パート 2: カルシウムシグナル伝達は、腎疾患における細胞死とオートファジーとのクロストークを仲介します
Mar 24, 2023
3. 腎障害におけるカルシウム媒介性赤血球崩壊
赤血球自殺死としても知られる赤血球アポトーシスは、細胞の収縮と赤血球表面のホスファチジルセリン (PS) への曝露によって特徴付けられます。 潜在細胞は貪食されるため、循環血液から急速に除去されます。 赤血球アポトーシスは、CKD 関連腎性貧血および末期腎疾患性貧血を引き起こす重要なイベントです。 真菌毒素であるオクラトキシン A は、Ca を介して貧血を引き起こす風土病性バルカン腎症の原因物質であることが知られています。2プラス細胞への侵入と細胞質の増加カルシウム2プラスレベル、細胞の自殺死または赤血球死につながります。 さらに、尿毒症毒素であるインドフェノール硫酸塩は、細胞外刺激によって赤血球の自殺死を誘導します。カルシウム2プラス末期の腎疾患における貧血の一因となる可能性がある内向きの流れ。 腎臓におけるバナジン酸 VO4 3 - 毒性もまた、細胞質を増加させることによって赤血球死を誘発したカルシウム2プラスこれは、慢性腎不全における貧血の発症に寄与した可能性があります。 マウスでは、ビタミンDが豊富な食事は、PS曝露と細胞収縮の刺激を大幅に変えることなく強化しましたカルシウム2プラス新たに抽出された赤血球中の濃度は、ビタミンD治療の効果が刺激に効果がない可能性があることを示唆しています.カルシウム2プラスエントリ。 これらの研究は、カルシウム2プラス細胞内への侵入または増加カルシウム2プラスレベルは、腎疾患につながる可能性がある赤血球のアポトーシスを促進する可能性があります。
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4.Ca2プラスシグナル伝達は腎疾患におけるオートファジーを調節する
マクロオートファジー/オートファジーは、真核生物において進化的に保存されたプロセスであり、細胞内物質のリサイクルにおいて重要な役割を果たしています。 オートファジーの間、損傷したオルガネラや有害なタンパク質の一部は、オートファゴソームによって二重層膜構造に包まれ、リソソームまたは小胞に送られて分解および再利用されます。 カルシウム2プラスは、細胞死を調節する重要なメッセンジャー分子であり、オートファジーの調節にも関与しています。
細胞内Caが存在することが証明されています。2プラスシグナル伝達は、腎尿細管細胞のオートファジーを媒介します。 in vivo 研究では、オートファジー経路の重要な調節因子である mTOR が AKI 後の尿細管修復に関与していることが示されています。 ADPKD1患者から生成された条件付きで不死化された近位尿細管上皮細胞（ciPTEC）では、CaSRの活性化により細胞内Caが増加しました2プラス解放し、mTOR 活動を減少させます。 Caの増加2プラス腎近位尿細管細胞からの内向きの流れは、mTOR 依存性のオートファジーを阻害し、それによって細胞をより死にやすくしました。 これは、細胞内 Ca によって調節される mTOR 依存性オートファジーを示唆しています。2プラスリリースまたは Ca2プラス内向きの流れは、腎疾患の発症を制御します。
古典的な一過性受容体電位チャネル 6 (TRPC6) は、主要な細胞内カルシウム2プラス腎臓の内向き流路であり、糖尿病性腎症、免疫介在性腎疾患、腎線維症、糸球体疾患、CKD などの腎疾患で重要な役割を果たしています。 腎近位尿細管細胞に関する in vitro 研究では、trpc6- を介した Ca2 と内向きの流れがオートファジーの細胞保護効果を阻害することが示されています。 同じ研究は、trpc6 ノックダウンがオートファジーの流れを促進し、AKI の主な原因である腎 I/R 中の尿細管細胞のアポトーシスを減衰させることを示しました。 一過性受容体電位非選択的陽イオンチャネル、サブファミリー M、メンバー 3 (TRPM3) は、媒介するもう 1 つの Ca2+ チャネルです。カルシウム2プラスオートファジーを調節する流れ。 表現の増加は、カルシウム2プラスCAMKK2 / AMPK / ULK1経路を介してオートファジーを流入させて刺激し、腎明細胞癌（ccRCC）の増殖を促進します。 これらの結果は、カルシウム2プラス細胞膜のチャネルが仲介しますカルシウム2プラス内向きの流れとオートファジーを阻害し、腎臓の損傷や疾患に関与する可能性があります。
