厳選されたタイ植物の抗酸化作用と抗皮膚老化作用: in vitro 評価と in silico 標的予測パート 2
Jul 06, 2023
3. ディスカッション
皮膚の老化はすべての人間に自然に起こるプロセスです。 しかし、多くのライフスタイルや環境要因もこのプロセスを加速させ、皮膚の早期老化につながる可能性があります[19]。 ROS は、皮膚の老化プロセスにおける重要な病原性因子としてよく知られています。 ROS の蓄積はエラスターゼ酵素とチロシナーゼ酵素の両方の発現を上方制御し、その後しわの形成、弾力性の欠如、色素沈着過剰を引き起こす可能性があります [20-22]。 これらはすべて、皮膚の老化に共通する特徴です [4]。 今回の研究では、タイの16種の植物から抽出した植物抽出物の抗酸化作用、抗エラスターゼ作用、抗チロシナーゼ作用を調査し、皮膚の老化に対する新たな治療法の開発の可能性を秘めた有望な天然化合物を明らかにしました。
また、シスタンケのグリコシドは、心臓および肝臓組織の SOD の活性を高め、各組織のリポフスチンおよび MDA の含有量を大幅に減少させ、さまざまな活性酸素ラジカル (OH-、H2O2 など) を効果的に消去し、引き起こされる DNA 損傷から保護します。 OHラジカルによる。 Cistanche フェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルの強力な消去能力、ビタミン C よりも高い還元能力を持ち、精子懸濁液中の SOD の活性を向上させ、MDA の含有量を減らし、精子膜機能に一定の保護効果をもたらします。 Cistanche 多糖類は、D-ガラクトースによって引き起こされる実験的老化マウスの赤血球および肺組織における SOD および GSH-Px の活性を高めることができるほか、肺および血漿中の MDA およびコラーゲンの含有量を減少させ、エラスチンの含有量を増加させることができます。 DPPHに対する優れた除去効果、老化マウスの低酸素状態の延長、血清中のSOD活性の改善、実験用老化マウスの肺の生理的変性の遅延 細胞形態学的変性を伴うCistancheには優れた抗酸化能力があることが実験で示されています皮膚の老化疾患を予防および治療する薬になる可能性があります。 同時に、Cistanche に含まれるエキナコシドは、DPPH フリーラジカルを捕捉する顕著な能力を持っており、活性酸素種を捕捉し、フリーラジカルによるコラーゲン分解を防止し、チミン フリーラジカル アニオン損傷に対する優れた修復効果もあります。
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エラスターゼは、ECM に含まれる重要なタンパク質であるエラスチンの分解に主に関与するプロテアーゼ酵素です。 エラスチンは、その弾性反動特性により、皮膚に弾力性を与えるために不可欠です[13]。 したがって、エラスターゼ活性の阻害は、皮膚の弾力性の喪失やシワの予防に役立ちます[23]。 我々の結果では、IC50 値の順位で A. occidentale が最も強力なエラスターゼ阻害剤であり、次いで G. zeylanicum と S. alata であることがわかりました。 さらに、ドッキングの結果、これら 3 つの植物に由来する 5 つの化合物は、EGCG (陽性対照) および FRW (元の阻害剤) よりも結合エネルギーが低いことが明らかになり、より低い結合エネルギーを示す化合物はより優れた阻害を有すると考えられました (表 S4)。 24]。 これらの化合物はフラボノイドであり、プロアントシアニジン [25]、アメントフラボン [25]、ルチン [26,27]、A. オクシデンターレ由来のアガチスフラボン [26]、S. alata 由来のケンフェロール 3-O-ゲンチオビオシドの四量体が含まれます。 [28] (表S3)。 結果は、5 つの化合物すべてが抗エラスターゼ活性に関与しており、皮膚老化防止剤の開発の有望な候補とみなされ得ることを示唆しました。 しかし、G. zeylanicum 由来の化合物はいずれも、対照リガンドと比較して強い結合親和性を示さなかったが、その抽出物は in vitro アッセイで 2 番目に高い活性を示したことがわかりました。 これは、各植物化学成分の個別の効果ではなく、混合物中の化合物の相乗効果によるものである可能性があります。
