固形臓器移植レシピエントにおける細菌性および真菌性血流感染症：全国規模で追跡調査を行ったデンマークのコホートからの結果

抽象的な目的:血流感染症（BSI）は固形臓器移植（SOT）後に流行します。 この研究では、BSIの発生率と危険因子を調査することを目的としました。フィ移植後最初の5年。方法:この研究には 1322 の SOT (腎臓、肝臓、肺、心臓) 2010 年から 2017 年に移植されたレシピエントは、合計 5,616 年間追跡調査されました。 臨床的特徴と微生物学は、免疫学における感染症合併症の個別化医療センター オブ エクセレンスから取得されました。フィ全国フォローアップのciency（PERSIMUNE）データリポジトリ。 さまざまな SOT グループでの発生率を調査しました。 BSI に関連する危険因子は、時間更新多変数 Cox 回帰で組み合わせグループで評価されました。

結果：累積発生率フィ最初のBSIフィ最初の5年間移植後は変わったSOT グループでは、他の SOT グループよりも心臓移植レシピエントの発生率が低い (心臓: 4.4%、CI 0.0)e9.7%、対腎臓: 24.6%、CI 20.9e28.2%、肝臓：24.7%、CI 19.4e29.9%、肺: 19.6%、CI 14.5e24.8%, p <0.001)。 55 歳以上の年齢 (HR 1.71、CI 1.2)e2.4, p¼0.002) 以上のチャールソン併存疾患指数スコア (ユニットあたりの HR 増加: 1.25、CI 1.1)e1.4, p<0.001) 移植時、現在サイトメガロウイルス (CMV) 感染 (HR 4.5、CI 2.6)e7.9, p<0.001) および現在の白血球減少症 (HR 13.3、CI 3.7)e47.9, p<0.001) はすべて BSI のリスク増加と関連していました。

結論：SOT レシピエントでは、BSI の発生率は移植臓器の種類によって異なりました。 BSIのリスクは、高齢のレシピエントや、併存疾患、現在CMV感染症、または白血球減少症を患っているレシピエントでより高かった。 したがって、これらの特徴を持つレシピエントのBSIに対するさらなる注意が正当化されます。ディナ・レス・モラー、Clin Microbiol Infect 2022;28:391

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はじめに 固形臓器移植 (SOT) は、末期臓器不全患者に対する十分に確立された治療法です [1]。 しかし、拒絶反応の予防と治療のために免疫抑制剤を使用すると、SOT レシピエントの感染リスクが高まります [1]。 血流感染症（BSI）は蔓延しており、移植後の死亡率に寄与する重篤な合併症である [2e6]。 以前の研究では、SOT レシピエントの最大 40% が移植後 1 年以内に BSI を発症することがわかっており [7e10]、BSI の危険因子には再移植、集中治療室 (ICU) での治療、および過去の抗生物質への曝露が含まれます ( [11] でレビューされています)。

病原体の組成と耐性パターンに関する知識は、経験的な治療、ひいてはBSIの結果にとって極めて重要です[11]。 病原体の組成は移植臓器の種類によって異なることが示唆されています[2]。 しかし、移植後の経時的な病原体組成の変動を調査した研究はほとんどなく、コンセンサスは得られていません[3、6、12]。 さらに、SOT レシピエントの BSI 組成は、一般的に過去 20 年間で変化しており、おそらく中心線関連 BSI が減少したため、グラム陰性菌への移行が見られます [2,4,13]。 これらの変化と多剤耐性菌（MDRO）の急速な増加[4,9,11]は、SOTレシピエントにおける病原体組成の新たな研究の必要性を強調しています。

全国追跡調査を伴うこの前向き研究では、SOT レシピエントの大規模コホートにおける移植後 1 年目と最初の 5 年間の BSI の発生率、病原体組成、および危険因子を調査することを目的としました。

材料と方法

この前向き研究では、2010年1月1日から2017年12月31日までの期間に、デンマークのコペンハーゲン大学病院リグショスピタレットで心臓、肺、肝臓、腎臓の移植を受けた18歳の成人単臓器SOTレシピエントを対象とした。三次病院と高度に専門化された移植センター。 デンマークにおける肝臓および肺の移植はリグショスピタレットのみで行われており、この研究には研究期間中に全国で移植された全SOTレシピエントの52%が含まれていました[14]。 研究の参加者は、協力病院における移植後感染症の管理（MATCH）コホートから含まれていました[15]。

