白質損傷における星状細胞ミトコンドリア パート 4
Apr 25, 2024
グリア細胞相互作用と白質機能における星状細胞ミトコンドリアの役割
機能不全のミトコンドリアがグリア細胞の機能に果たす役割、およびそのニューロンの恒常性と白質機能への影響は、ほとんど研究されていません。 根本的な理由の 1 つは、白質細胞とグリア細胞はニューロンに比べて傷害に対してより強いため、細胞が死んだり傷害を受けたりしないという誤解です。
記憶との関係における機能不全 身体的または心理的な機能不全は、記憶に悪影響を与える可能性があります。 なぜなら、記憶は人間の脳の機能の重要な部分であり、機能不全は脳が適切に機能していないことを示すものだからです。
たとえば、身体機能障害には、睡眠不足、栄養失調、運動不足などが含まれ、これらはすべて人の身体的および精神的健康に影響を与える要因です。 これらの要因により、人の体に負担がかかり、自然回復ができなくなることがあります。 体に負担がかかると脳にも影響が及びます。 その結果、これらの機能障害は集中力、判断力、柔軟性の低下につながり、記憶力に影響を与える可能性があります。
精神障害には、不安、うつ病、ストレスなどが含まれます。これらの感情は、否定的な感情や否定的な思考につながる可能性があります。 人々がこのような感情に陥ると、脳はニューロンの接続とドーパミンの生成に影響を及ぼし、記憶喪失につながります。
健康と記憶力を向上させるには、健康的な食事、十分な睡眠、適度な運動、ストレスの軽減など、健康的なライフスタイルを維持する必要があります。 これにより、脳の機能が向上し、記憶力と認知機能が向上し、生活の質と幸福度が向上します。
つまり、身体的および精神的健康が良好な記憶を維持する鍵となります。 ポジティブで健康的なライフスタイルと精神状態に適応することで、機能不全による悪影響をよりよく予防および克服し、脳を健康で効率的に機能させることができます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む多くの有効成分に由来します。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
実際、希突起膠細胞、星状細胞、およびミクログリアは、主に解糖に依存してエネルギーを生成し、ニューロンよりも高い抗酸化能力を持っているため、ミトコンドリア機能の障害によって変性しません。 しかし、希突起膠細胞、軸索、ミエリンは、Ca2+ シグナル伝達の変化、炎症、酸化ストレスにより長期にわたる損傷を維持し、その結果、白質機能が損なわれます。
さらに、最近の証拠は、グリア細胞の機能および近くの神経支持におけるミトコンドリアの代謝およびシグナル伝達の役割を強調しています。 表 1 は、生理学的、病態生理学的状態、または老化におけるアストロ サイト ミトコンドリアの役割に関する重要な所見の概要を示しています。
アストロサイトと希突起膠細胞は胚の外胚葉に由来するのに対し、ミクログリアは中胚葉に由来し、胚形成中に脊椎動物の脳に侵入します。 Advancesin 計数技術は、ニューロンとグリア細胞の全体的な比率は脳内の異なる領域によって異なりますが、人間の脳全体には約 1:1 のグリア細胞とニューロンの比率が存在することを実証しました [170]。
希突起膠細胞は軸索の髄鞘形成を担っており、ギャップ（ランヴィエ節）で区切られたミエリンの節間部分によって一定の間隔で中断される神経インパルス伝導を強化する「絶縁コート」を軸索に提供する[171]。
希突起膠細胞は灰白質と白質の両方に存在しますが、白質の全細胞の大部分を占めます。 ミクログリア細胞は、中枢神経系 (CNS) 全体に分布する常在マクロファージです [172]。
自然免疫細胞であるミクログリアは、感染、組織損傷、または生体異物によって活性化されます。 活性化されると、ミクログリアは細胞質の伸長を縮め、損傷部位に移動し、そこで増殖して抗原提示細胞になります。 星状細胞では、IFN 刺激により MHCII の発現が増加する一方、エンドサイトーシスが阻害されて抗原の表面保持が延長されます [173]。
