長期にわたる新型コロナウイルス感染症における慢性疲労、うつ病、不安症状は、急性感染症時の炎症によって引き起こされる神経免疫経路と神経酸化経路によって強く予測されるパート2
Aug 11, 2023
3.4. TO2、NT、総 Ca を使用した生理感情現象の予測
カンカは抗疲労およびスタミナ増強剤として作用することができ、実験研究ではカンカの煎じ薬が体重負荷のある水泳マウスで損傷した肝臓の肝細胞および内皮細胞を効果的に保護し、NOS3の発現を上方制御し、肝臓のグリコーゲンを促進することが示されています。合成し、抗疲労効果を発揮します。 フェニルエタノイド配糖体が豊富なカンカ抽出物は、ICR マウスの血清クレアチンキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、および乳酸レベルを大幅に低下させ、ヘモグロビン (HB) およびグルコースレベルを増加させる可能性があり、筋肉の損傷を軽減することで抗疲労の役割を果たす可能性があります。そして、マウスのエネルギー貯蔵のための乳酸の濃縮を遅らせます。 化合物カンカタブレットは、マウスの体重負荷水泳時間を大幅に延長し、肝臓のグリコーゲン貯蔵量を増加させ、運動後の血清尿素レベルを低下させ、抗疲労効果を示しました。 シスタンキスの煎じ薬は、運動中のマウスの持久力を向上させ、疲労の除去を促進することができ、負荷運動後の血清クレアチンキナーゼの上昇を抑え、運動後のマウスの骨格筋の超微細構造を正常に保つ効果があることを示しています。体力強化や疲労回復に効果があります。 シスタンキスはまた、亜硝酸塩中毒マウスの生存期間を大幅に延長し、低酸素症や疲労に対する耐性を高めました。
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表 4 は、生理感情現象を従属変数、TO2、NT、総 Ca を説明変数とした重回帰分析を示しています。 回帰 #1 と #2 では、純粋な FF、HAMD、HAMA、BDI と生理学的 HAMD および HAMA スコア (全体的な重症度を反映する生理感情現象 PC スコアと呼ばれる) から抽出された最初の PC を従属変数として導入しました。 この PC の分散 (回帰 #1) の 46.0% は、総 Ca、NT 指数、および BMI によって説明されることがわかりました。 図 1 と 2 は、それぞれ総 Ca と NT 指数に対する生理感情 PC スコアの部分回帰を示しています。 回帰 #2 にピーク BT と SpO2 を導入した後、生理的感情現象 PC の分散の大部分 (52.4%) がピーク BT と NT (両方とも正の関連性) によって説明されることがわかりました。 図 3 は、ピーク BT のフェノム スコアの部分回帰を示しています。 純粋な FF、HAMD、HAMA、BDI スコアと生理機能 HAMD および HAMA スコアを使用して実行されたすべての回帰分析において、NT 指数と総 Ca は常に最も重要な予測因子でした。
NT および TO2 インデックスから抽出された共通因子と総 Ca が、臨床スケールから抽出された共通因子と関連しているかどうかを検出するために、正準相関分析を実行しました。 表 5 は、一連の従属変数として臨床スケール、一連の説明変数として NT、TO2、およびカルシウムを使用したこの分析の結果を示しています。 NT 複合物から抽出された標準成分、TO2、および総 Ca は生理感情症状と強く相関し、後者の分散の 35.5% を説明しました。
3.5. バイオマーカーを使用した身体-身体領域および感情領域の予測
表 4 では、回帰 #3 から #6 は、純粋な FF、HAMD、HAMA、BDI スコアとフィジオソーム HAMD および HAMA スコアを従属変数として、個別のバイオマーカーを説明変数として使用した回帰の結果を示しています (NT インデックスは入力しません)。 ) どのバイオマーカーが最も予測的であったかを解明します。 これらの回帰分析では、ワクチン接種のステータスもダミー変数として入力しました。 すなわち、アストラゼネカ (はい=1、いいえ=0)、ファイザー (はい=1、いいえ=0)、シノファーム (はい=1、いいえ {{8}) }})。 私たちは、純粋な FF スコアの分散 (回帰 #3) の 37.1% が、総 Ca (逆数)、CRP、教育、AOPP、BMI、およびアストラゼネカのワクチン接種 (すべて正の相関) によって説明できることを発見しました。 