パート1：星状細胞のグリコーゲンと乳酸：学習と記憶のメカニズムへの新しい洞察
Mar 14, 2022
詳細情報：ali.ma@wecistanche.com
クリスティーナ・M・アルベリーニ、エマニュエル・クルス、ジャンニーナ・デスカルジ、ベンジャミン・ベシエール、バージニア・ガオ
センターフォーニューラルサイエンス、ニューヨーク大学、ニューヨーク、ニューヨーク、10003
クリックして記憶のためのCistanchesとcistanche
概要
メモリー、学習した情報を保持する能力は、生き残るために必要です。 これまでのところ、メモリー形成と貯蔵は主に神経メカニズムに焦点を合わせてきました。 しかし、ニューロンに加えて、脳はグリア細胞や血管系を含む他の種類の細胞やシステムで構成されています。 したがって、最近の実験的研究は、における非神経細胞の役割について質問し始めています。メモリー形成。 これらの研究は、すべてのタイプのグリア細胞（アストロサイト、オリゴデンドロサイト、およびミクログリア）が、エンコードされた情報の処理と記憶の保存に重要な貢献をしているという証拠を提供します。 このレビューでは、長期的に必要な長期的なニューロンの変化のためのエネルギーのプロバイダーとしての星状細胞の重要な役割に関する最近の発見を要約し、議論しますメモリー形成。 私たちは3つの主要な発見に焦点を当てています：最初に、グルコース代謝の役割と、長期的なサービスにおける星状細胞とニューロンの間の学習および活動に依存する代謝カップリングメモリー形成; 第二に、覚醒における星状細胞のグルコース代謝の役割、非常に長く続く詳細な記憶の形成に寄与する状態。 そして最後に、発達初期の脳の高いエネルギー需要に照らして、初期の記憶の形成における星状細胞およびニューロンのグルコース代謝の可能な役割について議論します。 将来の方向性を提案し、これらの発見が脳の健康と病気に与える影響について議論することで結論を下します。
キーワード
グルコース; 代謝; グリア; 解糖; グリコーゲン分解; 感情的な覚醒; 発達
長期メモリーそして、その根底にある生物学的メカニズムと回路の、その根底にあるニューロン中心の生物学的メカニズム。 長期記憶は一般にデノボゲン発現を必要としますが、短期記憶は翻訳後タンパク質修飾に依存しています（Alberini 2009; Alberini and Kandel 2014; Squire and Dede2015）。
メモリーは、エンコードおよび保存される情報のタイプに基づいて、さまざまなカテゴリーに分類することもできます。 たとえば、1つの大きな違いは、記憶を明示的（人間では宣言型としても知られています）または暗黙的（非宣言型）として分類します（Squire2004）。 顕在記憶は、事実、人、場所、物事に関する情報（何、どこ、誰、いつの記憶、またはwww記憶とも呼ばれます）を保持し、エピソード記憶と意味記憶を含みます。 無意識/自動の方法で想起される潜在記憶は、学習した自動応答に関する情報を保持し、プライミング、手続き記憶（物事のやり方の記憶）、および単純な反射神経を含みます（Tulving 1972; Squire and Wixted2011）。 明示的および暗黙的なメモリは、エンコード、統合、およびストレージのために別個のシステム（リージョンのネットワーク）を採用します。 臨床研究と動物研究の両方で、明示的記憶は内側側頭葉によって処理され、その中で1つの重要な領域は海馬であるのに対し、潜在記憶は他の場所で処理され、無傷の明示的システムがなくても機能することが明らかになっています（Eichenbaum 2006; Kim and Fanselow 1992; Scoville and Milner 1957; Squire and Wixted 2011）。 したがって、顕在記憶は海馬依存性記憶とも呼ばれます。 暗黙的および明示的ですがメモリーシステムは機能的に分離することができ、通常の健康的な条件下では、複雑な情報を処理および保存するために協力します（Kim and Baxter 2001; McDonald et al.2004）。
