慢性アドレナリン作動性ストレスと骨髄由来抑制細胞の生成：犬のがん免疫療法への影響
Jul 10, 2023
概要
最近の研究では、がんやその他の疾患における慢性炎症に関連する免疫抑制の媒介において、交感神経系 (SNS) とアドレナリン作動性ストレスが重要な役割を果たしていることが明らかになりました。 慢性的なSNS活性化、アドレナリン作動性ストレス、免疫抑制の間の関係は、部分的には、骨髄放出と骨髄由来抑制細胞（MDSC）の分化を刺激するカテコールアミンの能力に関連しています。 げっ歯類モデルの研究により、熱ストレスなどの慢性ストレスにさらされたマウスの癌免疫の抑制において、アドレナリン受容体シグナル伝達が重要な役割を果たしていることが明らかになりました。
重要なのは、プロプラノロールなどの薬剤によるベータアドレナリン作動性反応の治療的遮断は、MDSCの生成と分化を部分的に逆転させ、腫瘍免疫を部分的に回復できることです。 がんを患っているヒトと犬の両方を対象とした臨床試験では、プロプラノロールの遮断が放射線療法、がんワクチン、免疫チェックポイント阻害剤に対する反応を改善できることが実証されています。 したがって、SNS ストレス反応は、がんやその他の慢性炎症状態における免疫抑制を軽減するための重要な新たな標的となっています。
交感神経系は、心拍数、プカジャー数、呼吸などの多くの自律機能を制御する体の重要な部分です。 同時に、交感神経は免疫力とも密接に関係しています。 生理学的には 2 つの別個のシステムですが、それらは高度に相互依存しています。
恐怖、ストレス、危険などの緊急事態に遭遇すると、交感神経系が興奮してアドレナリンやノルアドレナリンが放出されます。 これらの神経伝達物質は、体のニーズに応じて心拍数を高め、血糖値を上昇させます。 このとき、交感神経系のエネルギーや資源が優先的に割り当てられるよう、免疫機能はある程度抑えられます。
しかし、通常の状況では、交感神経系が常に活性化しているわけではありません。 休息と回復の状態に入ると、免疫系を刺激するトランスフォーミング成長因子とリウマチ因子が放出されます。
さらに、交感神経系は、神経伝達物質と受容体の作用を通じて免疫細胞の数、種類、機能を調節することもできます。 たとえば、ノルアドレナリンは、2-アドレナリン受容体とアクチンとの相互作用を通じて T 細胞免疫応答を阻害することができますが、2- アドレナリン受容体は抗体応答とナチュラル キラー細胞の活性を刺激して、ヒトの免疫を強化することができます。
全体として、交感神経系と免疫力は密接に関係しています。 交感神経の適度な覚醒状態は免疫機能を調節し、体の自己防衛をある程度助けます。 したがって、体の健康な免疫状態を維持するには、過度のストレスや不安を避け、前向きな気分を維持するように努める必要があります。 この観点からも免疫力を高める必要があります。 シスタンケに含まれる多糖類が人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫力を高めることができるため、カンカンケは私たちの免疫力を大幅に向上させることができます。 細胞に対する殺菌効果。
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キーワード
サイトカイン、免疫細胞、マクロファージ、ノルアドレナリン、熱ストレス。
1|がんにおけるアドレナリン作動性ストレスと免疫抑制
がんに関連する慢性炎症状態は、交感神経系 (SNS) と視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸の両方を活性化します。 慢性ストレスと免疫抑制を関連づけたこれまでの研究は、コルチゾール濃度の上昇が広範囲に抑制的であるため、主にHPAとコルチゾールの放出に焦点を当てていた。
しかし、現在では、SNS とアドレナリン作動性ストレスも、がんの炎症に関連する免疫抑制において重要な役割を果たしているという認識が高まっています 1-7。SNS 関連の免疫抑制の主要なメディエーターは、主にノルエピネフリン (NOR) とエピネフリンであるカテコールアミンです。ベータ アドレナリン受容体 ( -AR) を介して作用します。4,8-11 これらの受容体は、多くの免疫細胞を含む正常細胞で広く発現されています。 骨髄細胞とその機能は、-AR を介した NOR シグナル伝達、および持続的な -AR シグナル伝達に続く免疫抑制状態の誘導によって特に影響を受け、それによって腫瘍適応免疫応答、特に T 細胞の免疫応答を間接的に抑制します。 したがって、このレビューでは、がんや慢性炎症における免疫抑制の媒介における SNS とアドレナリン作動性ストレスの役割、およびこの経路を薬理学的に標的とする戦略に焦点を当てます。
