生体利用可能な血清テストステロンと高齢男性の認知機能との関連性
Aug 19, 2024
抽象的な
背景：
加齢に伴う認知機能の低下は、テストステロンの状態に影響される可能性があります。しかし、生物学的に利用可能なテストステロン、つまり活性な遊離テストステロンが認知機能に及ぼす影響を評価した研究はほとんどありません。私たちの研究は、計算された生物学的に利用可能なテストステロンと高齢男性の認知能力との関係を明らかにしました。
年齢を重ねると、多くの人が記憶力の低下に気づきます。ほとんどの人は、これは認知能力の低下によるものだと考えます。しかし、認知機能の低下と記憶力の関係はそれほど単純ではありません。
まず、認知能力は一種類だけではなく、多くの側面を含んでいます。たとえば、注意力、思考力、言語能力、空間認識能力などはすべて認知能力の現れです。これらの症状のうち、記憶はそのうちの 1 つにすぎません。したがって、認知能力が低下しても、それに伴って記憶力も低下するとは限りません。
第二に、人間の記憶は身体的健康、精神的健康、ライフスタイルなどの多くの要因に関連しています。自分の生活と健康を科学的に管理できれば、必ずしも認知機能の低下とは関係ない記憶力を効果的に向上させることができます。
最後に、私たちは自信を持たなければなりません。加齢に伴って物忘れが起こるのは人間の発達における自然法則の 1 つですが、それは物事を覚えられなくなったり、認知能力が低下したりすることを意味するものではありません。私たちは、運動、質の高い睡眠、合理的な食事と栄養、楽観的な態度の維持などの努力を通じて、認知能力と記憶力を向上させることができます。
つまり、認知機能の低下と記憶力の低下を同じ概念として考えず、歳をとったからといって努力を諦めないでください。前向きであることによってのみ、私たちは健康で自信を持って知的な生活を楽しむことができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。ひき肉の効能は、酸、多糖類、フラボノイドなどを含むさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分はさまざまな方法で脳の健康を促進します。
方法:
2013 年から 2014 年にかけて行われた米国国民健康栄養調査 (NHANES) のデータを使用しました。この研究は 60 歳以上の男性 208 名から構成されていました。生物学的に利用可能な血清テストステロンは、総血清テストステロン、性ホルモン結合グロブリン、およびアルブミンレベルに基づいて計算されましたが、認知能力は、アルツハイマー病レジストリ確立コンソーシアム (CERAD) 単語リスト学習テスト (WLLT)、単語リストを通じて評価されました。想起テスト (WLRT)、侵入単語数テスト (WLLT-IC および WLRT-IC)、動物流暢性テスト (AFT)、および数字記号置換テスト (DSST)。重回帰分析は、年齢、民族、社会経済的地位、教育レベル、病歴、BMI、エネルギー、アルコール摂取量、身体活動レベル、および睡眠時間を調整して実行されました。
結果：
生物学的に利用可能なテストステロンと DSST (: 0.049、p=.002) スコアの間に有意な正の関連性が検出され、プラトー効果の兆候は見られませんでした。 CERAD WLLT (p=.132)、WLRT (p=.643)、WLLT-IC (p=.979)、および WLRT-IC (p { {12}} .387)、および AFT (p=.057) が観察されました。
結論：
計算された生物学的に利用可能なテストステロンは、60歳以上の高齢男性の処理速度、持続的な注意力、作業記憶と有意な正の相関を示しました。避けられない加齢に伴うテストステロンの低下が高齢男性の認知機能に及ぼす影響を解明するには、さらなる研究が必要である。
キーワード:
老化、生物学的に利用可能なテストステロン、認知症、認知症、高齢男性。
Age-related cognitive decline can be a precursor of dementia, which currently remains a major public health challenge (1). An aging brain is characterized by a reduction in gray and white matter volume and is associated with decreased processing, attention, memory, and executive function (2). In the United States, ~5.1 million people are living with dementia (3), with an estimated financial impact projected at >2050 年までに世界中で 9 兆ドルに達します (4)。