長期記憶の生物学的基盤を解明することを目的とした研究は、主に海馬に依存する記憶に焦点を合わせてきました。 ただし、基礎となる細胞および分子メカニズムの理解のほとんどメモリー形成と貯蔵は当初、カリフォルニア州アメフラシの鰓撤退反射やキイロショウジョウバエの嗅覚学習などの単純な学習形態の調査から生じました（Yinetal。1994;Dubnauand Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012）。 アメフラシでは、これらの研究により、シナプス強度または長期シナプス可塑性の長期的な変更を実装するために活性化および採用された分子および細胞経路に関する多くの情報が明らかになりました。 これらのデータは、ショウジョウバエで得られた遺伝的および行動的結果と収束しました。 これら2つの無脊椎動物システムからのこの知識に導かれて、哺乳類の記憶パラダイムに関する研究により、より複雑な哺乳類でも同様の分子経路が必要であることが明らかになりました。メモリー、海馬に依存する記憶を含む。 最終的に、多くの種に関する過去30年間の多くの研究は、進化的に保存された生物学的メカニズムが長期シナプス可塑性と長期記憶形成の根底にあるという結論に収束しました（Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel et al.2014）。 広く研究されてきた古典的な例の1つは、サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）の進化的に保存された役割-依存経路とcAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）の機能的にリンクされた活性化-遺伝子発現の依存カスケードです（ Kida and Serita 2014; Lonze and Ginty 2002; Silva et al。1998）（図1）。
哺乳類の複雑さを調査するために、特にげっ歯類において、さまざまなタイプの短期および長期記憶の多数の哺乳類モデルが採用されてきました。メモリーさまざまな脳領域での処理。 これらの研究は、多くのクラスの遺伝子、RNA、およびタンパク質の発現と翻訳後調節が長期記憶の形成と保存に必要であることを明らかにしました。 これらには、前初期遺伝子（c- Fos、Zif268、NPAS4、Arc / Arg3.1など）が含まれます（Bramham et al.2008; Guzowski 2002; Loebrich and Nedivi 2009; Sun and Lin 2016; Veyrac et al.2014）、代謝型およびイオノトロピック受容体
さまざまな神経伝達物質（AMPA、NMDA、Kainate、GABA、代謝型グルタミン酸受容体など）および神経調節因子（ドーパミン作動性およびセロトニン作動性受容体など）、神経栄養因子（チロシン受容体キナーゼなど）（Fanselowetal。1994;Gonzalez-Burgosand Feria -Velasco 2008; Kandel 2001; Makkaretal。2010;Morris2013; Purcell and Carew 2003; Riedel 1996; Riedel et al。2003）、キナーゼ（ERK、CamKII、PKA、PKC、PKMζ、MAPKなど）（Bejar etal。2002;Kandel2012; Lismanetal。2002;Mayford2007; Pastalkovaetal。2006;Rahnet al。2013）、転写因子（例えば、CREB、C / EBP、NFkB、AP1、NPAS4、Zif268、NR4a 、およびSRF）（Alberini 2009; Alberini and Kandel 2014; Jonesetal。2001;Sunand Lin 2016）、エピジェネティックレギュレーター（例、MSK1、RSK2、NFkB、DNMT、HAT、およびHDAC）（Day and Sweatt 2011; de la Fuenteetal。2015;Franklinand Mansuy 2010; Rudenko and Tsai 2014）、マイクロRNA（例、miR -124、miR -132、miR -128 b、miR {{33} }）（Bredyetal。2011;Nudelmanetal。2010;Saaband Mansuy 2 014）、および細胞接着分子（例えば、ニューレキシンおよびニューロリギン）などの構造変化に関与する多くのエフェクタータンパク質（Murase and Schuman 1999; ローズ1996; Yeetal。 2017; ベイリー等。 2015）（図1）。