SNS アドレナリン作動性ストレス反応の開始は、扁桃体が慢性炎症によるストレッサー、特に TNF や IL-6 などの炎症促進性サイトカインに曝露されて活性化されるときに始まります。12-14 その後、扁桃体はシグナルをその遺伝子座に伝達します。青斑は脊髄内の交感神経ニューロンを活性化し、最終的には副腎髄質、場合によっては腫瘍細胞を直接神経支配します (図 1)。 この経路の活性化は、副腎髄質から血流へのカテコールアミン (主にノルエピネフリン (NOR) とエピネフリン) の放出を引き起こします。 これらの循環カテコールアミン、および神経終末でも放出されるカテコールアミンは、アドレナリン作動性活性化の免疫抑制効果の主要なシグナル伝達分子である 2 つのアドレナリン作動性受容体、1-AR および 2-AR2 に結合します。11,13
2|アドレナリン作動性ストレスとがんの関係
SNS 活性化とアドレナリン作動性ストレスおよびがん免疫との関連性の理解は、げっ歯類のがん研究でなされた偶然の観察から得られました 15-20。Repasky らは、マウスを好んで高い周囲温度 (温度中性; 30) で飼育した場合、マウスの腫瘍の成長がより遅くなることを観察しました。 C) マウスにとって熱的ストレスとなる人間の通常の快適な室温 (例: 22℃) ではなく、カテコールアミンの放出により腫瘍免疫の抑制が引き起こされ、腫瘍の増殖と転移の加速が引き起こされます 21,25,26。したがって、これらの独創的な観察は、SNS ストレスと腫瘍免疫の抑制を関連付ける最初の実験的証拠を提供しました。
その後の研究により、カテコールアミンと免疫抑制の関係についてさらなる洞察が得られました。 最近、骨髄細胞上のベータアドレナリン受容体（特に 2-AR）を介したシグナル伝達により、MDSC が骨髄から血流に動員されることが報告されました 4,8。高濃度のカテコールアミンへの持続的曝露も同様ですMDSC の、より免疫抑制的な多形核 (PMN)-MDSC と単球 (M)-MDSC および腫瘍組織および二次リンパ器官 (脾臓を含む) 内のマクロファージへのさらなる分化を促進しました。4,8,27 {{10} AR 受容体はマウスの腫瘍免疫を部分的に回復したため、免疫調節におけるこの受容体の重要な役割が確認されました。 重要なことに、非選択的β遮断薬プロプラノロールによる1-ARおよび2-ARの薬理学的遮断も腫瘍免疫を回復し、この効果は複数のマウスモデルで再現されています。8,27-30
研究では、STAT3 が、SNS ストレスに応答して -AR シグナル伝達によって活性化される骨髄細胞における重要なシグナル伝達経路であることも特定されました 4,8,27,28。STAT3 経路の活性化は、いくつかの下流エフェクター経路を誘発し、追加の免疫抑制性物質の獲得につながります。これらの上方制御された免疫抑制経路には、VEGF、IL-4 および IL-5、CCR4 および FoxP3 経路が含まれます。8 プロプラノロールによる治療は、AR を介した STAT3 および腫瘍関連マクロファージの活性化をブロックします。これにより、MDSC とマクロファージが完全な免疫抑制表現型を獲得することが妨げられます。 31 また、薬理学的な -AR 遮断の効果は可逆的であるため、免疫機能回復の完全な効果を生成および維持するには薬物曝露を継続する必要があることに注意することも重要です。がんに罹患した動物。
3|骨髄由来抑制細胞と癌におけるその役割
骨髄由来サプレッサー細胞は、主に未熟な好中球と単球に似た骨髄細胞集団で構成されており、がんや慢性感染症に関連する炎症などの慢性炎症に反応して骨髄から放出されます。さまざまながんを患う齧歯類、犬、ヒトにおける循環、二次リンパ器官および腫瘍組織の分析（図 2）。33-35、37-40 MDSC の数は、慢性感染症やその他の慢性炎症源でも慢性的に増加します。33-35、 41,42
骨髄からの MDSC の生成と放出は、GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-6 などの特定の骨髄増殖因子によって部分的に引き起こされます。33,35 生理学的条件下では、 MDSC は、過剰な炎症を抑制し、組織の治癒を促進するという重要な調節的役割を果たします 36,43。MDSC が組織の損傷または感染に応じて動員および補充されると、慢性炎症の解決に重要な役割を果たします。33,35,36がんに関連する絶え間ない炎症により、免疫抑制性の高い MDSC の数が増加すると、樹状細胞などの抗原提示細胞の機能が妨げられ、T 細胞、B 細胞、NK 細胞の機能が直接的および間接的に損なわれます。