さらに、細胞内カルシウム2プラス調節因子はオートファジーを媒介し、腎疾患において重要な役割を果たすことができます。 小胞体の重要な調節因子である間質相互作用分子1（STIM1）カルシウム2プラス、店舗運営を活性化カルシウム2プラス知覚された小胞体に反応した侵入（SOCE）カルシウム2プラス枯渇。 糖尿病性腎症のラットの血清培養有足細胞では、STIM1 のサイレンシングはオートファジーの減少を逆転させ、上皮間葉転換 (EMT) を回復させることで増加させたカルシウム2プラスホメオスタシス。 ADPKDを伴う有足細胞では、嚢胞腎はオートファジーに欠陥があり、EMTが強化されており、ERを減らして高レベルのSTIM1をサイレンシングすることで逆転させることができますカルシウム2プラスリリース。 ADPKD 患者の腎上皮細胞では、ポリシスチン 2 (PC2) をコードする変異体である BECN1 と PKD2 の間の相互作用が欠如しているため、オートファジーが阻害され、細胞内の増加を長引かせます。カルシウム2プラスレベル。 APOL1 バリアントは、カルシウム2プラスAPOL3 の神経細胞カルシウム センサー 1 (NCS-1) への依存性結合、および pi4- キナーゼ IIIb との相互作用による足細胞のオートファジーの干渉による。 これらの細胞内の役割カルシウム2プラス規制当局は、細胞内の複雑なネットワークがカルシウム2プラス調節されたオートファジーは腎疾患にも存在します。
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5. リソソームカルシウム2プラス腎臓病におけるシグナル伝達
リソソームカルシウム2プラスオートファジーに寄与し、リソソーム分解に重要です。 リソソーム分解は、リソソーム上のカルシウム活性化プロテアーゼ カルパイン (CAPN) によって媒介されます。 PKD1 の欠如は、CAPN プロテアーゼ依存的にリソソームの酸性化を損ない、PKD1 または PKD2 の不活性化変異は ADPKD につながります。 しかし、リソソームカルシウム2プラスストアはシスチノーシス ciPTEC 細胞株では影響を受けず、いくつかの細胞外アゴニスト誘導カルシウム2プラス応答は、疾患の病因に関与している可能性があります。 したがって、リソソームかどうかカルシウム2プラス腎疾患の発症に関与するシグナル伝達は、腎細胞の種類にも依存します。
さらに、細胞内の分布カルシウム2プラスER、ミトコンドリア、およびリソソームの間の変化は、リソソームの分解機能に影響を与える可能性があります。 ミトコンドリアは、ミトコンドリア関連膜 (MAM) を介して小胞体膜に接触します。MAM は、これら 2 つのオルガネラ間の通信を提供し、カルシウム2プラス小胞体からミトコンドリアに移ります。 さらに、ママを介した小胞体 - ミトコンドリアカルシウム2プラスクロストークは、アポトーシスとオートファジーを調節し、腎疾患の病因に関与しています。 ことが示された.カルシウム2プラス小胞体からミトコンドリアへの再分布は、初代ラット近位尿細管細胞のアポトーシスとオートファジーを調節し、鉛による腎毒性を促進しました。 とともにカルシウム2プラスリリースチャネル IP3R およびカルシウム2プラス再取り込みポンプ SERCA、小胞体は細胞質にカルシウム2プラス「ヒストン様」の方法でリソソームに。 リソソームの酸性環境は、主にリソソーム v-ATPase によって調節されており、カルシウム2プラス/H プラス交換ですが、そのような調節は哺乳動物細胞には見られませんでした。 肝細胞 HepG2 では、Cd が誘導するカルシウム2プラス小胞体プールから細胞質に放出され、それによってリソソームの酸性環境が破壊され、その分解につながります。 ただし、IP3R 阻害剤 2-APB と SERCA 活性化剤 CDN1163 による前処理により、cd 破壊されたリソソーム pH が回復しました。 これは、カルシウム2プラス小胞体、ミトコンドリア、およびリソソーム間の相互作用を媒介し、リソソーム機能を調節します。
