白質損傷における星状細胞ミトコンドリア パート 3
Apr 25, 2024
損傷に対するアストロサイトのミトコンドリアの反応
老化、損傷、疾患などのアストロサイトの反応性を開始する刺激も同様にアストロサイトのミトコンドリアに影響を与え、機能不全を引き起こします。
機能障害と記憶の関係は重要なテーマであり、人々の生活の質に影響を与えることがよくあります。 機能障害と記憶障害はどちらも人々の生活に悪影響を与える可能性がありますが、この 2 つの間に必然的な関連性はありません。 多くの人は、何らかの機能障害を経験した後、記憶力が大幅に改善したことに気づきます。
人の記憶力は脳の健康状態と密接に関係していることがよくあります。 機能障害があると、脳や神経系が影響を受け、記憶喪失につながります。 しかし、それは運動と栄養を通じて記憶力を向上させることができないという意味ではありません。 特に機能障害のある人にとって、記憶力を改善することは、通常の生活に戻るための近道となる可能性があります。
たとえば、毎日の食事と運動の習慣を改善すると、脳の健康が改善され、記憶力が向上します。 また、より多くの本を読んだり、新しい知識を学んだりすることで脳を刺激し、脳が健全な利益を維持できるようにすることもできます。 さらに、社会活動に参加したり、親戚や友人と交流したりすることも脳の活動を高め、記憶力の向上に役立ちます。
要約すると、機能障害と記憶力の関係は少し複雑かもしれませんが、積極的な方法で記憶力を改善することは可能です。 ライフスタイルを改善したり、学習や交流の機会を増やしたりすることで、私たちは脳と体をより健康な状態に保ち、将来のための強固な基盤を築くことができます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
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この機能不全の特徴は、Ca2+ 制御の喪失 [134, 135]、ROS の過剰産生、細胞死カスケードの開始、およびミトコンドリア透過性遷移孔 (mtPTP;[136]) の開口から構成されます。
細胞質ゾルの Ca2+ の上昇と Ca2+ の過渡現象により、Ca2+ 振動がより頻繁になり、ミトコンドリア内の過剰な Ca2+ の蓄積によりミトコンドリア膜電位が枯渇し、ATP の産生と開口が障害されます。 mtPTPの。
mtPTP の開口は、他のサイトカインや ROS と同様にチトクロム c の放出をもたらします [137]。アストロサイトのネットワークとアストロサイト間のコミュニケーションの範囲を考慮すると、ミトコンドリアの機能不全、より多くのアストロサイトの動員、およびそのネットワークの領域の拡大は、広範囲にわたる影響を与える可能性があります。 その結果、例えば、アストロサイトにおけるアミロイド誘発酸化ストレスは、アミロイド沈着領域から離れた広範囲のニューロン損傷を引き起こす[138、139]。
神経損傷は、サイトカイン、ROS、炎症因子の放出によってさらに増強される可能性があります [140-142]。 アストロサイト培養物にFCを添加する実験は、アストロサイトのミトコンドリア膜電位を消散させ、グルタミン酸の取り込みを減少させ、神経毒性の増加につながる[120]。
同様に、アストロサイトの電子伝達鎖を標的とすることは、びまん性ニューロン死を引き起こした[128]。 これらの証拠は、星状細胞ミトコンドリアがニューロンとその機能をサポートするために重要であることを示唆しています。
したがって、ミトコンドリアの機能不全はアストロサイトの保護的役割を妨げ、アストロサイトミトコンドリアを標的にすることで周囲のニューロンに治療的アプローチが提供される可能性があることを示唆している。アストロサイトの末端足にあるミトコンドリアは脳血管構造と関連しており、高い代謝活性と動的なCa2+シグナル伝達を示している[143] 。