MDSC を明確に識別するために使用できる単一のマーカーは存在しないため、骨髄由来サプレッサー細胞をフローサイトメトリーで完全に定義することは困難です。 ヒトでは、MDSC の 2 つの集団が同定されています。CD11b プラス CD14CD66b プラス細胞の集団は PMN-MDSC として定義され、もう 1 つの CD11b プラス CD14 プラス HLA-DRloCD15 細胞の集団は M-MDSC として定義されます。マウスで一般的に受け入れられている MDSC には、PMN-MDSC の場合は CD11b プラス Ly6G プラス Ly6Clo、MMDSC の場合は CD11b プラス Ly6GLy6C プラスが含まれます。34,37 犬の MDSC についてはあまり知られていませんが、免疫抑制性 MDSC 集団は CD11b プラス MHC- 細胞として識別できることがいくつかの報告で示されています。これはさらにサブ分類でき、PMN-MDSC は CADO48A plus CD14- として分類され、M-MDSC は CADO48A-CD14 plus として分類されます。 38–40
機能的免疫抑制は、MDSC を定義するために使用される重要な特徴です。 最も広く採用されている機能アッセイは、精製 MDSC とマイトジェン活性化 T 細胞の共培養を利用しており、T 細胞の抑制 (増殖、サイトカイン放出) が主な測定値となります 44。 このアッセイは、細胞間の直接接触効果と細胞間接触効果の両方を測定します。 MDSC の影響、およびその分泌サイトカインの免疫抑制効果。 これらのアッセイは、MDSC を機能的に定義するために重要ですが、一貫して実行するのは技術的に困難であり、より正確な測定には、多くの場合、選別された細胞の使用が必要です。
骨髄由来サプレッサー細胞は、複数の機構を利用して免疫応答を抑制します。 1 つのメカニズムには、T 細胞機能を直接抑制するように作用する TGF- や IL-10 などの免疫抑制サイトカインの放出が含まれます 34,35,39,45。これらのサイトカインは、制御性 T 細胞の生成と生存も促進します。 27、37、46、47 さらに、MDSC は、同族受容体 PD{{15 を発現する T 細胞と NK 細胞を強力に抑制するプログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) を過剰発現することがよくあります。 }}.34,35,37,48 イヌを含む一部の種では、MDSC が酵素アルギナーゼ 1 (ARG-1) を過剰発現し、組織内の局所的な L-アルギニンの枯渇を引き起こし、抑制された T 細胞を引き起こします。 35,39,48,49 MDSC による活性酸素種 (ROS) の発現は、T 細胞の直接死滅を引き起こす可能性もあります。34,35,48 最後に、MDSC はアデノシン三リン酸 (ATP) を変換することによって腫瘍免疫も阻害します。エクトヌクレオチダーゼ酵素 CD39 および CD73 によって媒介されてアデノシンに変換されます。 抗腫瘍免疫を刺激する免疫学的活性分子であるアデノシン三リン酸とは異なり、アデノシンは、T 細胞媒介抗腫瘍免疫を抑制する免疫抑制分子です。 したがって、MDSC は、がんや慢性感染症における免疫応答を抑制するために、複数の非重複経路を利用します。
4|がん免疫療法に対するβ遮断の臨床応用
アドレナリン作動性ストレスとカテコールアミン放出が腫瘍免疫の抑制に重要な役割を果たすというげっ歯類の研究からの説得力のある証拠を考慮すると、この経路を治療的に標的とする機会は複数あります。 げっ歯類の研究では、非選択的ベータ遮断薬であるプロプラノロールは、十分な安全マージンを持って広く使用されている心臓および心血管薬であり、SNS-アドレナリン作動性-MDSC経路を遮断し、腫瘍の免疫抑制を軽減できることが実証されています4,8,9,50。たとえば、ある研究では、プロプラノロール治療により、腫瘍およびリンパ組織へのMDSCの動員が逆転し、皮下腫瘍の増殖が遅くなり、腫瘍転移がブロックされました。8さらに、腫瘍ワクチンとプロプラノロールの併用投与により、ワクチン免疫と腫瘍内でのT細胞の蓄積が強化されました。プロプラノロールを ICI (免疫チェックポイント阻害剤) 免疫療法と併用した場合にも、同様の免疫増強効果が観察されました。4,26-28,55 重要なことに、研究では、ベータを使用して SNS 経路の薬理学的活性化も実証されています。イソプロテレノールなどのアゴニストは、骨髄からの MDSC の動員と腫瘍組織への蓄積に関連する腫瘍の増殖を刺激しました。 したがって、これらの発見は、アドレナリン作動性ストレス反応とがん免疫抑制を結び付けるさらなるメカニズムの証拠を提供します。