現在、遺伝的素因、栄養失調、運動不足、アンドロゲン欠乏症など、生涯にわたる認知機能低下に関連する危険因子が複数あります (5,6)。これらの因子は、治療や治療を目的とした将来の研究で重要な焦点となります。高齢期における認知機能の低下を管理します。
主に男性ホルモンであるテストステロンが認知機能に及ぼす影響に関する証拠は矛盾しています(7-13)が、テストステロンの総レベルと生物学的利用能レベルは両方とも加齢とともに一貫して低下します(14)。
具体的には、これまでの研究では、血清テストステロン値の低下と認知能力の低下 (7,8) または認知症の重症度 (9) との関連が観察されていますが、他の研究では関連 (10,13) やこれらの変数間の負の相関 (11,12) は観察されていません。 ）。これらの発見は、血清テストステロンが加齢に伴う男性の認知機能低下のリスクと関連しているかどうかについて不確実性をもたらしました。
出版された文献を解釈する際の課題の 1 つは、研究によって総テストステロンまたは生物学的に利用可能なテストステロンが報告されるのがまちまちであることです。人体内のテストステロンの大部分（総テストステロンの約 60%）は性ホルモン結合グロブリン（SHBG）と強く結合しており、程度は低いですが（約 38%）アルブミンと結合しています。総テストステロンのごく一部 (約 2%) のみが結合していない、または「遊離」しているため、「生物学的に活性」であり、組織レベルで利用可能です (15)。
SHBGは、栄養状態、体重、アンドロゲンレベル、併発疾患、年齢などのさまざまな要因によって変化する可能性があります(16,17)。これがテストステロンの結合、つまり活性に与えるその後の影響により、生物学的に利用可能なテストステロンは、単独の総テストステロンよりも好ましいパラメーターになります。実際、総テストステロンは一般的に年齢とともに減少し、SHBG は一般的に増加するため (18)、加齢による全体的な影響は、生体利用可能な活性テストステロンにより大きな影響を与えることになります。したがって、今回の横断研究は、生物学的に利用可能なテストステロンと高齢男性の認知機能との関連を調べることを目的とした。
方法
研究デザインと参加者
私たちは、2013 年から 2014 年の国民健康栄養調査 (NHANES) の 1 つの調査サイクルから、60 歳以上の参加者から公開されているデータを取得しました。 NHANES は、アメリカ国民の健康状態を監視するために、疾病管理予防センター (CDC) と国立保健統計センター (NCHS) によって実施されています。
総血清テストステロン、SHBG、およびアルブミン濃度の入手可能なデータに基づいて、60 歳以上のカットオフ年齢が使用されました。除外基準には、総血清テストステロン、SHBG、アルブミン濃度の記録データがないこと、認知評価の不完全なデータ、または人口統計データの欠落が含まれます。 NHANES プロトコルは NCHS 研究倫理審査委員会によって承認され、参加者全員が書面によるインフォームドコンセントを提出しました。
生体利用可能なテストステロンの評価
生体利用可能な血清テストステロンは、総血清テストステロン、SHBG、およびアルブミンの測定濃度を使用して、Vermeulen 法 (19) に従って計算されました。一晩絶食させたサンプルからの総血清テストステロンは、同位体希釈 - 液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析 (ID - LC - MS/MS) 法によって推定されました。 SHBGを免疫抗体と反応させ、微粒子の化学発光測定を行い、光電子増倍管で測定しました。アルブミン濃度は、ブロムクレゾール パープルを使用したバイオクロマティック デジタル エンドポイント法を使用する DcX800 法を使用して評価されました。
認知的評価