これらの分子調査は、電気生理学的研究と並行して行われており、長期的な根底にある細胞メカニズムがメモリー長期シナプス機能の変化、特に長期増強（LTP）および長期抑制（LTD）として知られるシナプス伝達の長期的な増加または減少をそれぞれ含みます（Bliss and Collingridge 1993; Malenka and Bear 2004） 。 長期記憶形成に関係している脳の追加の電気生理学的変化には、脳波（EEG）コヒーレンス、すなわち、分散した脳領域全体でシナプス可塑性を促進するためにニューロンのスパイクのタイミングを調整するフィールド電位振動の位相同期が含まれます（Corcoran et al.2016; Zanto et al.2011）。 特に、脳領域間のこのシステムレベルの通信は、鋭い波の波紋（SPW-R）（Buzsáki2015）、大脳皮質の広い領域といくつかの皮質下核とのクロストークに関与する海馬の非同期集団パターンによって制御されます。 SPW-Rは、覚醒中およびノンレム睡眠中の脳の「オフライン」状態で発生し、海馬皮質系全体のエピソード記憶を統合すると考えられています（Buzsáki2015; Inostroza and Born2013）。 これらのシステム全体の活動は、海馬と皮質の両方の領域のネットワークに関与している初期の期間に脆弱であった海馬依存の記憶が、時間の経過とともにより安定し、海馬に完全に依存しなくなる理由についての可能なメカニズムの説明を提供します。 このメモリ表現とストレージの再配布は、システムレベルの統合として知られています（Dudaietal。2015;Squireetal。2015;Franklandand Bontempi 2005）。
これらの研究は、学習の生物学的基盤に関する多くの情報を提供しましたが、メモリー、彼らはニューロンのメカニズムに焦点を合わせ、その結果、主にニューロンとニューロンの機能に限定された結論を生み出しました。 しかし、ニューロンに加えて、脳はグリア細胞や血管を含む多くの種類の細胞やシステムで構成されています
システム。 最近の調査は、長期的な非神経細胞の役割を評価し始めていますメモリーそして、すべてのグリア細胞タイプ（すなわち、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、およびミクログリア）がメモリ処理において重要な役割を果たすという明確な証拠を提供しました（Adamsky and Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs et al.2008; Lee et al.2014; Moraga-Amaro et al.2014; Parkhurst et al.2013; Suzuki et al.2011）。
アストロサイトは、記憶形成に関与する神経機能に影響を与えるために特によく装備されています（Haydon and Nedergaard 2014; Moraga-Amaro et al.2014）：カルシウムの変動によって興奮し、シナプスで放出される神経伝達物質に反応します。 それらはカルシウム波を介して同期し、シナプス可塑性に不可欠な独自の神経伝達物質を放出します。 それらは血管と通信し、循環（血流）を局所的な脳活動に結びつけます。 そして最後に、それらは神経機能をサポートするためにエネルギー代謝を調節します。メモリーフォーメーション（Hennebergeretal。2010;Pannaschand Rouach 2013; Pereaetal。2009;Bazarganiand Attwell 2016）。 この代謝の役割に関して、星状細胞は脳内のブドウ糖の代謝のバランスをとるために完全に配置されています。一方の側では、星状細胞のエンドフィートは、選択的ブドウ糖輸送体GLUT1を介して血液からブドウ糖を取り込む血管の層に直接接触します。一方、これらの細胞は、ニューロンのシナプス前およびシナプス後の区画を包むプロセスを拡張します（Falkowskaetal。2015;Morgelloetal。
1995）（図2）。
このレビューでは、グルコース代謝の調節因子として作用する星状細胞の重要な寄与について具体的に説明します。メモリー形成と保管。
グリコーゲンとブドウ糖の代謝は、メモリー形成
