日本のコミュニティベースのJ-MICC研究におけるメンデルランダム化を採用した高感度C反応性タンパク質と腎機能との関係の評価
Mar 03, 2022
詳細については：emily.li@wecistanche.com
藤井亮介、菱田朝日、西山武、中栃正博、松尾圭太郎、伊藤英美、西田雄一郎、島野千里、中村康之、タンビール・トゥーリン、鈴木貞夫4、渡辺美希、伊房木理恵、竹崎敏郎、三尾晴夫池崎、村田正幸、栗木清典、栗山長人、松井大輔、有沢幸一、勝浦桜子、塚本峰子、田村隆、久保陽子、近藤隆明1、桃沢幸英18、久保道明18、竹内健二3、若井研治-MICC研究会プラス
1名古屋大学大学院医学研究科病態生理学研究科
2藤田医科大学医学部予防医学科愛知県
3名古屋大学大学院医学系研究科予防医学専攻
4名古屋市立大学大学院医学研究科公衆衛生学科
5名古屋大学大学院医学系研究科総合健康科学専攻公衆衛生情報学ユニット
6名古屋市愛知がんセンターがん疫学予防部門
7名古屋大学大学院医学研究科がん疫学専攻
8名古屋市愛知がんセンターがん情報管理課
9佐賀大学医学部予防医学科、佐賀県
10滋賀医科大学健康科学部、大津、日本
11カナダ、アルバータ州カルガリー大学カミング医学部家庭医学科
12鹿児島大学大学院医学歯科学研究科国際島嶼医学科
13千葉県がんセンター研究所がん予防センター千葉県がんセンター
14九州大学大学院医学研究科老年医学専攻、福岡、日本
15静岡県立大学食品栄養学部公衆衛生学研究室、静岡県立大学
16京都府立医科大学地域保健医学疫学部、京都、日本
17徳島大学大学院健康生物科学研究所予防医学科、徳島、日本
18RIKEN統合医療科学センター、横浜、日本
概要
背景：炎症の危険因子であると考えられています肝臓疾患。 ただし、炎症状態が慢性腎臓病の原因であるか結果であるかについては、議論の余地があります。 メンデルランダム化（MR）アプローチを使用して、高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）と推定糸球体濾過率（eGFR）の因果関係を調査することを目的としました。
方法：この研究では、日本多施設共同コホート研究の合計10,521人の参加者が分析されました。 2サンプルのMRアプローチ（逆分散加重（IVW）、加重中央値（WM）、およびMR-Egger法）を使用して、遺伝的に決定されたhs-CRPが腎機能に及ぼす影響を推定しました。 ヨーロッパとアジアの集団で以前に同定されたSNPに基づいて、4つと3つのhs-CRP関連一塩基多型（SNP）を2つの操作変数（IV）として選択しました：IVCRPとアジア。 IVCRPとアジア人はhs-CRPの変動のそれぞれ3.4％と3.9％を説明しました。
結果：IVCRPを使用すると、遺伝的に決定されたhs-CRPは、IVWおよびWM法でeGFRと有意に関連していませんでした（ln（hs-CRP）の1単位増加あたりの推定値、0。000;95パーセント信頼区間[CI]、-0。019から{{10}}。020および-{{2{{22 }}}}。00 3; 95パーセントCI、-0。019から0。014、それぞれ） 。 アジア人の場合、IVWおよびWMメソッドを使用して同様の結果が見つかりました（推定、{{40}}。005; 95％CI、-0.020〜0.010および-0.004; 95％CI 、それぞれ-0.020〜0.012）。 MR-Egger法でも、hs-CRPとeGFRの間に因果関係は見られませんでした（IVCRP：-0.008; 95％CI、-0.058〜0.042;アジア：0.001; 95％CI、-0.036〜0.036）。
結論：異なるIVを使用した2サンプルのMR分析では、eGFRに対するhs-CRPの因果関係はサポートされていませんでした。
キーワード：hs-CRP; eGFR; メンデルランダム化研究; 遺伝疫学;炎症
前書き
全身性炎症は、真性糖尿病、1高血圧、2心血管疾患、3および慢性腎臓病（CKD）を含む一般的な慢性疾患のリスク要因の1つと考えられています4。一般に、C反応性タンパク質（CRP）がバイオマーカーとして使用されています。臨床および基礎研究における全身性炎症の評価。 以前の縦断研究では、さまざまな集団におけるCRPレベルとCKDの関連性が調査されましたが、この関連性の因果関係に関する証拠については議論の余地があります5–7。肝臓関数.8,9ある研究者は、ビタミンDの補給が循環CRPレベルを低下させる可能性があることを示唆するメタアナリシスも発表しました10。これらの研究を総合すると、CRPへの介入が改善に役立つ可能性があることが示唆されています腎臓関数.