認知機能は、アルツハイマー病レジストリ確立コンソーシアム (CERAD)、単語リスト学習テスト (WLLT)、単語リスト想起テスト (WLRT)、侵入単語数テスト (WLLT-IC および WLRT-) などのさまざまなテストを使用して評価されました。 IC)、動物流暢性テスト (AFT)、および数字記号置換テスト (DSST)。評価は、移動試験センターでの個人面接の終了後に、訓練を受けた資格のある担当者によって実施されました。認知機能インタビューの完全な詳細は、別の場所で紹介されています (https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm)。
CERAD WLLT、WLLT-IC、WLRT、および WLRT-IC は、新しい言語情報に対する即時学習能力と遅延学習能力を検査します。これは、3 つの漸進的学習トライアルと、それに続く 0 から10. AFT は、言語の流暢さを 3 から 39 の範囲のスコアで評価することによって実行機能を評価します。
DSST は、処理速度、持続的な注意、作業記憶を評価する Wechsler Adult Intelligence ScaleIII のパフォーマンス チャレンジで構成され、0 から 105 までのスコアが付けられます。テスト スコアが高いほど、認知パフォーマンスが優れていることを示します。いずれのテストにも回答がなかった参加者は除外されました。
共変量
年齢（歳）、民族性（人種）、社会経済的地位（世帯収入対貧困比[FIPR]）、教育レベル（学校資格）、病歴（記憶認知機能喪失および脳卒中）、肥満指数（BMI; kg） /m2 )、1 日の睡眠時間 (平日または平日の夜に費やした睡眠時間)、身体活動 (中強度のスポーツ、フィットネス、またはレクリエーション活動に費やした時間)、1 日のエネルギー摂取量 (kcal)、およびアルコール摂取量 (g ) を共変量とみなした。すべての共変量は、生物学的に利用可能なテストステロンと認知能力との関係における潜在的な交絡因子として特定されました。現在アロマターゼ阻害剤とグルココルチコイドを処方されている参加者は、それらが内因性テストステロンレベルを変化させる可能性があることを考慮して除外された(20)。
年齢層は 60 歳以上の参加者で構成され、60 ～ 69 歳、70 ～ 79 歳、および 80 歳以上に分類されました。メキシコ系アメリカ人、その他のヒスパニック系、非ヒスパニック系白人、非ヒスパニック系黒人、非ヒスパニック系アジア人、その他の（多人種）人種で構成される民族グループ。社会経済的地位は、低～中（FIPR < 1）および中～高（FIPR 1 以上）に分類されました。教育レベルは、高校の学位を持たない、最高でも高校の学位、最低でも大学の学位以上と定義されました。
認知記憶機能の喪失または脳卒中に基づく病歴は、医師または他の医療専門家によって報告された過去の出来事に関して、はい/いいえの回答に分類されました。 BMIは、参加者の体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ったものとして定義されました。身体活動<150 min/wk was considered low-moderate and ≥150 min/wk was considered moderate-high. Energy and alcohol intake were calculated as averages of the 24-hour dietary recall and categorized into low, moderate, and high.
BMIの<18 kg/m2 was considered low, 18–24.9 kg/m2 moderate, and ≥25 kg/m2 high. An energy intake of <2 000 kcal was considered as low, 2 000–3 000 kcal moderate, and >3 000 kcal high. Alcohol intake < 15 g was considered low, 15–30 g moderate, and >30 g high. Sleep duration of ≤6 hours was classified as low, 7–9 hours as moderate, and >最高で9時間。
統計分析
重回帰分析を実行して、生物学的利用能および総テストステロンと、すべての共変量を調整して認知機能 (全体的およびテスト固有の認知能力) との関連を調べました。