ポールゴールドと同僚による研究は、全身のブドウ糖を中間体として特定しましたメモリー-ノルエピネフリンの効果を高める（Gold and Korol 2012）。 覚醒状態でエンコードされた記憶はよりよく記憶され（すなわち、より長い期間、より詳細に）、覚醒は副腎からのエピネフリンの放出を調節することがよく知られています。 エピネフリンは肝細胞のアドレナリン受容体（AR）に結合し、肝臓に貯蔵されているブドウ糖のポリマーであるグリコーゲンの分解を開始し（Sutherland and Rall 1960）、血流へのブドウ糖の放出をもたらします。 エピネフリン治療後の血中に見られる用量に匹敵する用量での全身ブドウ糖注射は、増強するのに十分であるメモリー一方、食物を奪われたラットや老齢のラットのように肝臓のグリコーゲン貯蔵量が少ないと、エピネフリン治療後の記憶力が低下します（Morrisetal。2010;Talleyet al.2000）。 逆に、アドレナリン受容体を末梢的に遮断すると、エピネフリンが増強する能力が遮断されますメモリー血糖値を上げます。 まとめると、これらの研究は、覚醒によって放出されるエピネフリンの作用の根底にある主要なメカニズムが血糖値の上昇であるという結論を支持しています。
としてのブドウ糖の効果メモリーエンハンサーは、全身注射と脳内注射の両方で観察されており、ノルエピネフリンまたはアセチルコリン放出のいずれかの調節に関連しています。 Ragozzinoらは、エピネフリンの注射のように、ブドウ糖の全身注射と海馬内注射の両方が、空間的作用の一種である自発的交代を促進することを示しました。メモリー、および海馬におけるアセチルコリンの放出を増加させる（Ragozzinoetal。1998;Ragozzinoet al.1996）。
記憶調節におけるブドウ糖の役割の理解は、ラットが自発的な交代課題でテストされるとき、海馬の細胞外ブドウ糖のレベルが著しく減少するという観察によってかなり進歩しました。 したがって、学習とメモリーブドウ糖を消費します。おそらく、脳が新しい経験を処理し、重要な情報を保存するときに、脳のエネルギー需要をサポートするためです（McNayetal。
2000; McNayetal。 2001; McNay and Sherwin 2004）。
確かに、脳は高レベルのエネルギーを消費します。成人の脳は、総体重のわずか2％を占めるにもかかわらず、平均して総体エネルギーの約20％を使用します。 循環から脳に入る主要なエネルギー源であるグルコースは、直接代謝されるか、グリコーゲンの形で貯蔵されます。 成熟した脳では、グリコーゲンは主に星状細胞に貯蔵されます（Brownetal。2004;Brunetetal。2010;Calietal。2016;Cataldoand Broadwell、1986; Maxwell and Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Guglielmietal。 2003; Waitt et al。2017でレビューされています）、そして、グルコース欠乏や激しい神経活動などの高エネルギー需要の条件下で、代謝基質（すなわち、ピルビン酸と乳酸）を迅速に送達するために異化することができます（Brown and Ransom2015）。 ニューロンはグリコーゲンを貯蔵および分解する酵素機構を持っていますが、生理学的条件下では、一連のメカニズムを通じてグリコーゲンの貯蔵を抑制します。 実際、ニューロンにおけるグリコーゲン貯蔵は、進行性ミオクローヌスてんかんやラフォラ病、再発性発作（てんかん）および知的機能の低下を特徴とする脳障害などの重度の神経疾患でのみ観察されます（Vilchez et al.2007）。 したがって、解糖を介して直接代謝されるか、星状細胞のグリコーゲン分解によって供給されるグルコースは、学習の根底にある細胞の変化に関連する高いエネルギー需要に燃料を供給する可能性があります。メモリー形成、およびメモリー保管所。
長い間議論されてきた問題の1つは、ニューロンが血液から脳に入るブドウ糖を直接輸入し、それをすぐに使用して、その機能をサポートするために必要なエネルギーを提供するかどうかです。 Pellerin and Magistretti（Pellerin and Magistretti 1994）によって提案された代替モデルは、刺激されたニューロンの高エネルギー需要が星状細胞によってサポートされ、好気的解糖によって生成された乳酸をニューロンに供給し、それによって活動に必要なエネルギーを提供することを提案しています-誘発された神経機能; したがって、学習の場合、記憶の処理と保存に伴う変化について。 おそらく特定の条件に応じて、両方のメカニズムが利用される可能性もあります。