移植特有のデータ、チャールソン併存疾患指数 (CCI) スコア、生化学、微生物学を含む臨床特性は、免疫不全感染症合併症の個別化医療センター (PERSIMUNE) データ リポジトリから取得されました [16]。 データは臨床作業の一環として前向きに生成され、PERSI MUNE データ リポジトリに統合されました。 PERSIMUNE データ リポジトリには、デンマーク微生物データベース (MiBa) を含む臨床データベースと国家レジストリからのデータが含まれています。このデータベースには、2010 年以降完全にカバーされているデンマークのすべての臨床微生物部門からの、抗生物質耐性プロファイルを含むすべての血液培養に関するデータが含まれています [17] 。 使用される標準的な免疫抑制レジメンと抗菌予防法は、補足資料 (補足資料テキスト S1) に記載されています。

データの取得は、国家健康研究倫理委員会 (H-170024315) およびデータ保護庁 (04433、RH-2016-47) によって承認されました。

血流感染症

すべての血液培養は臨床的適応に基づいて収集されました。 血液培養は、BACT/ALERT® (Biomerieux、Marcy l'Etoile、フランス) または BACTEC FX® (Becton、Dickinson and Company、Franklin Lakes、USA) 微生物検出システムのいずれかを使用して分析しました。 BSI は、疾病管理予防センター (CDC) の基準に従って、病原体が汚染とみなされない限り、血液培養からの細菌または真菌病原体の分離として定義されました [18]。 汚染物質は、2 日以内に 2 回以上分離されない限り除外されました。 同じ病原体による複数の血液培養は、前回の培養後 14 日以内に発生した場合、同じ BSI の一部とみなされます [19]。

CDC 基準の修正版 [19] は二次 BSI を定義するために使用され、同じ病原体を含む培養の二次 BSI 帰属期間 (培養前 3 日から培養後 14 日) 内に BSI が発生した場合、BSI は二次として分類されました。 (105 CFU/mL の尿培養物のみが含まれていました)。

細菌のグループ分けと MDRO の分類は、補足資料 (補足資料テキスト S2 および表 S1) に記載されています。

残りの変数と定義

CCI スコア [20] は移植当日に評価されました。 絶対的白血球減少症は、白血球 (WBC) 数が 1×109 /L 未満であると定義されました [21]。 相対的白血球減少症は、臨床生化学部門の下限基準レベルに等しい 3.5×109 /L 未満の白血球数として定義されました。 白血球減少症を評価するために、BSI 前の白血球数を含む最後の血液サンプルが使用されました。 血漿中のサイトメガロウイルス (CMV) が測定されました [15]。 現在の CMV 感染は、BSI の前に CMV について検査された最後の血液サンプルの PCR 値が 1000 コピー/mL を超えることとして定義されました。

フォローアップ

すべてのレシピエントは、移植日から再移植、死亡、または追跡終了の 2018 年 12 月 31 日のいずれか早い方まで追跡されました。 すべての参加者に対して少なくとも1年間の追跡調査の可能性を確保するため、2017年12月31日に対象は中止されました。BSIの発生率と病原体組成は、移植後の4つの期間にわたって分析されました。<1 month, 2e6 months, 7e12 months and 2e5 years. BSI occurring more than 5 years post-transplantation were not reported.