ミクログリア貪食変性細胞は、サイトカイン、ケモカイン、神経栄養因子などの免疫調節因子および神経調節因子の供給源として機能します。 ミクログリアは、エンドトキシン、サイトカイン、ケモカイン、ミスフォールドタンパク質、血清因子、ATP の細胞表面受容体によって活性化されます。 軽度の活性化は重要な適応免疫応答である一方、ミクログリアの継続的な活性化または過剰活性化は神経変性に寄与すると考えられています [174-176]。
異なる実験条件下でのアストロサイトおよびミクログリアのアポトーシスに関する報告にもかかわらず、ヒトの疾患に関するこれらのグリア細胞の喪失または変性に関する情報はほとんどありません。逆に、稀突起膠細胞は多発性硬化症などの脱髄性疾患で変性し、ほとんどの疾患で直接的または間接的に影響を受けることが知られています。虚血、外傷、神経変性などのCNSの既知の障害。
グルタミン酸/Ca2+興奮毒性、炎症（サイトカイン）、酸化ストレスは、これらの病理学的状況における稀突起膠細胞損傷の一般的な引き金です。 希突起膠細胞は脂質と鉄の含有量が高いため、サイトカインによって誘発される酸化損傷を受けやすくなります[177]。
重要なことに、ミトコンドリアの呼吸/代謝は主に希突起膠細胞の分化に関与しているようだが、解糖は髄鞘形成後の(分化した)希突起膠細胞を維持するのに十分であると思われる[178]。 したがって、ミトコンドリアの機能不全に関連する脱髄障害は、主に酸化損傷の増加と遊離脂肪酸（FFA）代謝の変化に関連しているようだが、エネルギー不全には関連していない [179-181]。
グリアミトコンドリアの機能不全は白質機能に悪影響を及ぼす可能性があり、さまざまな神経変性疾患を引き起こし、関与する可能性があります。 ミトコンドリアCa2+シグナル伝達パターンと、炎症と酸化ストレスを開始し、それらに寄与する能力は、さまざまな疾患病態に寄与する主要な損傷メカニズムを包括しています。 しかし、ミトコンドリアの Ca2+ 恒常性がグリアシグナル伝達に及ぼす影響についてはほとんどわかっていません。
他の細胞種と同様に、機能的なミトコンドリアのナストロ サイトと稀突起膠細胞は、イノシトール 1,4,5- 三リン酸 (IP3) 受容体 (IP3R) の活性化と Ca{{6} の放出によって生成される Ca2+ 波を制御します。 } 小胞体 (ER) 由来 [182–184]。 ミトコンドリアCa2+は、アストロサイトからの小胞グルタミン酸放出を調節し、シナプス伝達と興奮性を調節することも示されている[185]。
ミトコンドリア内の Ca2+ の蓄積も酸化的リン酸化とエネルギー生成を調節します。 小胞体からの Ca2+ 放出は、星状細胞におけるミトコンドリア依存性のエネルギー産生を刺激します [186]。 最近の報告では、NCXを介したCa2+放出がストア作動性Ca2+流入（ERストアからのCa2+枯渇によって引き起こされる）と共役し、アストロサイトの増殖と興奮毒性グルタミン酸放出を調節することが実証された[72, 187、188]。
したがって、ミトコンドリアは Ca2+ の蓄積と動態を制御するだけでなく、その放出も制御します。超微細構造分析により、白質星状細胞のミトコンドリアは灰白質星状細胞のミトコンドリアよりも伸長していることが明らかになりました [189]が、これがどのように寄与するのか細胞間の相互作用と機能はまだ調査されていません。
局所的な影響に加えて、アストロサイトのネットワーク化は、ミトコンドリアの Ca2+ シグナル伝達を悪化させて損傷の中心から遠ざけ、より多くの細胞を動員し、白質における神経変性疾患の進行に寄与する可能性があることに注意してください。