エラスターゼに加えて、メラニンも皮膚老化治療の重要なターゲットと考えられています。 メラニンは、メラノサイト内でのメラニン生成によって合成される皮膚、髪、目の色の主要成分です。 しかし、メラニンの過剰生成は、そばかす、肝斑、シミ、色素沈着過剰などの皮膚障害を引き起こし、早期の老化の外観につながる可能性があります[12]。 メラニン生成において、チロシナーゼは律速段階における重要な酵素です。 したがって、チロシナーゼ活性の下方制御はメラニン生成の減少につながる可能性があります[29]。 我々の結果は、IC50 値によると、G. zeylanicum が最も強力なチロシナーゼ阻害剤であり、次いで A. catechu および A. occidentale であることを示しました。 驚くべきことに、これら 3 つの植物のほとんどの化合物 (48 化合物中 47) は、チロシナーゼに対して KA (陽性対照) やトロポロン (元の阻害剤) よりも低い結合エネルギーを示しました (表 S5)。 47 の化合物のうち、16 は G. zeylanicum に由来し、12 は A. catechu に由来し、29 は A. occidentale に由来し、そのうち 10 は複数の植物で見つかります (表 S3)。 しかし、エラスターゼとの化合物の結合とは対照的に、チロシナーゼに対して同定された潜在的な化合物は、さまざまな植物化学クラスのものです。 チロシナーゼに対する結合エネルギーのランクに関して、ベスト 5 阻害剤と考えられる化合物は、o-クマリン酸 [30] (フェノール)、プロアントシアニジンの四量体 [25] (フラボノイド)、カフェ酸 [30] (フェノール)、スコアの高い順に、フェルラ酸 [30] (フェノール)、およびアレカ タンニン A1 [31] (タンニン)。 この研究でインビトロスクリーニングとドッキング分析から得られた結果は、4つのタイの薬用植物の抗皮膚老化特性を確認し、観察された活性に関与する可能性のあるそれらの潜在的な誘導化合物を示唆しました。 これらの有望な植物抽出物に含まれる生理活性化合物の同定と単離に関するさらなる研究は、老化皮膚の治療のために後に開発される可能性がある私たちの提案された分子の存在を証明するために非常に必要です[14]。
A. catechu、A. occidentale、G. zeylanicum、および S. alata は伝統医学で使用される植物で、タイを含む東南アジアの熱帯地帯で見られます [32-36]。 注目すべきことに、これらの植物はいくつかの抗酸化関連活性について実証されています。 A. catechu の果実は、キンマの葉と一緒にチュアブルとして人気があり、中毒性があり、わずかに中毒性があります [36]。 火傷や皮膚潰瘍の治療に使用され、収斂剤として作用します [35,37]。 ラットの酸化ストレス誘発肝損傷に対する強力な抗酸化作用と抗炎症作用が報告されています[38]。 タイ南部に属する A. occidentale と G. zeylanicum は、食用および地元の薬用植物として使用されています [32,33]。 A. occidentale の葉は皮膚の発疹、かゆみ、潰瘍、発熱の治療に使用され、G. zeylanicum の葉は関節リウマチ、インフルエンザ、赤腸、消化不良の治療に使用されます [32,33,39]。 A. occidentale および G. zeylanicum の葉抽出物は、グルタミン酸および H2O2- 誘発の酸化損傷に対して神経保護効果を示しました [32,40]。 さらに、両方の植物の葉からの粗抽出物は、線虫 Caenorhabditis elegans において抗酸化ストレスと老化防止特性を発揮しました [33,41,42]。 S. alata の葉は、皮膚の発疹、真菌症、皮膚炎の治療に使用されます [34]。 この植物の葉抽出物は、酵素的および非酵素的抗酸化システムの両方を増加させ、ラットモデルにおける糖尿病中の酸化ストレスによって引き起こされる肝臓および腎臓組織の損傷を防ぐことができました[43]。