過去数年間で、メンデルランダム化（MR）アプローチは、遺伝疫学で多くの注目を集めています。 この方法の最大の利点は、遺伝子変異を機器変数として使用して、観察データセットからの曝露（X）と結果（Y）の因果関係を調査することです（G：IV）11。ゲノムワイド関連解析（GWAS）における一塩基多型（SNP）。 他の健康転帰と同様に、以前のGWASは、染色体1.12のCRP遺伝子を含むCRPレベルに関連するSNPを特定しました13。興味深いことに、血清CRPレベルは遺伝子多型の影響を受けることが知られています14。より高い=より低いCRPレベルへの長期暴露。 したがって、血清CRPレベルに関連するSNPは、IVがCRPといくつかの病態生理学的状態との因果関係を調査するのに適しており、ヨーロッパ諸国の成人を対象とした以前のMR研究で使用されています。
アジア諸国では、過去数十年の間に大規模なコホート研究がヒトゲノムを収集し、遺伝子型決定を行ってきました。 何人かの研究者がGWASを実施し、アジアの集団のCRPレベルに関連する新しい遺伝子座を発見しました。18–20これらの研究により、研究者はアジアの集団のCRP関連SNPを使用してMR研究を行うことができます。 したがって、ヨーロッパとアジアの集団で同定されたSNPに基づいて、2つの異なるIVを使用して遺伝的に決定されたhs-CRPレベルが因果関係があるかどうかを調査しました。肝臓関数MRアプローチを使用している日本人集団で。
方法
hs-CRPおよびeGFRの測定
血清サンプルはすべての参加者から収集されました。 ラテックス強化比濁法を使用してhs-CRPを測定しました。 血清クレアチニンは基本的に酵素法を用いて測定した。 一部の研究所では、Jaffffe法を使用して血清クレアチニンを測定し、それを酵素法と同等の値に変換しました。 eGFRは、日本腎臓学会が提案した日本の方程式を使用して計算されました。eGFR（mL=min =1 .73 m2）= 194×血清クレアチニン（mg=dL） -1。{{10}}94×年齢-0.287（女性の場合は×0.739）24
操作変数の選択
IVの候補SNPのリストを表1に示します。最初に、以前のMR研究でIVとして使用されたCRP遺伝子内の4つのSNP（rs3093077、rs1205、rs1130864、およびrs1800947）を選択しました。ヨーロッパの集団のCRP遺伝子で多様性を得るための最小サブセットであり、この研究ではIVCRPと呼ばれています。 次に、IVCRPはヨーロッパ系の人々で同定されたSNPに基づいて開発されたため、アジアの集団でSNPを選択し、独自のIVを開発する必要があると考えました。 そのため、GWASカタログで「CRP」という単語を検索し、1）アジアの人口で実施された研究、2）発見段階と複製段階の両方を含む研究に絞り込みました。 Webベースの選択の後、最終的に13のSNPを選択しました。 151233628の場合、代入品質（MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">肝臓関数。 rs3 0 93059は、CRPデータセットのrs3093068との連鎖不平衡（LD）が高いため、除外されました（r2> 0.9）。 最後に、3つのSNP（rs30933068、rs7553007、およびrs7310409）が分析に含まれ、アジアと呼ばれました（表2）。
結果
表1は、CRPおよびeGFRデータセットの基本的な特性を示しています。参加者の平均年齢は、CRPデータセット（55.5;標準偏差[SD]、9.6）とeGFRデータセット（55.1; SD、9.2）の間で有意差はなく、被験者は両方のデータセットの女性でした（CRP：64.7パーセントおよびeGFR：53.4パーセント）。 hs-CRPレベルとeGFRの中央値と四分位範囲[IQR]は0でした。04mg= dL（IQR、0。02–0.08）と77.2 mL=min=1。73m2（IQR、68.7 – 86。7）。