共変量調整後の 3 ノットを使用して、計算された生物学的利用能のテストステロンと認知機能の間の非線形の用量反応関係をモデル化するために、制限付き 3 次スプラインが採用されました。統計的有意性は p < .05 として確立されました。統計分析は、IBM SPSS 統計ソフトウェア (バージョン 28.0、IBM Corp.、ニューヨーク州アーモンク) を使用して実行されました。
結果
研究参加者の特徴
認知機能のデータと生物学的に利用可能なテストステロンの計算結果は、合計 2{6}}8 人の参加者について入手できました (図 1)。すべての参加者の背景情報（社会人口学的ステータス、人体計測学、および栄養特性）を表 1 に報告します。研究対象集団の平均年齢は 69.4 (± 0.5) 歳で、大部分が非ヒスパニック系白人 (53%) で構成されていました。社会経済的地位が高く (69%)、少なくとも大学の学位を取得している (67%)。参加者の睡眠時間は中程度（63%）で、身体活動は多かった（55.3%）。エネルギー摂取量は、典型的な推奨摂取量を下回った (51%) か、推奨摂取量の範囲内 (42%) でした。
アルコール摂取量は低く (78%)、BMI は高かった (71%)。生物学的に利用可能なテストステロンの平均計算値は 185.7 (± 4.0) ng/dL でした。 CERAD WLLTの平均スコアは19.3(±0.3)/30、CERAD WLRTの場合は6.1(±0.2)/10、{{ CERAD WLLT-IC の場合は 22}}.6 (± 0.1)/12、CERAD WLRT の場合は {{30}}.4 (± 0.1)/10 -IC、AFT の場合は 18.3 (0.4)/40、DSST の場合は 49.0 (± 1.0)/100。
計算された生体利用可能なテストステロンと認知機能
計算された生物学的に利用可能なテストステロンは、DSST (: 0.049、p=.002) スコアと有意に正の相関がありました (表 2)。 CERAD WLLT (p=.132)、WLRT (p=.643)、WLLT-IC (p=.979)、および WLRT-IC ( p=.387)、および AFT (p=.057)。 3 次スプライン モデリングでは、観察された重要な関連性について調査された、計算された生体利用可能なテストステロン レベルの分布全体にわたってプラトー効果の兆候は示されませんでした (図 2)。
重回帰モデルによると、生物学的に利用可能なテストステロンの 100 ng/dL の変化は、DSST パフォーマンスの 5% の向上に相当します。最後に、総テストステロン濃度に基づく同じコホートの同様の分析では、認知機能との有意な関連性は示されませんでした（CERAD WLLT p=.335、WLLRT p=.786、WLLT-IC p {{7 }} .612 および WLLRT-IC p=.7
議論
現在の研究では、米国に住む高齢男性を対象に、計算された生物学的に利用可能なテストステロンと認知機能との関連性を調査しました。我々の結果は、複数の社会人口統計学的、人体測定学的、および栄養学的共変量を調整した後、計算された生体利用可能テストステロンとDSSTスコアとの間に有意な関連性を示した。この効果は、CERAD WLLT、WLLT-IC、WLRT WLRT-IC、および AFT スコアに対しては有意ではありませんでした。
私たちの研究は、男性の認知機能の調節におけるテストステロンの潜在的な役割を裏付ける既存の文献に追加されるものです。たとえば、20～84歳の健康な男性における生物学的に利用可能なテストステロンの計算値は、視覚および聴覚学習の低下と有意に関連していることが以前に示されています(21)。同様に、生物学的に利用可能なテストステロンの測定値と試験 B テストによる実行機能の間に、弱いながらも有意な負の相関 (r=-.222) が 55 歳以上の高齢男性で見つかりました (22)。
さらに、Chu ら。は、55～93歳の健忘症の軽度認知障害とアルツハイマー病を患う高齢の中国人男性で測定された生物学的利用可能なテストステロンレベルが、ストループ単語想起テストの遅延と言語的および視覚的記憶と正の相関があることを発表した(23)。さらに、40～80歳の独立して生活している男性では、生物学的に利用可能なテストステロンが計算され、処理速度と実行機能が向上しているというさらなる相関関係が観察されました(24)。同様に、65歳以上の健康な高齢男性において、生物学的に利用可能なテストステロンの計算値は、注意力、作業記憶、精神運動能力、永続的な組織化などの認知機能のいくつかの指標を測定する試験Bおよび数字記号テストと関連していた(25)。