以前の報告と一致して、我々の研究結果は、A. catechu、A. occidentale、G. zeylanicum、および S. alata が、皮膚の老化関連酵素に対する活性とは別に、抗酸化能を示すことを明らかにしました。 我々は、これらの植物には、量と活性の両方において中程度のレベルしか示さなかったS. alataを除き、DPPHおよびABTSラジカルに対する高い抗酸化能力を持つ総フェノール類とフラボノイドが豊富に含まれていることを発見しました。 フェノール類とフラボノイドは、抗酸化活性に主に関与する 2 つのよく知られたクラスの植物二次代謝産物です [44,45]。 これは、フェノールおよびフラボノイドの総含有量がフリーラジカル消去活性と有意な正の相関関係を示したという我々の結果と一致していました（図S1）。 興味深いことに、相関分析により、この研究された植物抽出物中の総フェノール化合物およびフラボノイド化合物の含有量がエラスターゼおよびチロシナーゼ阻害の両方と正の相関があることも明らかになりました。 ただし、相関の強さはフラボノイドよりもフェノールの方が高いことが判明しました。 フリーラジカル消去活性は、抽出物の酵素阻害活性と高い相関関係があることが示されました。 これらの結果は、高いフェノール含有量と抗酸化活性がエラスターゼ酵素とチロシナーゼ酵素の強力な阻害につながる可能性があることを示唆しました。 ただし、タンパク質とポリフェノールの相互作用の可能性も懸念すべきです。 一部のポリフェノールは、プロリンに富むタンパク質と結合する能力を介して酵素沈殿を直接引き起こし、その結果酵素との水素結合形成を引き起こし、それによって非選択的阻害を引き起こす可能性があります[46]。
4. 材料と方法
4.1. 化学薬品および試薬
フォリン・チョカルテウのフェノール試薬、塩化アルミニウム (AlCl3)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、酢酸ナトリウム (NaOAc)、ケルセチン、2、2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル (DPPH)、2、{{5} } アジノビス-(3-エチルベンズチアゾリン-6-スルホン酸) (ABTS)、L-アスコルビン酸、過硫酸カリウム (K2S2O8)、ブタ膵臓由来エラスターゼ、エピガロカテキンガレート (EGCG)、Nsuccinyl-Ala-Ala- Ala-p-ニトロアニリド (SANA)、キノコ由来のチロシナーゼ、コウジ酸 (KA)、および 3,4- ジヒドロキシ-L-フェニルアラニン (L-DOPA) は、Sigma-Aldrich (セントルイス、ミズーリ州) から購入しました。アメリカ合衆国）。 炭酸ナトリウム (Na2CO3) は Merck (ドイツ、ダルムシュタット) から購入しました。 没食子酸は、TCI America (米国オレゴン州ポートランド) から購入しました。 リン酸二カリウム (K2HPO4) およびリン酸一カリウム (KH2PO4) は HiMedia (インド、ムンバイ) から購入しました。 トリス塩基は、Vivantis Technologies (マレーシア、シャーアラム) から購入しました。 エタノールとメタノールは RCI Labscan (タイ、バンコク) から購入しました。 すべての化学物質と試薬は分析グレードでした。
4.2. 植物原料と抽出
この研究の植物は、地元の庭園から収集されるか、必要に応じて地元の市場から購入されます。 表 1 に、各植物の学名、使用部位、および出典を示します。 これらの植物は植物学的に認証され、その引換券標本はタイ、バンコクのチュラロンコン大学理学部植物学科カシン・スヴァタバンドゥの植物標本館に寄託されるか、植物学者によって識別された。 植物材料を洗浄し、65 °C で乾燥し、機械式粉砕機で細かく粉砕しました。 乾燥植物（４０ｇ）の抽出は、エタノールまたはメタノール４００ｍＬを用いてソックスレー抽出または浸軟法により行った。 抽出物を濾過し、真空下で蒸発乾固させた。 次に、乾燥残渣を 100 mg/mL ストック溶液として DMSO に溶解し、さらなる研究のために -20 °C で保存しました。
4.3. 総フェノール含有量の測定