いくつかの大規模な後ろ向き研究では、がん生存率に対するベータ遮断薬投与の潜在的な利点が強調されていますが、すべての研究で予防効果が確認されているわけではないことに注意する必要があります。56-58 さらに、ベータ遮断薬の使用による動物モデルデータと臨床試験の結果は、放射線療法と併用した補助免疫療法としてのプロプラノロールが最近発表され、免疫療法剤としてのプロプラノロールへの新たな関心が高まっています59-63。これらの研究における共通のバイオマーカー免疫相関は、循環MDSC数の減少と同様に、循環MDSC数の減少でした。免疫抑制機能。 腫瘍ワクチンおよびICIと組み合わせて使用した場合、β遮断の免疫増強活性も報告されています。 例えば、多くのげっ歯類の研究では、周囲温度をげっ歯類の中性温度（例：30℃）まで上昇させると、ICI 免疫療法の有効性が高まることが示されています 16-18,20-22,25,26,64。アドレナリン作動性遮断が、さまざまながんにおける腫瘍免疫を刺激する重要なツールとなり得るという証拠。 ただし、より選択的なアンタゴニスト（例、2-ARアンタゴニスト）は、混合された1-ARほど効果的ではないため、すべてのベータ遮断薬ががん免疫療法に同等に効果的であるわけではないことに注意することも重要です。 2-プロプラノロールなどの AR アンタゴニスト。
がんを患う犬のために、標的免疫療法などの新しいツールやアプローチが開発されており、犬は現在、ヒトのがんを治療するための新しいアプローチを研究するための重要な自発的大型動物モデルとして広く認識されています。65-68 免疫がんモデルとしての犬の価値部分的には、人間の免疫システムとよく似た、以前のワクチン、感染症、加齢によって形成された「教育された」免疫システムに由来しています。 さらに、イヌの腫瘍の生物学的挙動は、特に腫瘍の転移過程に関して、人間のガン反応によりよく似ています68。たとえば、イヌのガンモデルは、骨ガンや脳ガンの免疫療法試験に使用されています69-74。
MDSC を調査するほとんどの研究は引き続きヒトとマウスで行われていますが、最近の研究ではイヌでさらなる研究が行われる機会が浮き彫りになっています。 たとえば、MDSC 濃度は犬の乳がん量と正の相関があり、進行したレベルの疾患や転移を有する患者を特定するためのバイオマーカーとして MDSC レベルを使用できる可能性を示唆しています 75。 MDSC の循環数も黒色腫の犬で増加しました。 39 Goulart らによる報告では、イヌの MDSC 集団について包括的に説明されており 76、PMN-MDSC 集団と M-MDSC 集団の両方の RNA 配列決定を使用して免疫学的特性をさらに定義することも含まれています 40。MDSC は、がんの転移を刺激することに加えて、部分的にSTAT3シグナル伝達経路を介して、イヌ乳癌における腫瘍血管新生および腫瘍免疫抑制の促進に関係している75。
いくつかの研究では、犬のがん治療用の再利用薬剤としてのプロプラノロールの使用が検討されています。 これまでのほとんどの研究は、血管肉腫として知られる犬の悪性度の高いがんの治療におけるプロプラノロールの抗血管新生特性に焦点を当ててきました。62,77 インビトロでは、プロプラノロールは、非形質転換内皮細胞と血管肉腫細胞の両方に対して顕著な抗血管新生活性を発揮します。 .62 免疫調節薬としてのプロプラノロールの使用に関して、我々は最近、プロプラノロール（およびロサルタン）と腫瘍ワクチンによる脳腫瘍の犬の治療により、追加治療なしで 20 パーセントの客観的腫瘍反応率が得られたことを報告しました。このように、プロプラノロール免疫療法は悪性度の高い癌を患う犬に臨床的利点を発揮し、犬において効果的なワクチンアジュバントとしても機能するという臨床証拠がある。
5|結論
慢性的なアドレナリン作動性ストレスが腫瘍免疫をどのように形成するかについての私たちの理解は、ここ数年で大きく進歩しました。 カテコールアミンとベータアドレナリン作動性シグナル伝達を MDSC 動員と STAT3- 媒介分化に結び付ける重要な経路が特定されており、これはがんの免疫療法における SNS 経路の薬理学的操作に新たな機会を提供します。 齧歯動物、イヌおよびヒトの研究から得られた前臨床データおよび臨床データは、非選択的遮断薬（プロプラノロール）による治療が、単独で、または放射線療法、ICI 療法および腫瘍ワクチン接種と組み合わせて使用された場合、抗腫瘍免疫活性を発揮できることを示唆しています。 これらの発見は、アドレナリン作動性遮断が、再利用された薬剤またはアドレナリン作動性シグナル伝達カスケードの重要なステップを標的とするように特別に設計された薬剤のいずれかを使用して、がん治療全般を改善するための効果的で容易に実行できる戦略である可能性があることを示唆しています。
利益相反に関する声明
著者は利益相反がないことを宣言します。
データ可用性に関する声明
適用できない。
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