マジストレッティとペレリンによって提案されたモデルは、非常に議論されています。 これらの議論は複雑であり、さまざまな条件での代謝規制の複雑さを反映している可能性があります。 これらの条件とシステムの多様性を考えると、この原稿では議論のポイントを議論することはできません。したがって、それらを報告するいくつかのレビューを参照します（Chih et al。、2001; Chih and Roberts、2003; Dienel and Hertz、2001 ; Pellerin and Magistretti、2003、2012; Aubert et al。、2005; Dienel、2010、2017; DiNuzzo et al。、2010; Steinman et al.2016）。 ただし、学習と記憶、および脳の可塑性におけるグリコーゲン、グルコース、および乳酸の役割の発見に重要な文献について説明します。
いくつかの研究は、脳領域の刺激がアストロサイトでのグリコーゲン分解と解糖、およびグルコース取り込みを増加させることを報告しました。これは、活動依存プロセスを維持するために星状細胞のグリコーゲンとグルコース代謝が必要であるという考えと一致しています。 たとえば、生体内での乳酸塩の測定を可能にするNMR分光法は、生理的光刺激中の人間の視覚野における乳酸塩の上昇を明らかにし（Prichard et al。1991）、マイクロセンサーベースの測定は、歯状回における細胞外乳酸塩濃度の増加を明らかにしました穿孔経路の電気刺激後のラット海馬の歯状回（Hu and Wilson1997）。 さらに、覚醒しているラットでのウィスカー刺激は、体性感覚皮質の第IV層での急速なグリコーゲン分解を引き起こし（Swanson et al。1992）、生体内での体性感覚皮質のニューロンと比較して、星状細胞へのグルコース取り込みを優先的に増加させます（Chuquet et al。1992）。 al。、2010）、ただし、よりメカニズムの詳細を理解する必要があります（Dienel and Cruz2015）。 片側の血流と反対側のニューロンの間の星状細胞の物理的位置は、グルコース代謝の星状細胞調節が活動、可塑性、学習、およびメモリー形成。
この見解によれば、星状細胞およびニューロンの代謝プロファイリングは、解糖が主に星状細胞で起こることを示す明確な特徴を明らかにした。 たとえば、培養ニューロンは星状細胞よりもはるかに高い速度でCO2を生成し、それぞれの酵素プロファイルは、グリア細胞での解糖とニューロンでの酸化の相対的な優位性と一致しています（Bélangeretal.2011;HambergerandHydén1963;HydénandLange 1962）。 さらに、急性的に単離されたFACS精製星状細胞は、主に解糖プロファイルを示します（Lovattetal。2007;Zhanget al.2014）。 最後に、解糖を促進する酵素6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2、6-ビスホスファターゼ3（Pfkfb3）は星状細胞で活性がありますが、ニューロン（Bolañosetal。2010; Herrero-Mendez et al。2009）は、アストロサイトが解糖の主要部位であるという考えを再び支持しています。 したがって、多くの証拠は、星状細胞が主に解糖系細胞であるのに対し、ニューロンはそうではなく、代わりに高い酸化活性を示すという結論に収束しています。
アストロサイトの解糖が学習と記憶に重要であるという最初のデモンストレーションは、グリコーゲン分解が記憶形成に必要であることを示したLeif Hertz、Marie Gibbs、および同僚によって行われた研究から来ました。 彼らは、1日齢のヒヨコで味覚回避トレーニングを使用して、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤である1、4-ジデオキシ-1、4-イミノ-d-アラビニトール（DAB）の頭蓋内注射を示しました。 、用量依存的に記憶障害、およびグリコーゲン分解が長期的な重要な要件であると結論付けたメモリーストレージ（Gibbs et al.2006）。 この結論と一致して、脳内のグリコーゲンの分解はラットの感覚活性化中に有意に増加し（Cruz and Dienel 2002; Swanson et al。1992）、以下に詳述する後の研究は、グリコーゲンがラットのいくつかのタイプの記憶形成に寄与することを示しました。マウス。 グリコーゲン分解に加えて、好気性解糖も必要になる場合がありますメモリー解糖阻害剤2-デオキシグルコースが訓練時に1日齢のヒヨコの脳に注入され、長期記憶障害を引き起こした実験によって明らかにされたように、形成（Gibbs et al.2007）。 したがって、いくつかの研究は、グリコーゲン分解と嫌気的解糖が乳酸の生成をもたらし、記憶形成に決定的に関連しているという結論に収束しました。 これはいくつかの疑問を提起します：この規制はどの程度正確に発生しますか？ アストロサイトはどのようにニューロンに機能的に結合していますか？ 学習時に高レベルのエネルギーを消費し、記憶の統合を可能にするターゲットメカニズムは何ですか？