総フェノール含有量は、Folin-Ciocalteu 法 [47] を使用して測定されました。 簡単に説明すると、脱イオン水中の 1 mg/mL の抽出物 50 μL を、96- ウェル プレート内で 50 μL の 10 パーセント (w/v) フォリン・チョカルテウのフェノール試薬と混合し、暗所で室温でインキュベートしました (室温）20分間。 インキュベーション後、50 μL の 7.5 パーセント (w/v) Na2CO3 を混合物に添加し、さらに 20 分間インキュベートしました。 吸光度はマイクロプレートリーダーを用いて760nmで測定した。 総フェノール含有量は、1.56 ～ 100 μg/mL の没食子酸を使用した標準検量線から計算され、結果は抽出物乾燥重量 g あたりの没食子酸当量 (GAE) mg として示されています。
4.4. 総フラボノイド含有量の測定
総フラボノイド含有量は、塩化アルミニウム (AlCl3) を使用して測定されました [47]。 簡単に説明すると、脱イオン水中の 1 mg/mL の抽出物 50 μL を 95 パーセントのエタノールで 200 μL にし、次に 10 パーセントの AlCl3 10 μL と 1 M NaOAc 10 μL を 96- ウェルに加えました。皿。 プレートを暗所、室温で40分間インキュベートし、マイクロプレートリーダーを用いて415nmで吸光度を測定した。 総フラボノイド含有量は、1.56 ～ 100 μg/mL のケルセチンを使用した標準検量線から計算され、結果は乾燥重量抽出物 1 g あたりのケルセチン当量 (QE) の mg として示されました。
4.5. DPPH ラジカル消去活性の測定
DPPH ラジカル消去活性アッセイは、以前に記載されているように実行されました [47]。 DPPH・作業試薬は、無水エタノールに溶解したDPPHによって調製されました。 簡単に説明すると、180 μLのDPPH・作業溶液を96-ウェルプレート内で20 μLの抽出物と混合し、室温の暗所で15分間インキュベートし、マイクロプレートリーダーで517 nmで吸光度を測定しました。 1.56 ～ 100 μg/mL のアスコルビン酸を標準として使用しました。 ラジカル消去活性は、次の式を使用してフリーラジカルの阻害パーセントとして計算されました。
各植物抽出物の DPPH 消去活性のパーセンテージをアスコルビン酸のパーセンテージと比較しました。 結果は、抽出物乾燥重量 g あたりのビタミン C 等価抗酸化能 (VCEAC) の mg として表されました。 IC50 (最大阻害濃度の半分) は、各抽出物の濃度に対する阻害パーセントのグラフから決定されました。
4.6. ABTS ラジカル消去活性の測定
ABTS ラジカル消去活性アッセイは、以前に記載されているように実行されました [47]。 ABTS・プラス作用試薬は、7 mM ABTS・と 2.45 mM K2S2O8 を 1:1 の比率で混合することによって調製され、混合物は室温の暗所に 16 ～ 18 時間放置する必要がありました。 ABTS・プラス使用溶液は、734 nm での吸光度が 0.7 と 0.8 の間に達するように無水エタノールで希釈されました。 簡単に説明すると、180 μLのABTS・プラス作業溶液を96-ウェルプレート内で20 μLの抽出物と混合し、暗所、RTで30分間インキュベートし、マイクロプレートリーダーを使用して734 nmで吸光度を測定しました。 1.56 ～ 100 μg/mL のアスコルビン酸を標準として使用しました。 ラジカル消去活性は、式 (1) を使用してフリーラジカルの阻害パーセントとして計算されました。
各植物抽出物の ABTS 消去活性のパーセンテージをアスコルビン酸のパーセンテージと比較しました。 結果は、抽出物乾燥重量 g あたりのビタミン C 等価抗酸化能 (VCEAC) の mg として表されました。 IC50は、各抽出物の濃度に対する阻害パーセントのグラフから決定されました。
4.7. 抗エラスターゼ活性の測定