しかし、アストロサイトのミトコンドリア動態がNVU、BBB、および/または血管性認知症などの脳血管病理にどのように寄与するかは、依然として解明されていない。
アストロサイトとニューロン間のミトコンドリア輸送
星状細胞のミトコンドリアは、星状細胞の保護および有益な役割の中心となることもあります。 アストロサイトのエネルギー要求に応答して、ミトコンドリアは成長因子の放出を調節し、シナプス機能をサポートし、および/またはグリア瘢痕を形成する可能性があります。
これと一致して、脳損傷後、アストロサイトのミトコンドリアが機能不全であれば、アストロサイトは保護的増殖反応を開始することができない[128]。 実際、アストロサイトは、おそらく有害な影響を最小限に抑えるために、マイトファジーを介して機能不全に陥ったミトコンドリアを処分します[144]。 興味深いことに、アストロサイトはミトコンドリアを取り込んだり、他の細胞との間でミトコンドリアを輸送したりすることができます。
例えば、網膜神経節細胞からのミトコンドリアはアストロサイトによって取り込まれる一方、アストロサイトからのミトコンドリアはニューロンに移動する可能性があり、アストロサイトとニューロンの間のミトコンドリアの双方向輸送が示唆されています。 現在の証拠によると、この活動の目的は、損傷したミトコンドリアをニューロンからアストロサイトに届けてマイトファジーを起こすことであり、一方、アストロサイトからニューロンに移動する健康なミトコンドリアは、障害のあるニューロンをサポートすることです。 ミトコンドリアは、Ca2+-依存性 CD38-cADPR シグナル伝達経路内で小胞内に放出されます [145]。
その後、CD38 の上方制御により、インビトロおよびインビボ条件下でミトコンドリア含有小胞の放出が大幅に増加します [145]。 アストロサイト由来のミトコンドリアは、周縁領域に位置する神経細胞のミトコンドリアと融合し、ニューロンの生存を高めます。 予想通り、虚血モデルにおけるCD38の下方制御は結果の測定に悪影響を及ぼし、アストロサイト媒介ミトコンドリア放出が脳内のCD38シグナル伝達によって媒介されるという観察を裏付けた。
同様の生存メカニズムまたはその欠如が神経変性疾患に寄与するかどうかに大きな関心が寄せられています。 初代神経細胞とヒト多能性幹細胞由来神経細胞 (hPSC) を使用して、Miro1 と Miro2 が関与する CD38/cADPR シグナル伝達を介して、星状細胞および神経細胞から星状細胞へのミトコンドリアの動的な移動が示されました。 hPSCのGFAP遺伝子にアレクサンダー病(AxD)関連ホットスポット変異を導入すると、神経細胞と星状細胞の間のミトコンドリア伝達が障害され、GFAP遺伝子のAxD関連変異が星状膠細胞のミトコンドリア伝達を妨害し、AxDにおける潜在的な病原性メカニズムが提供されることが明らかになった[146]。
興味深いことに、Miro1 と Miro2 はミトコンドリア転移に役割を果たしており、細胞内ミトコンドリア輸送と輸送における 2 つの GTPase の関与を考慮すると、これはもっともらしいと思われます [147、148]。 Miro1 が間葉系幹細胞から気道上皮細胞および心筋細胞へのミトコンドリア転移を調節する可能性があることは、以前に示されている [149、150]。
興味深いことに、Miro1 と Miro2 は両方とも 2 つの EF-handCa2+- 結合ドメイン [147, 151] を持っています。 それらがCD38/cADPRシグナル伝達とクロストークするかどうかはまだ調査されていない。 アストロサイト間のミトコンドリア転移、および神経細胞からアストロサイトへのミトコンドリア転移が生体内でも起こるかどうかを決定し、転移のより詳細な細胞機能を明らかにするには、さらなる研究が必要である。
神経疾患の治療標的としての星状細胞ミトコンドリア
抗酸化剤、mtPTP阻害剤、脱共役剤、および代替燃料を使用して、さまざまな脳損傷および神経変性疾患に対してミトコンドリアを標的とする治療的アプローチは、長年の関心となっている。