アストロサイトのグリコーゲン分解、嫌気的解糖、および乳酸は、長期的に重要ですメモリーいくつかの脳領域での形成
アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル（ANLS）として知られるPellerin and Magistretti（Pellerin and Magistretti 1994）によって提案されたモデルは、アストロサイトの解糖とニューロンの酸化が乳酸の輸送を介した長期記憶形成において協調的な役割を果たすことを示唆しています。 このモデルは、興奮、したがってグルタミン酸放出が星状細胞によるグルタミン酸の取り込みを刺激し、それがグルタミンに変換され（グルタミン酸-グルタミンサイクル）、最終的にグルタミン酸のシナプス放出を維持することを予測します。 このサイクルには星状細胞からのエネルギーが必要です。これにより、血液からのブドウ糖の取り込みが活性化され、乳酸に代謝されます。 星状細胞によってモノカルボン酸トランスポーター（MCT）を介して放出される乳酸は、原形質膜を横切るプロトンとモノカルボン酸の濃度勾配に基づいて動作する同様のトランスポーターを使用して他のタイプの細胞に入ることができます（Halestrap 2013; Pierre and Pellerin2005）。 MCTは、乳酸、ピルビン酸、ケトン体などの1つのカルボン酸基（したがってモノカルボン酸と呼ばれる）を含む分子を原形質膜全体に運ぶプロトン結合型原形質膜輸送体です。 MCT1は星状細胞、上衣細胞、希突起膠細胞、血管の内皮細胞で発現しますが、MCT4は星状細胞で選択的に発現し、シナプス部位で濃縮されます（Pierre and Pellerin 2005; Rinholm et al.2011; Suzuki et al.2011）。 一方、MCT2はニューロンによって選択的に発現されます（Debernardi et al.2003）。
したがって、アストロサイトによってMCT4およびMCT1を介して放出された乳酸は、MCT2によってニューロンに輸送され、ピルビン酸に変換されます。ピルビン酸は、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化によって代謝され、乳酸分子あたり14〜17個のATPを生成します（図2）。 アストロサイトからニューロンへのこの乳酸供給は、ニューロンが刺激に応答してアクティブなプロセスによって引き起こされる高エネルギー要件をどのように処理するかについての説明を提供します。
ANLSを説明した最初の研究はinvitroで行われ、これらのメカニズムがinvivoで発生したかどうかについて疑問が投げかけられました（Chih and Roberts 2003; Dienel and Cruz 2004; Gjedde et al.2002）。 しかし、上記のヒヨコでのHertzとGibbsによる研究は、グリコーゲン分解が関与していることを示唆しましたメモリーフォーメーション（レビューについてはGibbs 2016を参照）。 これらの研究では、ひよこは2つのビーズ、1つは赤、もう1つは青にさらされ、嫌悪感と関連して赤いビーズをつつくのを避けるように訓練されました。 保持試験中に、赤と青のビーズのペック数の比率を測定したところ、赤のビーズのペッキングの回避が増加していることがわかりました。 識別率の変化は記憶を示していた（Hertz et al.1996）。 初期の結果は、前脳のグリコーゲンレベルが学習の30分後に減少し、グルタミン酸の上昇を伴うことを示し、グリコーゲンからのグルタミン酸のデノボシンセシスがサポートすることを示唆していますメモリー統合（Hertzetal。2003;O'Dowdet al.1994）。 数年後、同じグループは、DABが、記憶の統合に必要な脳領域であるマルチモーダル前脳関連領域である中間内側中隔（IMM）に注入されると、1日齢のヒヨコの味覚嫌悪記憶を損なうことを示しました（Gibbs et al.2006 ; Gibbs and Hertz 2008）。 