 Kidney Int Suppl 2013; 3：19–62。
[24] Townsend P、Phillimore P、Beattie A.健康と剥奪：不平等と北。 クルームヘルム; 1988年。
[25] Brenner H、Gefeller O、GreenlandS.慢性疾患の発生に対する曝露の影響の尺度としてのリスクと率の上昇期間。 疫学1993;4：229–36。
[26]Rコアチーム。 R：統計計算のための言語と環境R見つかりました。 統計 コンピューティング2020ウィーン、
[27] Xu Q、Guo H、Cao S、他。 腹膜透析患者におけるビタミンKの状態と死亡率および心血管イベントとの関連。 Int Urol Nephrol 2019; 51：527–34。
[28] Rosales BM、De La Mata N、Vajdic CM、他。 腎臓移植レシピエントにおける癌死亡率：オーストラリアとニュージーランドの人口ベースのコホート研究、1980年2013年。IntJ Cancer 2019; 146（10）：2703–11。
[29] Wong G、Hayen A、Chapman JR、他。 高齢者におけるCKDとがんリスクの関連。 J Am Soc Nephrol 2009; 20：1341–50。
[30] Coca SG、Singanamala S、ParikhCR。 急性腎障害後の慢性腎臓病：系統的レビューとメタアナリシス。 Kidney Int 2012; 81：442–8。 JS Leesetal。 / EClinicalMedicine 38（2021）101030 9
[31]ペアのAJ、Antonelli G、Angelotti ML、他。 急性腎障害は、腎前駆細胞からの乳頭状腎細胞腺腫および癌腫の発症を促進します。 Sci Transl Med 2020; 12：eaaw6003。
[32] Coussens L、WerbZ.炎症と癌。 Nature 2002; 420：860 –7。
[33] Kshirsagar AV、Bomback AS、Bang H、他。 C反応性タンパク質と微量アルブミン尿症の関連（1999年から2004年までの全国健康栄養調査から）。 Am J Cardiol 2008; 101：401–6。
[34] Lees JS、Welsh CE、Celis-Morales CA、他。 異なる測定、アルブミン尿および心血管疾患、死亡率および末期腎疾患の予測による糸球体濾過率。 Nat Med 2019; 25：1753–60。
[35] Svensson-F€アーバーP、アルムグレンP、ヘドブラッドB、他。 シスタチンCは冠状動脈疾患と因果関係がありません。 PLoS ONE 2015; 10：e0129269。
[36] Sprangers B、Jhaveri KD、PerazellaMA。 慢性腎臓病患者のがん治療の改善。 J Clin Oncol 2020; 38：188–92。
[37] Mendis S、Anand S、Karasinska JM、他。 FDAの抗がん剤承認に関連する臨床試験での性別の表現は、固形悪性腫瘍と血液悪性腫瘍で異なります。 オンコロジスト2020;25：1–8。
[38] Kitchlu A、Shapiro J、Amir E、etal。 がん治療の試験における慢性腎臓病の患者の代表。 JAMA J Am Med Assoc 2018; 319：2437–9。
[39] Malyszko J、Tesarova P、Capasso G、他。 腎臓病と癌の関係：合併症と治療。 Lancet 2020; 396：277–87。
[40] Ahmed S、RameshS.腎臓病の女性の性ホルモン。 Nephrol Dial Transplant 2016; 31：1787–95。
[41] Batty GD、Gale CR、Kivimaki M、他。 UK€Biobankにおけるリスク要因の関連性と、従来の回答率を使用した代表的な一般集団ベースの研究との比較：前向きコホート研究および個々の参加者のメタアナリシス。 BMJ 2020; 368：m131。