私たちの発見とは対照的に、いくつかの研究では、テストステロンと認知機能との間の正の関連性は報告されていません。ギアリングスら。認知症のない71～93歳の高齢の日系アメリカ人男性において、定量的競合免疫測定法（LC-MSに比べて劣った評価方法）を用いて生体利用可能テストステロンを計算したところ、血清濃度三分位数は認知能力スクリーニング機器スコアと何の関連もなかったことが明らかになった（26 ）。後者は、注意、集中力、見当識、短期および長期記憶、言語と視覚の構築、言語の流暢さ、抽象化、判断力の定量的評価です(27)。
同様に、Alibhai ら。前立腺がんの有無にかかわらず、50～87歳の高齢男性における生物学的に利用可能なテストステロンの計算値が高いことは、処理速度（試験Aおよびデリス・カプラン実行機能系カラーワード干渉テスト）、注意力（指と空間の干渉テスト）とは関連していないと報告した。スパンフォワードスコア）、言語流暢さ（制御された口頭単語連想および動物流暢性テスト）、視空間能力（カードの回転および線の方向の判断の生スコア）、および作業記憶（条件付き連想学習テスト）(28)。
35～80歳の地域在住の男性において、測定された生物学的に利用可能なテストステロンレベルと、総記憶障害などの認知の尺度との間に有意ではない関連性があるという証拠も報告されている(29)。
私たちの発見は、以前の研究の結果と組み合わせると、矛盾しているように見えるかもしれません。ただし、採用されたさまざまな方法論的アプローチにより、これらの矛盾について潜在的な説明が提供されます。たとえば、研究間のばらつきは、認知指標の評価に使用されるさまざまな認知尺度や評価ツールの複雑さによって部分的に説明される可能性があります。私たちが発見した 1 つのテストのスコアは、計算された生物学的に利用可能なテストステロンとの有意な関連性があり、その簡潔さと認知障害のある個人を識別するための高い感度によって特徴付けられます。 DSST は、さまざまな臨床集団における認知機能障害と認知機能障害の変化の両方の検出に特に感度が高いことが示されています (30)。さらに、複数の研究では、私たちの研究と同様の高齢者コホート（60歳以上）における計算または測定された生物学的利用可能なテストステロンの関係を評価する際に交絡因子となる可能性のある幅広い年齢層の参加者が募集されています。
矛盾する文献レビューの結果は、使用されたテストステロン アッセイの方法 (イムノアッセイと LC/MS など) に起因する可能性もあります。例えば、最近、特に加齢に伴う特徴であるテストステロンの低レベルを評価する場合、イムノアッセイ法の精度と精度が疑問視されています(31)。実際、テストステロンの低い範囲では、イムノアッセイの結果の最大 40% が、ゴールドスタンダードの LC/MS-MS アプローチによって得られた参照アッセイの結果と 20% 以上異なります (31)。したがって、LC/MS によって導出されるテストステロン値は、生体利用可能なテストステロンまたは活性なテストステロンを導出するために、SHBG およびアルブミンと組み合わせた好ましい標準です。さらに、私たちの分析では、睡眠時間は生体利用可能なテストステロンの濃度に影響を与える可能性がある最も重要な共変量の 1 つでした。
睡眠ポリグラフィーによって測定された夜間の睡眠量は、参加者の朝の総テストステロンレベルと遊離テストステロンレベルの独立した予測因子であることが示されています(32)。さらに、若い男性が7日間の睡眠制限(毎晩5時間の睡眠)を行うと、日中のテストステロンレベルが約10%～15%低下します(33)。生物学的に利用可能なテストステロンの計算/測定値間の関連性を調査したほとんどの研究 (21-26、28、29) では、睡眠時間は共変量として考慮されていなかったため、これが既存の文献の矛盾の潜在的な説明になる可能性があります。私たちの場合、共変量として睡眠時間を含めたことがサンプルサイズの大幅な減少に寄与した可能性があります。ただし、睡眠時間を含めることで、データと分析の信頼性が強化されました。