その後、彼らはグルタミンが記憶を救うのに十分であることを発見し、したがって、グリコーゲン分解がグルタミン酸/グルタミンシャトルにとって重要であり、これもDABの影響を受ける可能性があることを提案しました。 同じ著者によるその後の研究では、L-乳酸はグリコーゲン分解（DAB）または解糖（2-デオキシグルコース）のいずれかの阻害剤で処理した後のニワトリの味覚嫌悪記憶を救うのにも十分であることが示されました（Gibbs et al.2007）。 さらに、乳酸の競合的で非生物学的に活性な形態であるD-乳酸の投与は、ヒヨコの味覚嫌悪を損なうメモリー取り込みではなくL-乳酸代謝を阻害していることを示唆する時間遅延を伴い、著者らは、グリコーゲン分解および乳酸代謝による星状細胞代謝が記憶形成に重要であると結論付けました（Gibbs and Hertz2008）。 これらの発見は、新生児のニワトリでの学習が星状細胞でのグルタミン酸合成のためのグリコーゲンの分解に依存しているという考えを支持しました（Gibbs et al.2007）。
しかし、追加の解釈は、グリコーゲン分解によって生成された乳酸がそれらの使用のためにニューロンに輸送され、したがって記憶形成に重要なニューロンの修飾をサポートすることに貢献するというものです。 グリコーゲン分解、星状細胞の乳酸放出、ニューロンへの輸送のメカニズムが記憶の統合に関与しているかどうかに特に焦点を当てて、この仮説を哺乳類の脳でテストしました。 、Dudai 2004）。
抑制回避（IA）タスクで訓練された成体ラットを使用して、動物が以前に足のショックと対になった文脈（脅威に対する文脈応答）を回避することを学ぶ、我々は、乳酸塩が星状細胞から海馬のニューロンに輸送されることを示した長期記憶の統合における重要な役割（Suzuki et al.2011）。 具体的には、海馬の星状細胞のグリコゲノリシスが、記憶の強化、in vivoでの海馬の長期増強、および前初期遺伝子（IEG）活性調節細胞骨格関連タンパク質の発現を含む、シナプスおよび細胞の高分子変化の学習誘発性の増加に必要であることを発見しました。 （ArcまたはArg3.1）および転写因子CREBとアクチン切断タンパク質コフィリンのリン酸化。これらはすべて長期シナプス可塑性のマーカーです。 実際、IAトレーニングの前または直後に背側海馬に両側注射されたDABは、記憶保持を持続的に破壊し、この破壊は、等カロリー濃度のグルコースではなく、L-乳酸の同時注射によって防止されました。 さらに、IAトレーニング後、生体内マイクロダイアリシスによって測定された乳酸の海馬細胞外濃度は、大幅に増加し、1時間以上上昇したままで、トレーニング後約90分までにベースラインに戻りました。 この乳酸の増加は、海馬への両側DAB注射によって完全に無効になり、アストロサイトのグリコーゲン分解の結果であることが示唆されました。
さらに、トレーニング前の不活性異性体D-乳酸の海馬注射も長期記憶の保持をブロックすることを発見しました。これは、乳酸代謝が長期記憶形成に重要であることを示唆しています。 乳酸トランスポーター（MCT）のノックダウン後、記憶保持に対する同様の効果が観察されました。 特に、星状細胞（MCT1およびMCT4）で発現する乳酸トランスポーターのノックダウンによって誘発される記憶障害はL-乳酸の添加によって救済されましたが、ニューロン（MCT2）で発現するトランスポーターのノックダウンによって誘発される障害は一貫していませんでしたアストロサイトからニューロンへの乳酸の輸送が記憶形成にとって重要であるという考え。 この解釈によれば、アストロサイトとニューロンの間の乳酸勾配が最近観察され、2光子顕微鏡を用いた高解像度で特徴付けられました（Machler et al.2016）。 したがって、グリコーゲン分解と星状細胞-神経乳酸塩輸送は、長期記憶形成に必要な神経機能を決定的にサポートすると結論付けました。 より最近の調査は、IAトレーニングがMCTや乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）AおよびB、乳酸とピルビン酸の相互変換を触媒します（Tadi et al.2015）。