抗エラスターゼ活性は、修正されたプロトコルを使用したエラスターゼ阻害アッセイによって評価されました [13、48、49]。 簡単に説明すると、20 μL の抽出物、10 μL の 0.4 U/mL 膵臓ブタエラスターゼ (PPE)、および 140 μL の 0.1 M Tris-HCL 緩衝液 (pH 8.0)を96-ウェルプレートに加え、室温で20分間プレインキュベートしました。 インキュベーション後、30 μL の 2 mM SANA を反応混合物に添加し、さらに RT で 30 分間インキュベートしました。 吸光度はマイクロプレートリーダーを用いて734nmで測定した。 EGCG を阻害のポジティブコントロールとして使用しました。 ネガティブコントロールには、抽出物の代わりに 100% DMSO が含まれていました。 エラスターゼ活性の阻害パーセントは、式(1)を使用して計算されました。 IC50は、各抽出物の濃度に対するエラスターゼ阻害パーセントのグラフから決定されました。
4.8. 抗チロシナーゼ活性の測定
抗チロシナーゼ活性は、いくつかの修正を加えたドーパクロム法を使用して実行されました[8]。 簡単に説明すると、20 μL の抽出物、200 U/mL マッシュルームチロシナーゼ 20 μL、pH 6.8 の 0.1 M リン酸緩衝液 140 μL を 96- ウェルプレートに加え、室温で 1 分間プレインキュベートしました。 20分 インキュベーション後、40 μL の 2.5 mM L-DOPA を反応混合物に添加し、さらに RT で 20 分間インキュベートしました。 吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて492nmで読み取った。 KAを、阻害のポジティブコントロールとして使用しました。 ネガティブコントロールには、抽出物の代わりに 100% DMSO が含まれていました。 チロシナーゼ活性の阻害パーセントは、式(1)を使用して計算されました。 IC50は、各抽出物の濃度に対するチロシナーゼ阻害パーセントのグラフから決定されました。
4.9. 分子ドッキング
4.9.1. リガンドの準備
エラスターゼまたはチロシナーゼに対する強い阻害を持つ 3 つの最も効果的な植物からの植物化学化合物のリストは、公開された文献 [25-28、30-32、42、50-61] から選択されました (表 S3)。 化合物のすべての化学構造は、BIOVIA Draw 2019 (BIOVIA、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国) を使用して IUPAC 名から生成されました。 次に、Discovery Studio Visualizer (BIOVIA、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国) を使用して、コンパウンドのジオメトリをクリーンアップし、ファイルを pdb 形式で保存しました。 これらのファイルは、AutoDockTools-1.5.6 ソフトウェア (The Scripps Research Institute、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国) を使用して pdbqt 形式に変換されました。
4.9.2. タンパク質の調製
エラスターゼ (PDB ID: 3HGP) [62] およびチロシナーゼ (PDB ID: 2Y9X) [63] の X 線結晶構造は、RCSB Protein Data Bank から入手しました。 ドッキング研究の前に、Discovery Studio Visualizer を使用して、チロシナーゼの構造内の Cu2 プラスを除いて、水分子と元の阻害剤がタンパク質構造から除去されました。 これらのタンパク質構造は、AutoDockTools-1.5.6 ソフトウェアで準備されたタンパク質セットアップを使用して準備されました。 欠落しているすべての水素とコルマン電荷がタンパク質構造に追加され、ドッキング研究用に pdbqt 形式でファイルに保存されました。
4.9.3. 分子ドッキング
分子ドッキング研究は、AutoDockTools{{0}}.5.6 ソフトウェアのデフォルトのプロトコルを使用して実行されました。 グリッドサイトは0.375Åの間隔で設定されました。 x-y-z 寸法は、エラスターゼの場合は 40 × 40 × 40 ポイント、チロシナーゼの場合は 60 × 60 × 60 ポイントに設定されました。 x、y、z 中心のグリッド ボックスは、エラスターゼについては 12.58、9.36、および 2.251、チロシナーゼについては -10.044、-28.706、および -43.443 でした。 ドッキング研究は、デフォルトのパラメーターを使用してラマルク遺伝アルゴリズム (GA) を使用して実行され、ドッキング結果は AutoDockTools-1.5.6 ソフトウェアと Discovery Studio Visualizer を使用して分析されました。