回帰 #4 の結果は、総 Ca (逆)、CRP、教育、AOPP、MPO、およびアストラゼネカによるワクチン接種 (すべて肯定的) が、純粋な HAMD スコアの分散の 41.3% を予測することを明らかにしました。 回帰 #5 では、総 Ca (逆相関)、CRP、教育、AOPP、および IL-1 (すべて正の相関) が、純粋な BDI スコアの分散の 37.2% を説明することがわかりました。 回帰 #6 は、純粋な HAMA スコアの分散の重要な部分 (18.3%) が、総 Ca (逆関連)、CRP、および MPO (両方とも正の関連) によって予測できることを示しました。 回帰#7の結果は、長期にわたる新型コロナウイルス感染症患者において、身体部位のHAMDスコアの分散の37.4%が、総CaとSinopharmによるワクチン接種（逆）、およびCRPとIL-18（両方とも正の相関）によって説明されることを示した。 回帰 #8 は、総 Ca (逆相関)、MPO、および BMI (両方とも正の相関) が身体の HAMA スコアの分散の 21.7% を説明することを示しました。
3.6. PLS解析結果
図4は、SpO2とピークBT（単一の指標として導入されたTO2指標）の影響が、（6つの指標から得られた潜在ベクトルとして入力された）長いCOVIDの生理感情現象に及ぼす影響を評価した最初のPLSモデルを示しています。評価スケールのサブドメイン）は、NT および Ca を介して媒介されました（IL-10 および TAC は有意ではありませんでした）。 重回帰分析ではワクチン接種の効果も示されたため、追加の説明変数として Sinopharm によるワクチン接種 (はい=1、いいえ=0) を入力しました。 SRMR が 0.{{20}}45 で、モデルの品質は満足のいくものであり、AVE=0 の生理感情現象に対する適切な構成信頼性妥当性値が観察されました。 613、ρ A=0.920、複合信頼性 =0.904、クロンバックのアルファ=0.873。 生理的感情現象の 6 つの指標のすべての負荷は > 0.7 でした。 CTA は、後者のベクトルが反射モデルとして誤って指定されていないことを示し、目隠しにより、0.364 の許容可能な構成交差検証冗長性が示されました。 PLSPredict は、構成指標の Q2 予測値が正であることを示し、予測誤差が最も単純なベンチマークよりも低いことを示しました。 完全なPLSパス分析により、生理感情現象の分散の61.6%がNT、Ca、TO2指数、ワクチン接種の回帰によって説明され、TO2指数がNTとCaの分散の16.2%と17.1%を説明することが示されました。 、 それぞれ。 SARS-CoV-2 感染は、TO2 指数の分散の 47.0% を説明しました。 TO2 はフェノムに重大な直接効果をもたらしましたが、NT (t=4.10、p < 0.001) または Ca (t=4.13、p < 0.001) を介した重大かつ特異的な間接効果もありました。 0.001）。 この感染は、長期にわたる新型コロナウイルス現象に対して非常に有意な全体的な間接的影響をもたらした(t=8.92、p < 0.001)。
長い COVID の個別のバイオマーカーに対する SpO2 とピーク BT の影響を調べ、現象を予測する際にどのバイオマーカーが最も重要であるかを判断するために、2 回目の PLS パス分析を実施しました (図 5 を参照)。 SRMR が 0.040 の場合、モデルの品質は適切であり、潜在構成の構成信頼性の妥当性も適切でした (図 4 で説明したものと同様であるため、示されていません)。 分散の 46.8% が Ca、CRP、IL-1、AOPP、MPO、およびワクチン接種による回帰によって説明されることがわかりました。 SpO2 は AOPP および MPO に重大な影響を及ぼしましたが、ピーク BT は MPO、CRP、および Ca に影響を及ぼしました。
4。討議
4.1. 長期にわたる新型コロナウイルスの生理的影響現象
この研究の最初の主要な成果は、身体的および感情的評価スケールのスコアから 1 つの複製可能な潜在ベクトルを抽出できたことです。 これは、イラクの新型コロナウイルス-19患者と対照者の独立したサンプルに対して実施された別の研究の結果を裏付けるものである[32]。 さらに、後者と今回の研究の両方で、長期にわたる新型コロナウイルスの生理的感情核心は、疾患の急性期におけるピークBTの増加とSpO2の低下の複合効果によって強く予測されることが判明した。 以前に説明したように[31]、ピークBTの増加とSpO2の低下は、急性COVID-19の感染-免疫-炎症コアの重症度を反映しています。 これらの結果は、急性および長期にわたる新型コロナウイルス感染症の期間における生理的感情的核は、主に感染-免疫-炎症経路の結果であることを示しています。 その結果、慢性疲労を含む身体身体症状が確認されました。 痛み、GIS、倦怠感、自律神経症状などの身体身体症状。 冒頭で概説したように、情動症状は共通の免疫炎症経路を共有しています。