最後に、私たちの研究のもう 1 つの強みは、統計分析が採用されていることです。これにより、他の研究者が行ったようにテストステロン レベルに基づいて認知能力の予測リスク (オッズ比) を調査するのではなく、テストステロンと認知能力の線形関係を調査しました (12)。線形モデルからの推定では、データをしきい値の上/下に二分するのではなく、変数の分布全体を調査します。線形回帰モデルからは、単に変化が発生するのではなく、変化の大きさを予測できるため、これはより洞察力に富みます。
したがって、生物学的に利用可能なテストステロンを測定する異なる方法、異なる年齢範囲、共変量、統計分析、および研究間の認知能力の評価ツールが、高齢男性における生物学的に利用可能なテストステロンと認知機能との異なる関連性を説明している可能性がある。
テストステロンが脳生理機能をどのように変化させ、それが認知能力の変化にどのように反映されるかについての文献の不足に基づいた限られた解釈に基づいていることを考えると、この潜在的な因果関係についての理解を深めるには、さらなる研究が必要であることは疑いありません。
例えば、テストステロンは、海馬吻側のニューロン容積を増加させることによって空間記憶に影響を与える可能性があり(34)、その変化は海馬におけるアンドロゲン受容体の直接効果に起因すると考えられます(35)、およびそれらがシナプス可塑性に及ぼす影響(36)長期増強のような皮質可塑性障害がアルツハイマー病患者の主要な現象であることが示されているが(37)、この障害は言語記憶の効率の低下と相関している(37)。さらに、別の説明は、海馬における神経成長因子を含むニューロトロフィンのレベルの増加と、前脳ニューロンによるその受容体の上方制御と、海馬錐体細胞および海馬の錐体細胞におけるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体の脱分極の根底にあるものである(38)。その神経伝達物質の再生は作用を誘発する(39)。
さまざまな血清レベルでの生物学的に利用可能なテストステロンの認知機能とそのドメインへの影響を確認するために特別に設計された前向き研究、特に生涯にわたるテストステロンの変化を監視する長期的研究が正当化されます。このようなアプローチは、論理的には困難ではあるものの、加齢に伴うテストステロンレベルの低下が認知機能に及ぼす潜在的な役割についての新たな洞察を提供することは間違いない。高齢者の認知機能に対するテストステロンの影響についての理解が深まることは、患者の治療と転帰を改善し、健康寿命を延ばすための治療介入の開発に有意義な影響を与える可能性があります。
強みと限界
私たちの遡及的分析研究では、厳格な品質管理が行われた大規模な全国代表データ (つまり、NHANES) が使用されました。さらに、生物学的に利用可能なテストステロンと高齢者の認知機能との関連を正確に検査（および分離）するために、分析中に複数の共変量が調整されました。その際、総テストステロンとは対照的に、生体利用可能なテストステロンの一晩絶食濃度を利用して、テストステロンと認知機能の関係を調査し、SHBGとアルブミンレベルによるテストステロンの相互作用する加齢に関連する影響を克服しました(40)。
ただし、私たちの研究にはいくつかの限界もあったことは注目に値します。横断モデルを使用した観察研究では、従属変数と独立変数の間の因果関係を明らかにすることはできません。さらに、気分状態は、総テストステロンレベルおよび/または生物学的に利用可能なテストステロンレベルと直接関係しない可能性のある認知能力の変化を説明する精神的要因に影響を与えた可能性があります。テストステロンは扁桃体の活動と結合性を変化させ、顔判断課題中の眼窩前頭皮質との機能的結合を減少させ、感情的な顔課題に反応して増加する可能性があります(41-43)。最後に、NHANES から収集された認知機能検査は、認知能力の側面に焦点を当てており、複数の精神パラメーターと評価ツールが保証されていることを考慮すると、全体的な認知機能を完全に表していない可能性があります。例えば、後方番号想起テストは、前方想起テストとは対照的に、頭頂皮質、後頭葉皮質、前頭葉皮質、側頭葉皮質をより広範囲に刺激する可能性があります(44)。
結論
60歳以上の高齢者の集団において、生物学的に利用可能なテストステロンの計算値は、処理速度などの認知機能の特定の指標と有意に関連していましたが、学習、言語の流暢さ、エピソード記憶、および記憶侵入には影響を示さなかったのです。テストステロンが認知機能に及ぼす影響についての理解は曖昧であるため、さまざまな血清レベルでの生物学的に利用可能なテストステロンが認知機能とその領域に与える影響を確認するために特別に設計された、より前向きな研究が必要であるという考えにつながります。