統計分析

割合はパーセンテージとして表示され、連続データは四分位範囲 (IQR) の中央値として表示されました。 BSI 発生率 (IR) は、死亡日、再移植日、または 4 つの異なる移植の調査期間の終了時の観察期間を打ち切り、リスクのある月数でのレシピエント当たりの滞在時間当たりの最初の BSI の数として計算されました。移植後の期間を調査した。 ポアソン分布に対する Byar の近似を使用して 95% CI を計算しました。 最初の BSI の 5- 年間の累積発生率は、競合リスクとして死亡と再移植を考慮した AaleneJohansen 推定量を使用して計算されました。 グレイの検定により、異なる SOT グループ間の累積発生率の差を検定しました。 再発 BSI の周辺平均が計算され、移植後に 2 つ以上の BSI が発生する確率を計算するためにさらに使用されました。 移植臓器によって層別化されたBSIの病原体組成と移植後の4期間の差異を、カイ二乗検定とその後のBenjaminieHochberg補正による事後分析を使用してテストしました。 BSI の危険因子は、再移植、現在の CMV 感染、および現在の白血球減少症 (絶対または相対) を時間依存共変量として、時間更新多変数 Cox 比例ハザード モデルで調査されました。 モデルは年齢、性別、CCI スコアに合わせて調整され、移植の種類に応じて階層化されました。 すべての分析は、統計ソフトウェア R バージョン 3.6.1 (R Foundation for Statistical Computing、ウィーン、オーストリア) で実行されました。

結果

レシピエントと血液サンプルの特徴 1,322 人の SOT レシピエントの特徴を表 1 に示します。研究期間中に、合計 13,366 個の血液培養が 1,096 人の SOT レシピエント (コホートの 83%) から収集されました (表 2)。 このうち、1158 人 (9%) が陽性、11 939 (89%) が陰性、269 人 (2%) が汚染とみなされました。 CDC 基準を適用した後、261 人 (20%) の受信者で合計 523 件の BSI が見つかりました (表 2)。

BSI の発生率 すべての SOT レシピエントに対する最初の BSI の IR は、移植後 1 か月で最も高かった (IR 6.13、CI 4.88e7.62、月当たり 100 レシピエント当たり)。移植後 1 年間を通じて徐々に減少しました (IR 1.54、CI 1.25e1.88、および 0.66、CI 0.49e0.86、による)それぞれ 2 ～ 6 か月および 7 ～ 12 か月で月あたり 100 人の受信者) (表 2)。 すべての期間の IR を表 2 に示します。移植後 1 年目および最初の 5 年間の最初の BSI の累積発生率は、移植臓器の種類によって異なり (図 1 および表 2)、心臓では有意に低かったです。移植群の方が他のSOT群よりも高かった（移植後最初の5年間の累積発生率：心臓：4.4%、CI 0.0e9.7%、対腎臓：24.6%、CI 20.9e28.2%、肝臓：24.7%、 CI 19.4e29.9%、肺: 19.6%、CI 14.5e24.8%、累積発生率の差に関するグレイ検定: p<0.001). The pathogen composition in the different SOT groups is shown in Fig. 2 and described including MDRO in the supplementary material (Supplementary material text S3 and Table S2).

真菌BSI

中央値23の後に、17人(1%)のレシピエント(腎臓移植レシピエント5人(0.8%)、肝臓移植レシピエント9人(3%)、肺移植レシピエント3人(1%))で合計19個の真菌BSIが観察された。移植後日数 (IQR 13e106 日) で、Candida albicans が最も一般的な種 (42%) でした。 11 件の真菌 BSI (58%) が二次 BSI でした。 エキノカンジン耐性のカンジダ グラブラタでは、耐性真菌 BSI が 1 つだけ観察されました。 BSI の危険因子 移植後の BSI 発症の危険因子を評価するために、時間更新された Cox 比例ハザード モデルを当てはめました (図 3)。

55歳以上の年齢（HR 1.71、CI 1.2e2.4、p=0.002）およびより高いCCIスコア（1スコア増加あたりHR 1.25、CI 1.1e1.4、p）<0.001) at transplantation had higher hazards of developing a BSI compared to younger age and less comorbidity, respectively. Furthermore, current CMV infection with a PCR titre above 1000 copies/mL (HR 4.5, CI 2.6e7.9, p<0.001) and current absolute leucopenia with WBC count below 1  109 /L (HR 13.3, CI 3.7e47.9, p<0.001) after transplantation both increased the hazard for BSI significantly. To further assess current relative leucopenia as a risk factor for BSI, we altered absolute leucopenia to relative leucopenia in the previous model (Supplementary material Fig. S1) and found that relative leucopenia with WBC count below 3.5  109 /L (HR 1.81, CI 1.2e2.98, p¼0.009) likewise increased the hazard for BSI significantly

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