ミトコンドリアの機能不全は、主に活性化後のミクログリアのミトコンドリア代謝の変化により炎症反応を引き起こすことが確立されています。その結果、ミクログリアの古典的な活性化（M1-様表現型）は、ミトコンドリアのOXPHOSから解糖への代謝スイッチと並行していることが最近報告されました。それはペントースリン酸経路 (PPP) への炭素フラックスを強化します [190-192]。
興味深いことに、複合体I活性の阻害はミクログリア細胞を活性化する[193-195]が、ミトコンドリア分裂の障害は炎症促進性シグナルの生成を減少させる[196]。M2-様表現型の誘導は、ミトコンドリア酸素に観察可能な変化をもたらさない消費または乳酸生成 [191]。 しかし、3-ニトロプロピオン酸やロテノンなどのミトコンドリア毒素は、IL-4によって誘導されるM2-様表現型への移行を妨げます[197]。
これらの結果は、ミクログリアにおけるミトコンドリアの機能不全が炎症促進性M1表現型を悪化させ、神経毒性のある炎症促進性サイトカインの放出とROS/RNS形成の亢進を引き起こす可能性があることを示唆している[198]。 ミクログリアから放出される炎症誘発性サイトカインはアストロサイトも「活性化」し、ミクログリアの活性化を増強するためにTNFも生成する可能性があります。 炎症は、ほとんどの神経疾患の主な原因です。
その結果、ミクログリアとアストロサイトの共培養は、いずれかの活性化細胞型単独よりも多くの神経毒性因子を生成します[199]。 アストロサイトの初代培養を使用したほとんどの研究には、トーストトロサイトの活性化に大きく寄与する少なくとも5％のミクログリアも含まれているため、アストロサイトがミクログリアの非存在下で活性化できるかどうかはまだ不明です[200、201]。
アストロサイトのミトコンドリアはニューロンと比較してミトコンドリア呼吸が不足し、ROS形成が増加しているにもかかわらず、アストロサイトの酸化的損傷に対する耐性の強化が観察されている[202]。 興味深いことに、ある比較研究では、アストロサイトがミクログリアやオリゴデンドロサイトよりも酸化的損傷に対してより耐性があることが実証されました[203]。
星状細胞には、より高レベルの内因性抗酸化物質と、NADPH や G6PD (グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ) などの抗酸化システムが含まれています。 ニューロンの酸化還元恒常性に対するアストロサイトの重要性は、アストロサイトの条件付き枯渇が酸化ストレスによるニューロン損傷を促進することを実証した最近の研究によって確立された[204]。
この研究は、アストロサイトおよびニューロンの酸化還元ホメオスタシスにおけるミトコンドリアの役割は何なのかという疑問を提起します。 ニューロンへの輸送または求電子試薬の解毒による GSH の損失は、アストロ サイトに GSH 前駆体の補充を促すと予想されます。興味深いことに、GSH の枯渇はアストロ サイトのミトコンドリア活性を上方制御します [205]が、この現象を制御する正確なメカニズムはまだ不明です。
代謝、酸化還元恒常性、Ca2+ シグナル伝達、炎症、細胞死などのグリア細胞機能におけるミトコンドリアの役割のこの概要は、グリア細胞におけるミトコンドリアの健康の重要性と神経機能との関連性を明確に示しています。 しかし、この総説はまた、グリア細胞におけるミトコンドリア機能についての我々の理解が限られていることと、この急速に拡大している領域における更なる研究の必要性を強調している。
ミトコンドリアの神経疾患の役割に関してはまだ多くの疑問が残されており、ミトコンドリアの健康と機能不全について、神経細胞の外側のより包括的な文脈で考える時期が来ていることを示唆しています。 ミトコンドリア mtPTP が、さまざまなヒトの病気において重要な役割を果たしていることが明らかになってきており、その一般的な病態は、Ca2+ によって引き起こされ、酸化ストレスによって増強されるミトコンドリアの機能不全に基づいている可能性があります [206]。
