胆汁酸は肝疾患に関連するAKIの重要な要因です：CON

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科学的な質問に対する明確な答えがわかりにくい場合は、元の仮定に疑問を投げかけるために、逆張りの立場を取ることが価値がある場合があります。 この記事を書く前に、骨髄腫円柱腎症が「本物」であると信じているかどうかを尋ねた場合、「おそらく」と答えたでしょう。しかし、3つの要因は、胆汁円柱腎症を尿細管損傷につながる単純な閉塞性疾患として解釈することは不完全であることを示唆しています。 1）高ビリルビン血症と腎臓障害;（2）ビリルビンの病因に関係する説得力のある実験モデリングの欠如腎臓の損傷; （3）胆汁酸の生体エネルギー相互作用は、これらの組織学的観察の代替の（そして潜在的により複雑な）説明がより可能性が高いことを示唆している。

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ビリルビン分解産物の腎排泄はよく説明されている現象です。 通常、ビリルビンは無色のウロビリノーゲンに代謝され、実際に排泄されます。 しかし、血清レベルが上昇している状況では、ビリルビンも尿中に排泄され、その暗い色合いを生成します。 複数の剖検シリーズで説明されているように、ビリルビンで染色されたギプスが肝硬変およびAKIの患者で組織学的に検出できることは間違いありません（1,2）。 ただし、この病理学的所見と臨床AKIの間に、傷害の原因となるメカニズムとしての役割を支持する説得力のある疫学的関連性が欠けています。 まず、高ビリルビン血症は非代償性肝硬変で非常に一般的ですが、胆汁円柱腎症の報告は症例報告レベルで存在します（3,4）。 AKIはこの設定でも非常に普及しているため（5）、血清ビリルビン、ビリルビン排泄、および腎機能の間に少なくともある程度の用量反応関係が集団レベルで存在すると予想されますが、そのようなデータは不足しています。 さらに、胆汁円柱腎症のいくつかの現存する症例報告は、剖検シリーズから引き出される傾向があり、これは、異常なまたは重度の表現型の疾患の予感の選択バイアスの影響を受け、死後の準備アーティファクトによって損なわれる可能性があります。

出血のリスクがあるため、一連の症例はごくわずかです。ネイティブ腎臓肝硬変集団における生検。 で最大の一連のネイティブ腎臓生検肝臓Wadeietらによって実施された移植候補者は、肝硬変であり、顕著な組織学的特徴として胆汁キャストを報告しなかった128人の患者の腎実質を調べた（6）。 実際、血清ビリルビンの上昇は、全体的に尿細管間質性損傷の減少と関連していた。 非肝硬変集団における血清ビリルビンと腎機能との相関はせいぜい混合されており、複数の研究で、より高い血清ビリルビンがeGFRと正の相関があるとさえ報告されています（7-9）。 この関連は、ビリルビン除去スーパーオキシドに続発し、一酸化窒素の腎バイオアベイラビリティの増加と腎血流の増強をもたらす可能性があります（10）。

ビリルビンと胆汁のキャストが本当に腎毒性である場合、間の機械的なリンクをサポートするいくつかの実験モデルがあるはずです過剰な胆汁製品と腎臓障害。 必要なのは、ビリルビンの上昇のみに関連するAKIの証拠であり、急性または慢性の肝不全を併発せず、それら自身の一致する多因子性腎障害です。 ただし、これも文献にはありません。 外因性ビリルビンまたは胆汁酸の注入がビリルビンキャストの存在、組織学的尿細管損傷、および説得力のある機械的物語を結びつけるためのそのような製品の腎排泄の増加をもたらす動物研究はありません。 それどころか、複数の研究により、遺伝子操作または静脈内または腹腔内注入のいずれかによって達成された血清ビリルビンレベルの上昇がAKIに対して保護的であることがわかっています。 ヘムオキシゲナーゼ-1は、組織損傷に対する適応的かつ保護的な反応として誘導されます。 この保護が発生すると想定されるメカニズムの1つは、ヘムのヘムオキシゲナーゼ-1によるビリベルジンへの分解と、それに続く強力な抗アポトーシスおよび抗酸化作用があることが知られているビリルビンへの分解によるものです。 Adinetal。 神経保護のためのビリルビンの可能性を調べるために、単離され、灌流されたラット腎臓モデルにおいて、20-分の温虚血の前にビリルビンフラッシュを利用した（11）。 対照と比較したビリルビン治療は、腎血管抵抗、尿量、GFR、尿細管機能、および虚血再灌流傷害（IRI）後のミトコンドリアの完全性の有意な改善をもたらし、有益な効果は用量依存的であることがわかり、強力な証拠を提供します因果関係の。 その後の研究では、Sprague-DawleyラットでのIRI前後のビリルビンの静脈内注入により、IRI後の血清クレアチニンが用量依存的に改善し、高用量のビリルビンを投与されたラットで皮質近位尿細管が保存される傾向が見られました（12 ）。