操作変数とベースラインhs-CRPとの関連
Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10（それぞれ、14.8および22.5）。これは、2つのIVが関連性の仮定の基準を満たしていることを示しています。 IVCRPの4つのSNPとIVAsianの3つのSNPは、それぞれhs-CRPの変動の3.4％と3.9％を説明しました。
hs-CRPとeGFRの関連性に関する従来の分析
MR分析の前に、hs-CRPとeGFRの間の横断的関連性について従来の統計分析を実行しました。 hs-CRPとeGFRの両方で利用可能な1,598人の参加者のうち、ln（hs-CRP）はln（eGFR）と強く関連していた（=-0。{{1 0 }} 15; 95％信頼区間[CI]、-0.024〜-0.007; P=3。26×10-4）、性別、年齢、および研究サイトの調整後。 ln（hs-CRP）とln（eGFR）の間の関連の散布図を図2に示します。
2サンプルMR分析
IVCRPを使用すると、遺伝的に決定されたhs-CRPは、IVW法でeGFRと有意に関連していませんでした（ln（hs-CRP）= 0の1単位増加あたりの推定値。000; 95％CI、-{ {6}}。019から0。020; P {{1 0}}。97）（図1、黒いブロック）。 IVW法の結果と一致して、WM法では因果関係は見つかりませんでした（ln（hs-CRP）=-0の1単位増加あたりの推定値。0 {{ 39}} 3; 95パーセントCI、-0。0 19〜0.014、P=0。77）およびMR-Egger法（ln（hsの1単位増加あたりの推定） -CRP）= -0.008; 95パーセントCI、-0.058〜0.042; P=0。75）。 MR-Egger法で推定された切片は、ゼロである可能性がありました（推定、0.003; 95パーセントCI、-0.011〜0.016; P=0。71）。 IVCRPを使用した散布図を図3Aに示します。
アジアの集団（IV Asian）で報告された遺伝的手段を使用して推定された因果関係は有意ではなく、IVCRPを使用した結果と一致していました（図1、赤いブロック）。 IVWおよびWM法で遺伝的に決定されたln（hs-CRP）の1単位増分あたりのln（eGFR）の推定値は、-0でした。0 0 5（95パーセントCI、 −0。020から0。01 0;P{{10}}。54 ）および-0。0 04（95パーセントCI、-0.020〜0.012; P=0。61）。 MR-Eggerの結果は、他の2つの方法と方向的に矛盾していましたが、それでも重要ではありませんでした（推定、0.001; 95パーセントCI、-0.036〜0.036; P=0。99）。 MR-Egger法の切片はゼロに等しかった（推定、-0.001; 95パーセントCI、-0.010から0.008; P=0。77）。 IVAsianを使用した散布図を図3Bに示します。
討論
日本人集団でMRアプローチを採用することにより、遺伝的に決定された炎症と腎機能との因果関係を評価しました。 この研究では、4つおよび3つのSNPを異なる遺伝的手段（IVCRPおよびIV Asian）として使用しました。 hs-CRPの2つの操作変数は、2サンプルのMR分析ではeGFRレベルと関連していませんでした。 これらの結果は、この集団におけるhsCRPとeGFRの間に有意な因果関係がないことを示唆しました。