4.2. NLRP3活性化によるNTの増加は生理的影響現象を予測する
2 番目の主要な成果は、長期にわたる COVID 中の NT の増加と、病気の急性期中の SpO2 の低下およびピーク BT の増加に基づいて、新しいエンドフェノタイプ クラスを構築できたことです (このクラスターは TO-NT ロング COVID と呼ばれました)。 後者の患者群は、IL-1 とカスパーゼ 1 の増加、CRP の増加を伴う軽度の炎症、MPO と AOPP の増加、総 Ca レベルの低下など、NLRP3 インフラマソーム活性化の指標の増加によって特徴付けられました。 TO-NT クラスターよりも大幅に少ないとはいえ、非 TO-NT クラスターの患者でも NT の増加が示されたことを強調しておく必要があります。 負の免疫調節サイトカインである IL-10 は、長期にわたる COVID で大幅に増加しましたが、他のバイオマーカーを考慮した後でも現象を予測することはできませんでした。 最も重要なことは、TO-NTクラスターに属する患者は生理感情スコアの非常に有意な増加を示し、急性および長期の新型コロナウイルスのバイオマーカーと生理感情症状との間に強い関連性があることを示している。 さらに、NT 指数とこの指数の主要な要素、つまり IL-1、CRP、MPO、AOPP の増加と Ca の低下は、生理的感情現象の変動の大部分を予測しました。 そのため、この研究は、長期にわたる新型コロナウイルスの生理的感情現象を、より具体的なNT主導の概念に抽象化した。
NLRP3 の遺伝的変異体 (つまり、NLPR3 rs10157379 T > C および NLPR3 rs10754558 C > G 変異体) は、急性感染期の疲労、筋肉痛、痛覚過敏、および倦怠感と関連していることに注目するのは興味深いことです [20]。 急性感染時の異常なNLRP3活性化は、病的組織損傷を引き起こす可能性があり[22]、急性新型コロナウイルス感染症におけるサイトカインストームの一因となるため、過剰な免疫反応を支える可能性がある[51,52]。 いくつかの研究では、カスパーゼ 1、IL-1、IL-18 がうつ病、不安、疲労と関連していることが報告されており、これらの疾患の病態生理学における NLRP3 インフラマソームの関与が示されています [53-57] 。 NLRP3 はカスパーゼ 1 酵素を活性化し、IL{19}} および IL{20}} 炎症誘発性サイトカインを誘発してピロトーシス (炎症誘発性シグナルに反応した細胞死) を誘導し、重要な役割を果たします。神経炎症において[58]。
IL-1は、中枢神経系（CNS）における免疫炎症反応の開始と維持に必要であり、血液脳関門（BBB）の完全性に影響を与え、末梢免疫細胞のCNSへの漏出を引き起こす可能性があります。 [59,60]。 さらに、IL-1 はミクログリアと星状細胞の活性化を媒介し、その結果 T 細胞が CNS に浸潤し、神経毒性代謝物とともに IL-6 と TNF- を生成することで炎症促進状態を増強し、興奮毒性を増強します。および神経損傷[36,61]。 IL-18 は細胞性免疫のメディエーターの 1 つであり、ヘルパー T (Th) 1 および B 細胞が接着分子、炎症誘発性サイトカイン、およびケモカインを生成するようにトリガーします [62,63]。 さらに、IL-18 は、カスパーゼ 1 およびマトリックスメタロプロテイナーゼのミクログリア発現と炎症誘発性サイトカインの形成を増加させる可能性があり [64]、グリア細胞の Fas リガンドの上昇を通じて神経損傷を引き起こす可能性があります [57]。 CNS感染症、脳損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症の患者では、高いIL-1およびIL-18レベルが検出された[65-67]。 全体として、NLRP3 の活性化は、他の有害な代謝産物の合成を促進するか、ニューロンに直接損傷を与えることにより、神経毒性効果をもたらします。
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