上昇したビリルビンとネフロトキシンの間の相互作用を調べると、Ohらはビリルビンによる前処理の有無にかかわらずシクロスポリンに曝露されたラットを研究しました（13）。 実験群では、ビリルビンの腹腔内注入により、血清濃度が30-倍に増加しました。 対照と比較して、ビリルビン治療ラットは、腎障害分子の尿中レベルが有意に低く-1、シクロスポリンへの曝露後、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンが低下する傾向が強かった。 組織学的には、ビリルビン治療ラットは、求心性動脈症、尿細管間質性線維症、尿細管損傷、およびアポトーシス近位尿細管細胞の数が有意に減少していた。 細胞培養では、ビリルビン曝露により細胞内活性酸素種の産生が大幅に減少しました。 酵素ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼを欠損したガンラットは、バラバスらによって使用されました。 シスプラチン腎毒性に対する非抱合型高ビリルビン血症のinvivo効果を調査する（14）。 このモデルは、怪我やその他の介入の外で、ビリルビンの上昇の影響を単独で評価するため、非常に重要です。 血清ビリルビンの上昇は、5日目の対照コンジェニックウィスターラットと比較した場合、ホモ接合性ガンラットで有意に低いBUNおよびクレアチニンで腎保護効果を有することが見出された。組織学的等級付けは、対照と比較してガンラットでS3セグメントの有意な保存を示した。 ビリルビンが腎保護をもたらすメカニズムは完全には明らかではありませんが、血管区画の全身性酸化ストレスに影響を与える胆汁酸の炎症誘発性/抗炎症性バランスに関連する示唆があります（15）。

ラットとマウスの総胆管結紮（CBDL）は、閉塞性末期肝疾患の古典的なモデルであり、血清ビリルビンの上昇と腎機能パラメーターの異常が認められ、肝硬変の発症直後にAKIが発生します（16）。 ビリルビンと胆汁酸塩とAKIとの関連が明らかに因果関係がある場合、これは、剖検で認められたとされる胆汁円柱腎症を再現するための機械論的に倹約的なモデルであるはずです。 しかし、犠牲にしたこれらの動物の腎実質の組織学的検査は、比較的保存された管状構造を日常的に示しており、また、特にモデルのタイムラインの早い段階で、血清学またはGFRの測定によってAKIの証拠がすでに認められている場合、胆汁キャストはしばしば存在しません。 Kronosetal。 摂食動物のノルルソデオキシコール酸（またはDCA）は、好ましい生体エネルギーの細胞相互作用を促進すると考えられている抱合胆汁酸です（17）。 彼らは、DCAによって改善された8週間での腎実質損傷の証拠を説明しましたが、組織学的損傷の程度は非常に軽度であり、AKIの発症間の長い遅延（通常は胆汁から1-2週間以内）によって混乱しています。胆管結紮）および8週間後の犠牲時の組織の検査。 あるいは、彼らの発見は、腎保護効果を与えるUDCAの全身的な生体エネルギー相互作用によって説明することもできます。あるいは、不可逆的な肝障害後のこのような長期間の後、これらの動物はある程度の虚血性腎障害を発症する可能性があります。 腎動脈床のびまん性希薄化は、マウスのCBDL後に実証されており（図1）、それ自体で尿細管損傷および線維症を助長すると予想される場合があります。 CBDLマウスにも間質性腎炎があることが指摘されていますが、この診断は急性炎症細胞の実際の観察に基づくのではなく、局所VCAM-1とマクロファージマーカーF4/80の両方の発現の増加の検出に基づいていました。間質および糸球体（18）。高ビリルビン血症が腎機能障害に関与している限り、これは直接的な尿細管毒性によるものではなく、腎および全身の血行動態への摂動によるものである可能性があります。 上昇したビリルビンは、「黄疸心臓」と呼ばれることもある、負のイオノトロピックおよびクロノトロピック心臓効果を発揮することが示されています。 経腸胆汁酸濃度の低下は、細菌の転座と全身性内毒素血症の増加に寄与し、内臓および全身の血管拡張、有効循環量の低下、および腎低灌流を引き起こします（19）。 これらのメカニズムは両方とも、腎前高窒素血症および虚血性急性尿細管壊死（ATN）の発症に寄与する可能性があり、ビリルビン、胆汁酸塩、またはキャストの直接的な尿細管病原性の役割がないAKIを生成します。