IVCRPはeGFRと有意に関連していないことがわかりました。これは、遺伝的に決定されたものとの因果関係がないことを示しています。炎症と腎臓機能。 この研究では、CRP遺伝子内の4つのSNP（rs3 0 93 0 77、rs1205、rs1130864、およびrs1800947）を操作変数として使用しました。 以前の研究では、これら4つのSNPがCRP遺伝子のタグ付けSNPのセットとして選択されたと報告されています17。白人での以前のMR研究の1つは、遺伝的に決定されたCRPがクレアチニンベースのeGFRと有意に関連していないことを報告しました（= 0 .004; 95パーセントCI、-0.01から0.02）。 興味深いことに、この以前の研究では、この研究と同じSNPセット（IVCRP）を使用し、eGFRに対するIVの効果量は本研究で観察されたものと同様でした。 したがって、遺伝的に決定されたCRPレベルとeGFRの間のこの重要でない関連性は、異なる民族グループ間で一貫している可能性があります。
IVCRPのSNPは、もともとヨーロッパ系の個人の中から選択されました。 さらに、アジアの人口のCRPレベルが白人よりも低いことはよく知られています31。したがって、アジアの人々に固有のIVを開発しようとし、3つのCRP関連SNP（rs3093068、rs7553007、およびrs7310409）を選択しました。アジア人集団の以前のGWASでは18–20しかし、IVアジア人が研究集団のeGFRと関連しているという証拠は見つかりませんでした。
IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10）、結果は、関連性の仮定について経験的に検証可能である可能性がありました。 腎機能に関連しないCRPのIVとして最も有意に関連するSNPを採用したことを考えると、腎疾患のリスクに対する遺伝的に決定されたCRPの寄与は、この複雑な疾患の複数の危険因子と比較して比較的限られている可能性があります32。 、33
MR分析のもう1つの重要な仮定は、除外制限の仮定です34。この方法論的レビューは、この仮定に違反する複数のシナリオを提供しました（たとえば、不適切な表現型の定義と時変曝露）。 不適切な表現型の定義と測定誤差のシナリオでは、hs-CRPレベルを曝露変数として使用しました。 これは曝露の明確な定義であり、質問票ベースの表現型と比較して測定誤差を少なくすることができます。 LDが存在するシナリオでは、LD内のSNPのいずれかを慎重に除外しました。これは問題に適切に対処しているようです。 時変曝露と逆因果関係のシナリオは密接に関連しており、通常、結果の診断後に曝露に関するデータが収集される後ろ向き症例対照研究では心配です。 上記のように、これらの問題に適切に対処したか、分析によってこれらのシナリオを満たす実質的な可能性はありません。 これらのシナリオに加えて、水平多面発現は除外制限の仮定に違反する可能性があります。 IV Asianは、CRP遺伝子だけでなくHNF1AのSNPで構成されていました。 以前の研究では、HNF1AのSNPに他の多面発現がある可能性があることが示唆されていましたが、この研究の35〜37感度分析（MR-EggerおよびWM法）は、IVW推定値が平均水平多面発現効果（指向性多面発現として知られる）によってバイアスされなかったことを示しています。
この研究の主な強みは、特にアジアの人々のためにIVを使用したことです。 CRPレベルが母集団ごとに異なることを考えると、IV Asianの構築は、アジアの母集団における因果推論への有意義なアプローチを提供する可能性があります。 現在の研究にも議論すべき限界があります。 まず、この研究でIVAsianを作成しましたが、日本人集団でのみ関連性を調査しました。 したがって、この結果がアジアのグループ間で一貫しているかどうかは不明なままです。 他のアジアの集団でこの関連を調べるには、さらなる研究が必要です。 第二に、IVで使用されるSNPの数が少なかった。 2つのIVは両方とも、MRにおけるIVの関連性の仮定を満たしていましたが、比較的弱かったです。 