ということも提案されている.カルシウム2プラスERからの流出はリソソームを調節しますカルシウム2プラスレベル。 小胞体カルシウム2プラスチャネル様タンパク質膜貫通BAX阻害モチーフ6（TMBIM6）は、小胞体ストレス応答とアポトーシスを媒介するだけでなく、カルシウム2プラスリソソーム一過性受容体電位ムチン 1 (TRPML1) チャネルを介して、飢餓マウスの腎臓でオートファジーの誘導を引き起こします。 さらに、リソソーム TRPML1 はミトコンドリアとリソソームの接触を調節し、カルシウム2プラスリソソームからミトコンドリアに移動し、ミトコンドリアの恒常性を調節します。 さらに、TRPML1-を介したリソソームカルシウム2プラスリリースは、転写レベルで TRPML1 発現を調節する転写因子 EB (TFEB) を調節し、他のオートファジーおよびリソソーム遺伝子の発現も調節します。 初代近位尿細管細胞では、Cd は TFEB 依存性のリソソーム分解を介してリソソーム機能障害を誘発し、Nrf2 の持続的な活性化を引き起こし、腎障害を引き起こします。 さらに、酸性セラミダーゼのαサブユニット、ライソゾームカルシウム2プラスTRPML1 チャネルを介した放出は有足細胞で阻害され、これは細胞増殖症および関連するネフローゼ症候群の発症に関連している可能性があります。 これらの結果は、リソソームがカルシウム2プラス細胞内で調節されているカルシウム2プラス貯蔵システムであり、腎疾患の進行に重要な役割を果たす可能性があります。
ハーバ・シスタンチェ
カルシウム2プラスシグナル伝達は腎細胞死とオートファジーに関連しています
細胞死とオートファジーの関係は複雑で、矛盾することもありますが、細胞の運命にとって重要です。 興味深いことに、カルシウム2プラスシグナル伝達は、これら 2 つの細胞活動の間の架け橋として機能します。 カルシウム2プラス小胞体を介してIP3Rを放出することにより、細胞の増殖と生存を促進します。カルシウム2プラスその後、ミトコンドリアに運ばれ、ミトコンドリアの代謝が活性化されます。 ミトコンドリアの障害カルシウム2プラスホメオスタシスは、AMPK の活性化を介してミトコンドリアのオートファジー分解を引き起こします。 ミトコンドリアカルシウム2プラス過負荷は、活性酸素種 (ROS) の生成とシトクロム c の放出につながり、最終的にアポトーシスにつながります。 したがって、カルシウム2プラスシグナリングとカルシウム2プラス細胞内恒常性は、細胞の生存、アポトーシス、およびオートファジーの間のバランスを決定する可能性があります
1. 誘導されたオートファジーは細胞死を促進する
場合によっては、誘発されたオートファジーが細胞死を促進します。 腎線維症の片側尿管閉塞（UUO）マウスモデルでは、近位尿細管でオートファジーが持続しました。 オートファジーの薬理学的阻害とオートファジー関連タンパク質 7 (PT-ATG7 KO) の近位尿細管特異的ノックダウンは、これらのマウスの尿細管萎縮、アポトーシス、腎単位喪失、および間質マクロファージ浸潤を阻害しました。 これは、UUO中に腎近位尿細管で誘発された持続的なオートファジーが間質性線維症を促進することを示唆しています。 また、細胞外Ca2プラス抗菌ペプチドトリココニン VI によって引き起こされる内向きの流れは、肝細胞癌細胞のオートファジーとアポトーシスを誘発しました。 さらに、オートファジー関連遺伝子 (ATG5) の siRNA ノックダウンは、アポトーシスを減少させました。 これは、Cdが肝細胞のミトコンドリア起源のオートファジー細胞死を用量依存的に誘導することを示唆しています。 メラトニンは、cd 誘発オートファジー細胞死を阻害することにより、cd 曝露マウスの肝保護的です。 マウス脾臓およびヒトB細胞では、Cdは細胞内Caをアップレギュレートすることによりアポトーシスを促進しました2プラス誘導された液胞膜タンパク質1（VMP1）を介したオートファジー。 RAW264.7 マウス単球では、カドミウム誘発オートファジーと er 介在アポトーシス。 ただし、オートファジーの薬理学的および遺伝的阻害は、cd誘導アポトーシスを阻害しました。
さらに、Ca2プラスキレート剤は、細胞の生存率を完全に回復し、cd 誘導アポトーシスとオートファジーを阻害しました。 ブタ腎臓細胞LLC-PK1では、オートファジーメディエーターであるカルパインが細胞内Caを増加させることにより、アポトーシスの前に細胞壊死を誘導した2プラス高グルコース条件下でのレベル。 さらに、Ca2プラス最近、さまざまな腎疾患との関連性が示されているオートファジー依存性の細胞死である鉄死において重要な役割を果たします。 これらの研究は、細胞内 Ca2プラスシグナル伝達を介したオートファジーは、細胞死を促進し、腎疾患に関連している可能性があります。
カンカサプリ