従来、これらの研究の大部分は、神経細胞のミトコンドリアを救出する目的で行われてきました。 しかし、アストロサイトミトコンドリアの機能不全は、さまざまな脳構造におけるアストロサイトの役割、機能、位置に基づいて、より広範な影響を及ぼし、エネルギー剥奪による広範な Ca2+ 調節不全、炎症反応、グルタミン酸調節不全を引き起こす可能性があります。
アストロサイトのミトコンドリアを治療すると、ニューロンとアストロサイトの相互依存性により、ニューロンの生存に直接利益を得ることができます。 細胞および細胞小器官に特異的な方法で方法を開発することは困難です。組換えウイルスベクター、ナノ粒子、特殊ペプチドなどのいくつかのアプローチが開発されています[88、152-156]。 これらのアプローチを使用して、アストロサイトのミトコンドリアを標的とすることでニューロンを保存する証拠が、急性皮質病変[157]、アミロイド発現アルツハイマー病[87、88、158、159]、慢性疼痛[160]、脊髄などのいくつかの疾患モデルで収集されています。損傷[161]およびCNS損傷[89、162]。
これらの有望な結果に基づいて、抗酸化物質、mtPTPモジュレーター、代替エネルギー基質とCD38活性化因子のカクテルからなるさらなる研究をテストして、さまざまな脳損傷モデルにおける星状細胞ミトコンドリアの保存の治療的価値を確立することができます。損傷部位に移植するための外因性ソースもまた、興味深い話題となっている。
元のインスピレーションを与えるデータは心臓分野からのもので、胸筋ミトコンドリアの移植を受けた先天性心筋疾患の小児患者が臨床試験で即時に改善を示したというものである[163]。 CNS関連疾患を調査する同様の研究はまだ実施されていない。 しかし、いくつかの動物研究からの有望な観察[145, 164-167]は、生きたマウスの神経膠腫に単離されたミトコンドリアを注射すると、解糖から好気呼吸への代謝スイッチが誘発され、腫瘍増殖の減少と相関することを示した研究など、説得力のある理論的根拠を提供している[168]。 ]。
脳卒中のマウスモデルでは、移植されたミトコンドリアが神経細胞に取り込まれ、周縁部の星状膠細胞がミトコンドリアをニューロンに送達することが示された。 その結果、神経細胞死が減少し、これは運動機能および神経機能の改善と関連していた[145]。 パーキンソン病ラットモデルの内側前脳束へのペプチドキャリアであるPEP1を補充したミトコンドリア送達は、黒質のニューロンを保護し、運動機能を改善した[169]。 対照的に、脊髄損傷動物に生存可能なミトコンドリアを送達すると、エネルギーは維持されたが、組織を温存したり機能回復を改善したりすることはできなかった[166]。
これらの結果は、ミトコンドリアが、ある器官から別の器官に移動し、受容組織に必要な性能の役割を担うことができる細胞小器官であるという原理の証拠を提供する。 さらに、機能と生存をサポートするために、異なる細胞間で交換および移動することができます。 ドナーとレシピエントを区別するシグナルが何であるかは、現時点では不明です。
要約すると、星状細胞ミトコンドリアを治療標的として研究することが重要である理由はいくつかあります。 まず、脳卒中などの急性損傷に直面すると、最初にニューロンが死にます。 したがって、神経ナルミトコンドリアを保護する機会は臨床的な観点から非常に狭いです。 第二に、アストロサイトは急性損傷を生き延びます。 したがって、その有益な性質を維持することで、損傷の発症が軽減されるだけでなく、持続的な保護が提供されます。
第三に、アストロサイトは多くの機能単位に統合され、ほとんどの細胞構造および解剖学的構造と相互作用するため、保護手段はニューロンに加えて多数の要素に作用します。 最後に、予防および保護の必要性が再生および回復段階に進むにつれて、疾患の病状の経過に特有のさまざまな保護措置を実施することができる。
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