血中CRPレベルの変動が比較的低く、遺伝性CRPレベルに由来しない細菌感染症や他の炎症性疾患など、ヒト環境におけるCRPの他の多くの決定要因が存在することを考えると、遺伝的に決定された血中CRPレベルの寄与は制限される可能性があります。人間の腎疾患の開発で。 潜在的に、IVのSNPの数が多いほど、曝露の説明された分散が大きくなります。 逆に、IVでSNPが増加すると、多面効果も増加します。 最近の論文で、研究者は多面効果のあるSNPを除外する必要はないと示唆しました37,38。しかし、この研究では、説明率（すなわち、IVにおけるSNPの数）よりもCRP遺伝子内のSNPを選択することを優先しました。 ）。 将来の研究では、IVの選択がより重要になります。 第三に、研究サンプルサイズはアジアの集団では比較的大きかったが、このサンプルサイズは2サンプルMR（eMaterials 1）の検出力を制限する可能性がある。 したがって、結果はより大きなデータセットで検証する必要があります。 さらに、従来の分析で推定された係数がMR法の信頼区間に含まれていたため、hs-CRPとeGFRの間に因果関係がないと結論付けることは困難です。
結論として、現在のMR分析は、hs-CRPと腎機能との因果関係を調査した。 2つの異なるIVを使用した2つのサンプルMR分析は、この集団のeGFRに対するhs-CRPの因果効果をサポートしていませんでした。
謝辞
ジェノタイピングにご協力いただいた芦川恭太さん、葵朋美さん、理化学研究所ゲノム医学研究室ジェノタイピング開発研究室の方々に感謝いたします。 名古屋大学大学院医学系研究科予防医学科の光田陽子さんと柴田恵子さんの技術支援に感謝します。また、岸和田市保健所の田中英夫先生と浜島信行先生にも感謝します。元主任研究員としてJ-MICC研究を担当した名古屋大学大学院医学研究科保健管理学科。
このコンソーシアム（J-MICC研究会）の委員：若井健二、竹内健二、菱田朝日、田村隆、松尾圭太郎、6,7田中圭太郎、三浦勝行、北吉国、鈴木貞夫、 4竹崎敏郎、12長瀬博樹、13三上晴夫、13池崎博明、14栗木清典、15上原力一、16有沢幸吉、17、成松博人19（19がん予防・がん対策課神奈川がんセンターを除く著者リストの所属）研究所、1-1-2中尾永、旭区、横浜241-0815日本）
資金提供：この研究は、科学研究費助成事業[助成金番号：17015018]および革新的分野[助成金番号：221S0001]および日本学術振興会科研費助成事業[助成金番号：16H06277、15H02524、19K21461、および19K10659]日本の文部科学省から。 この研究は、2015年4月から日本医療研究開発機構からのバイオバンクジャパンプロジェクト、および2003年4月から2015年3月まで文部科学省からの資金提供によって部分的に支援されました。
著者の貢献（名前はイニシャルとして指定する必要があります）：著者の責任は次のとおりです。KWはこの共同コホート研究を監督しました。 RF、AH、TN、KM、伊藤、西田、CS、中村康之、TC、SS、MW、RI、竹崎、HM、中村陽子、池崎、MM、KK、NK、DM、 KA、SK、MT、T。Tamura、YK、TK、YM、MK、KT、KW、およびJ-MICC研究グループが各研究サイトで研究を実施しました。 各研究からのRF組織化データ。 AHとMNは遺伝子解析のためにデータを整理しました。 RFの概念化および分析されたデータ。 RFは元のドラフトを作成しました。 AH、TN、KM、TC、およびKWは、重要な知的コンテンツについて原稿を批判的にレビューしました。 RFが最終的な内容に主な責任を負い、すべての著者が最終的な原稿を読んで承認しました。
利害の衝突：中土博士は、提出された作品以外のベーリンガーインゲルハイムからの助成金を報告しています。
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