2. オートファジーの阻害は細胞死を促進する
場合によっては、誘導されたオートファジーが細胞死に対する保護効果を発揮します。 高グルコースは足細胞培養におけるオートファジーの流れを促進し、糖尿病マウスの足細胞において LC3BII 発現を誘導することが示された。 具体的には、有足細胞におけるATG5の欠失は、糸球体濾過バリアの漏出および糸球体硬化症を伴う糖尿病誘発性細胞増殖の加速をもたらした。 さらに、内皮特異的な ATG5 欠乏症は、毛細血管が薄くなり、糖尿病性腎症を加速させます。 したがって、内皮および足細胞のオートファジーは、相乗的に糖尿病誘発性糸球体硬化症から保護します。 マウス糸球体チラコイド細胞 (MES-13) では、IP3R を介した Cd 誘導 ER Ca2 プラス放出が、オートファジーとアポトーシスを誘導しました。 さらに、Cd は LC3B-II の発現を誘導しましたが、ラット チラコイド細胞でセケトソーム-1 (p62) の発現を減少させました。 オートファジーがノックダウンまたは RNA サイレンシングによって中断されると、細胞の生存率が低下し、プロカスパーゼ -3 切断の増加がアポトーシスの開始を示しました。 これらの結果は、誘発されたオートファジーが腎毒性から保護することを示唆しています。
ただし、最初のオートファジー保護はオートファジーの流れの中断に変換され、腎細胞の細胞死につながります。 つまり、オートファジーの阻害は細胞死につながります。 オートファジー阻害剤 3- メチルアデニンは cd 誘導性生殖細胞アポトーシスを悪化させますが、オートファジー誘導剤ラパマイシンはこの効果を弱めます。 さらに重要なことに、支持細胞における ATG5 の欠失は、cd トリガー生殖細胞アポトーシスを悪化させました。 これは、セルトリ細胞のオートファジーが、マウス精巣生殖細胞の cd 誘導アポトーシスを防止することを示唆しています。 オートファジーの活性化は、ヒト胎盤栄養外胚葉およびマウス胎盤における cd 誘発アポトーシスを阻害することも示されています。 重要な排泄器官である腎臓は、重金属などの毒素の蓄積の主な標的です。 以前の研究では、カドミウムがオートファジーの流れを長期的に阻害することにより、腎障害とアポトーシスを誘発することが示されています。 in vitro 研究では、オートファジーの流れの阻害がアポトーシスを悪化させる可能性があることも示されています。 Ca2プラスシグナル伝達経路は、これら 2 つの細胞活動を関連付ける可能性があります。 マウス腎尿細管細胞では、cd 阻害されたオートファジー流は上昇した Ca を誘導することによりアポトーシスを悪化させた2プラスレベル。 初代ラット近位尿細管細胞では、カドミウムと鉛（Pb）で抑制されたオートファジー分解がアポトーシス死を悪化させ、おそらく細胞内Caの再分布が原因でした2プラス小胞体、細胞質、ミトコンドリアの間。 CaSR の活性化は、細胞増殖を促進し、PLC-IP3-Ca と競合することにより、腎尿細管細胞の cd 誘導性アポトーシスから保護する可能性があります2プラスシグナリング。 Caの回復2プラスを介したオートファジー プロセスは、重金属による腎細胞毒性および腎障害から保護することができます。 細胞内Caの上昇によりオートファジーが阻害されることが示唆されています。2プラスレベルは、腎障害におけるアポトーシスの関与を悪化させる可能性があります
結論
要約すると、腎臓は in vivo での Ca2 とホメオスタシスの調節において重要な役割を果たします。 したがって、Ca2 プラス恒常性の崩壊は、一連の腎疾患を引き起こします。 腎細胞における Ca2 プラス シグナル伝達の調節は、細胞の運命を決定し、腎疾患と密接に関連しています。 小胞体、ミトコンドリア、およびリソソームを含む Ca2 プラス微細構造ドメインは、壊死、アポトーシス、および赤血球崩壊などの細胞死のさまざまなモードを調節し、これらの死のモードが中断されると、腎疾患の全体的な発症につながります。 . さらに、Ca2 とマイクロドメイン間の相互作用は、これらの形態の細胞死とオートファジーの間の相互作用を仲介します。 腎細胞運命の調節における Ca2+ 微細構造ドメインの役割に基づいて、これらの Ca2+ シグナルを標的とすることは、腎疾患を治療するための新しい戦略につながる可能性があります。
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