活性酸素種は軸索変性と軸索輸送の減少を引き起こし、アルツハイマー病[207]、筋萎縮性側索硬化症[208]、パーキンソン病[209]、およびハンチントン病[210]を含む軸索ジストロフィーおよび神経変性を引き起こす。
軸索の完全性を維持するための軸索輸送の重要性を考えると、酸化ストレスが軸索輸送にどのように影響するか、またこれがROSレベルの上昇による有害な影響に寄与するかどうかについては、驚くべきことにほとんど知られていない。 mtPTPの小分子阻害剤の研究の最近の進歩は、治療価値の高い化合物であるなぜなら、mtPTPの活性化と開口は多くの疾患の共通の標的を形成するからである[206]。
その結果、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中など、最も広く蔓延し治療が困難なヒト疾患のいくつかに対して、標的を絞った小分子治療薬の探索が進んでいる。
例えば、虚血再灌流損傷は、mtPTPの開口があらゆる組織の虚血性損傷において顕著な役割を果たす重要な疾患であり、心臓および脳の虚血性損傷において最も顕著である。 興奮毒性は、虚血再灌流傷害の主要な経路であり、主にグルタミン酸およびmtPTP開口を誘導するNMDA受容体活性化によって引き起こされるニューロンへのCa2+の過剰な流入によって特徴付けられる。
アルツハイマー病は高齢者における精神障害の最も一般的な形態であり、Ca2+ 恒常性異常を引き起こすさまざまなメカニズムの融合によって mtPTP が活性化され、ニューロンや近隣の細胞のアポトーシスが開始されます。
ドーパミン作動性ニューロンは、独立したペースメーキング活動と強壮性ドーパミン放出のために、電位依存性の L 型 Ca2+ チャネルに明らかに依存しています [211]。 その結果、これらの細胞は、ミトコンドリアのCa2+緩衝能力の混乱に対して特に脆弱であり、パーキンソン病患者においてmtPTPの開口を引き起こす。 ハンチントン病は、ハンチンチン（Htt）をコードする遺伝子の変異によって運動障害、認知障害、精神障害を引き起こし、最終的に成人期に死に至る進行性の遺伝性疾患であり、mtPTP依存性のミトコンドリア欠損がその病因に関与していると考えられる別の例である。
筋萎縮性側索硬化症では、影響を受けた運動ニューロンはミトコンドリアの膨張と断片化を示し、ミトコンドリア Ca2+ が異常な膜脱分極を誘発し、mtPTP の開口を引き起こします。
多発性硬化症は、若年者と中年の成人に最も一般的な身体障害を引き起こす疾患であり、軸索変性は MS の病因の重要な部分であり、永続的な身体障害の主な決定要因です。イオンの不均衡と ROS によって引き起こされる軸索質 Ca2+ 過剰が想定されていますトミトコンドリアの機能不全を引き起こし、PTPの病理学的開口をもたらし、これは最終的にはMSにおける軸索変性にとって重大である可能性がある[211]。
したがって、そのような mtPTP 阻害剤が重要な役割を果たす可能性のあるヒトの病理の長いリストが存在します。 従来、ミトコンドリアの機能不全の原因はニューロンと軸索にあると考えられてきたことに注意してください。
代謝、シグナル伝達、および機能の観点からのグリア軸索相互作用の重要性は現在認識されているが、これらの疾患の病因における星状細胞ミトコンドリアの役割についての疑問は、現時点では未解決のままである。 これらの疑問に対処する将来の研究により、神経変性疾患のより深い理解が明らかになり、新しい治療標的が特定されるでしょう。
謝辞
この研究は、国立老化研究所 (NIA、AG033720) および国立神経疾患研究所 (NINDS、NS094881) から SB への助成金によって支援されました。この論文の編集にご協力いただいた Chris Nelson 博士に感謝します。
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