ニューマンらによって同様の結論に達した。 （2011）、彼らが空間作業記憶課題を受けている間、ラットの海馬の脳のブドウ糖と乳酸レベルを測定するために敏感なバイオプローブを採用しました。 彼らは、細胞外グルコースが減少する一方で、タスクの実行中に乳酸レベルが増加し、L-乳酸の海馬内注入がこのタスクの記憶を強化することを発見しました。 さらに、DABによる星状細胞のグリコーゲン分解の薬理学的阻害は記憶を損ない、この障害はL-乳酸またはグルコースのいずれかによって逆転しました。これらは両方ともグリコーゲン分解がない場合にニューロンに乳酸を提供することができます。 この研究では、私たちの場合と同様に、ニューロンへの乳酸の取り込みに関与するMCTの遮断は記憶を損ない、この障害はグルコースまたはL-乳酸のいずれによっても逆転せず、ニューロンによる乳酸の取り込みが記憶形成をサポートするために必要であるという考えを再び支持します。 著者らは、私たちが行ったように、星状細胞は、神経機能を維持するために乳酸の供給を制御することによって記憶形成を調節すると結論付けました。
遺伝的アプローチに基づく追加の研究は、これらの結論を裏付けています。 Delgado-Garciaらは、マウスの神経系におけるグリコーゲンシンターゼのノックアウトが海馬のLTPと連想学習の両方を損なうことを発見しました（Duran et al.2013）。 さらに、Boury-Jamotetal。 （2016）およびZhangetal。 （2016）乱用薬物を使用した食欲調節の強化と再強化（すなわち、コカイン条件付け場所の好みまたは自己投与）もグリコーゲン分解と基底外側扁桃体のMCTを介した星状細胞からニューロンへの乳酸塩の方向性輸送に依存していると報告しました（BLA）ラットの。 さらに、in vivoマイクロダイアリシスによって測定される細胞外乳酸は、IAトレーニングおよび検索後にBLAで上昇します（Sandusky et al.2013）。
これらの研究の結果と一致して、IAトレーニングの15分前にBLAにDABを両側注射すると、ラットの記憶保持がひどく持続的に破壊されるという事実によって示されるように、BLAグリコーゲン分解がIA記憶形成に重要であることがわかりました。 この障害は、異なる状況で提供されたリマインダーショック、つまり消滅した記憶を回復するプロトコル（Inda et al。2011）によって救済されませんでした。これは、トレーニング前に扁桃体のグリコーゲン分解をブロックすると、統合プロセスが中断されることを示唆しています。 扁桃体におけるL-乳酸とDABの同時投与は記憶障害を救い、IA記憶の統合のための多様な脳領域におけるグリコーゲン分解と乳酸の役割の重要性を確認しました（図3）。
乳酸および/またはグルコース代謝によって促進される標的機能は、まだほとんど知られていない。 脳のエネルギーは、ニューロンのコミュニケーション、およびタンパク質合成、リン脂質代謝、神経伝達物質の循環、細胞膜を通過するイオンの輸送など、多くのハウスキーピング活動に必要な電気パルスをサポートするために必要です（Du et al.2008）。 上記の研究で示されているように、乳酸代謝は、長期記憶の形成と、Arc、cFos、Zif268などの活動と可塑性に関連するいくつかの分子の発現のトレーニング依存性の増加をサポートします（Gao et al.2016; Suzuki et al .2011;
ヤンら。 2014）。 これらの効果はNMDA受容体依存性であり、乳酸依存性の変化が活性および/または可塑性に関連していることを意味します（Yang et al.2014）。 Invivoでは、乳酸はニューロンの活動を維持するのに十分であり（Wyss et al。2011）、最近のデータは、間質のKプラスの上昇が、アストロサイトの乳酸が間質に流入するチャネルを活性化できることを示しています。 MCT（Sotelo-Hitschfeld et al。、2015）。 星状細胞の乳酸放出のこの経路は、膜電位と結びついており、濃度勾配に対する乳酸放出を可能にしますが、MCTは電気的に中性であり、正味の流束はHplusと乳酸の膜貫通濃度によって支配されます。 さらに、グリコーゲン分解、解糖の強化、および細胞外空間への乳酸の放出をもたらす重炭酸塩応答性可溶性アデニル酸シクラーゼを介した星状細胞メカニズムが実証されており、これはその後、エネルギー基質として使用するためにニューロンによって取り込まれます（Choi et al 。2012）。 まとめると、これらの研究は、アストロサイトによるニューロンへの乳酸送達が活動に応じて多くの方法で調節できるという結論を支持し、並行または選択的メカニズムがinvivo学習で発生するかどうかを理解するための研究が必要です。 それにもかかわらず、乳酸は、脱分極後のイオン性膜の恒常性だけでなく、記憶の形成と保存に関連する長期的な修飾に必要な他の多くの神経機能をサポートするために必要であることが明らかになりました。