しかし、ビリルビンのキャストがAKIの原因として関係していない場合、剖検シリーズ、より一般的には高ビリルビン血症とAKIの患者の尿の顕微鏡評価におけるそのようなキャストの存在をどのように説明しますか？ 血清ビリルビンレベルの有意な上昇に関連する臨床状態も、ATNの形でAKIによってしばしば複雑になります。 高ビリルビン血症の状況では、腎臓は有機溶質トランスポーターを介した分泌の増加を介してビリルビンクリアランスを劇的に増加させます。 ATNの特徴である粒状のキャストがビリルビンの存在下で尿細管を通過すると、それらは染色されます。 ホールまたはフーシェ染色の利用がそのようなATN患者の「ビリルビンキャスト」を特定することは驚くべきことではありません。 実際、無関係のATNの程度が高いほど、尿顕微鏡検査または生検または剖検の両方で、ビリルビンで染色されたキャストが存在する可能性が高くなります。 さらに、低灌流およびAKIの設定でろ液が減少すると、キャストの形成が増加し、尿細管通過時間が長くなり、生検または剖検で見られる可能性が高くなります（21）。 しかし、これらの患者のATNがビリルビンと胆汁酸塩の尿細管毒性によるものなのか、それとも独特の病原性ビリルビンキャストによるものなのか、あるいは損傷が行われた後に顆粒状キャストの染色が単に再装飾されているだけなのかは明らかではなく、そのようなキャストの数は、決して病的な過失の可能性を否定するものではありません。 尿中胆汁酸レベルの上昇とAKIの間の広く認められている関連性の重要性を評価するとき、鶏肉と卵子についての同じ不可解な混乱が存在します。 ろ過されると、胆汁酸は通常、Naプラス胆汁酸活性共輸送体、頂端ナトリウム依存性胆汁酸輸送体を介して近位尿細管に再吸収され、わずか1パーセント-2パーセントの排泄をもたらします（22）。 しかし、胆汁うっ滞の状況では、これはダウンレギュレーションされ、胆汁酸クリアランスが増加します（23）。 重要なことに、近位尿細管損傷が存在する場合、実質的にすべての局所輸送体の活動が損なわれ、刷子縁の脱落に関連する重度の損傷では、実質的に機能しなくなる。 したがって、近位尿細管損傷は、肝疾患で一般的な無数の原因に続発するATNで見られるように、尿中胆汁酸レベルを上昇させ、損傷を上記の上昇に続発するものとして説明する試みを苛立たせます。 肝疾患に関連するAKIの重要な要因としての胆汁酸に対する議論を表1に要約します。

診断の臨床的試みは、患者の治療を最適化するために役立つべきであることを覚えておくことが重要です。 肝硬変とAKIの患者は医学的に複雑であり、定義上、多臓器不全に苦しんでいます。 非常に多くの場合、複数の腎障害が存在し、患者が限定された診断カテゴリーにうまく適合することはめったにありません。 ビリルビンと胆汁酸が臓器全体の機能と血行動態に及ぼす影響について学ぶことはまだ多く残っており、一部の患者では、特に重度の胆汁うっ滞性損傷があり、ビリルビンの上昇（24,25）。 しかし、肝硬変およびAKIの患者の尿顕微鏡検査でのキャストの存在は、胆汁が染色されているかどうかにかかわらず、クレアチニンの上昇が主に構造的損傷によるものであるという事後の証拠ではなく、存在または不在を示していません。保持された管状の完全性の。 低灌流および血行力学的損傷（腎前AKIおよび肝腎症候群など）に苦しむ保存された残存尿細管機能を有する患者の治療は、容積拡張、支持的ケア手段、および（適切な場合）内臓血管収縮剤を介してこの灌流を回復することに焦点を当てるべきである。 AKTの要因としての高ビリルビン血症の歴史的な怠慢は嘆かわしいものですが、診断的に単一の犯人に固定し、他の潜在的に容易に治療可能なメカニズムを無視することによって、誤った管理の可能性を拡大しないように注意する必要があります腎臓障害。