4.10. 統計分析
すべての実験は少なくとも 3 回実行され、結果は平均 ± 標準偏差 (SD) として表されました。 IC50 値は、SigmaPlot バージョン 12.0 ソフトウェアを使用して分析されました。 異なる変数間の相関は、ピアソンの相関係数 (r) として表されました。 相関関係は、GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国) を使用して決定され、p が 0.05 未満 (p < 0.05) の場合、結果は統計的に有意であると見なされました。
5。結論
要約すると、我々の発見は、皮膚老化防止剤として開発される有望な候補化合物を含む4つのタイの薬用植物を明らかにしました。 A. occidentale と G. zeylanicum の葉抽出物は、エラスターゼとチロシナーゼ酵素の両方に対して強い阻害作用を示しましたが、S. alata 葉と A. catechu 果実の抽出物は、それぞれエラスターゼまたはチロシナーゼに対してのみ、より強力な活性を示しました。 これらの植物に由来するいくつかの化合物も、分子ドッキング研究によって両方の酵素に結合する能力が確認されました。 さらに、G. zeylanicum の葉、A. occidentale の葉、および A. catechu の果実は、多量のフェノール類とフラボノイドを含むフリーラジカルに対する顕著な抗酸化能力を持っています。 総合すると、A. catechu 果実、A. occidentale の葉、G. zeylanicum の葉、および S. alata の葉は、抗酸化物質、抗エラスターゼ、および抗チロシナーゼの天然源として特定され、これらは老化に対する治療に潜在的に有用であると考えられています。皮膚の。
著者の寄稿:概念化、AP。 調査および正式な分析、KC、SC (Sawarin Chumpolphant)、PR、および CS。 検証、PR、AP。 視覚化、KC および SC (Sawarin Chumpolphant); 執筆 - 原案準備、KC、SC (Sawarin Chumpolphant)、PR、CS、および AP。 執筆 - レビューおよび編集、KC、SC (Sawarin Chumpolphant)、PR、CS、SC (Siriporn Chuchawankul)、TT、および AP。 監督、TT、AP。 ソフトウェア、SC (Siriporn Chuchawankul) および TT。 リソース、TT、AP。 資金調達、AP、著者全員が原稿の出版版を読み、同意しました。
資金調達: この研究は、タイ科学研究イノベーション基金チュラロンコン大学 (CU_FRB65_hea (91)_198_53_01) および外務省次官室から資金援助を受けました。高等教育、科学、研究、イノベーション (助成金番号 RGNS 63- 003)。 KC はまた、チュラロンコン大学基金 (Ratchadaphiseksomphot 寄付基金) の 90 周年に感謝したいと思います。
データの可用性に関する声明:適用できない。
謝辞: 著者らは、植物抽出物の調製に関して親切に協力してくれた Maneewan Suwatronnakorn、Somchai Issaravanich、および Chatrawee Duangjan に感謝します。 また、植物の同定にご協力いただいた Nijsiri Ruangrungsi 氏と Chanida Palanuvej 氏、および原稿の英語編集にご協力いただいた Dicson Sheeja Malar 氏に感謝いたします。 AP は、チュラロンコン大学 Ratchadaphiseksomphot 寄付基金の新任教員育成助成金に感謝します。
利益相反:著者は利益相反がないことを宣言します。
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