肥満青年における慢性腎臓病の予測因子
Dec 27, 2023
抽象的な背景糸球体の過剰濾過、肥満関連糸球体症の発症、糸球体の拡大と濾過障壁の封鎖を解除します。 その後、適応性限局性分節性糸球体硬化症や慢性腎臓病（CKD）が起こることがあります。 この研究は、肥満青年における脂質代謝の発現パターンと選択された腎損傷マーカーを決定し、潜在的な要因を特定することを目的としていました。CKDを予測する. メソッドこの研究グループは、BMI を持つ 142 人の青少年で構成されていました。z-score>2. 62 人の健康で標準体重の個人を対照として使用しました。 肥満青年の糸球体濾過率に関連する因子は、単変量解析および多変量解析を使用した線形回帰法によって評価されました。 のリスクCKDの発症はフィッシャーの正確確率検定を使用して推定されました。結果研究グループは、糸球体濾過率（GFR）が「上昇」、「正常」、「低下」の患者に分けられた。 すべての患者で尿中ガレクチン-3（Gal-3）濃度の上昇が診断されました。 」GFRの減少「被験者は好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）の尿中濃度と毎日のメガリン排泄量の増加を示しました。39人の研究参加者」CKD開発. 尿酸の増加(UA) 濃度は、「正常」患者と「GFR 低下」患者の両方で CKD 発症と関連していました。 さらに、「正常な」GFR 患者では、コレステロール (Ch)、トリグリセリド (TG)、および NGAL の濃度の上昇が CKD と関連していました。結論Ch、TG、および UA の血清濃度の上昇と、NGAL の尿中濃度の上昇は、GFR が正常または低下している肥満青年における CKD の発症を予測する可能性があります。
キーワード糸球体濾過速度・濾過障壁・肥満 · 慢性腎臓病 · 青少年
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導入
ここ数十年で、青少年の食行動とライフスタイルに大きな変化が生じていることが明らかになりました。 これらの変化は主に、高カロリーの食べ物や甘い飲み物の摂取量の増加、座りがちなライフスタイルや運動不足の顕著な中で観察されます[1]。 新型コロナウイルス-19のパンデミックの間の過去約2年間は、この好ましくない行為を激化させるだけでした[2]。
その結果、過体重と肥満の世界的な蔓延は着実に増加しており、流行の規模に達しています[3]。 それに続いて、心血管疾患、2型糖尿病、蛋白尿、糸球体拡大、進行性糸球体硬化症を含む別個の疾患として定義される肥満関連糸球体症（ORG）など、若者における肥満関連の健康影響の発生率が系統的に増加している。 、腎機能が低下します[4]。
肥満は、循環する内分泌生物活性炎症誘発性化合物の存在を反映し、抗炎症性アディポカインのレベルの低下を伴う、十分に確立された低悪性度の炎症状態です[5]。 体重の増加は、その初期段階では、すべての臓器を通る血液灌流の増加も必要とします。腎臓も含めて[10]。 このような過剰濾過段階（肥満関連腎損傷症候群で説明されているように）は、糸球体の拡大（糸球体肥大）と有足細胞の数密度の減少につながります[6]。
ORG（フィッシャーラットの随意給餌）の動物モデルでは、糸球体拡大症の後に有足細胞の細胞体積が増加しますが、その速度は糸球体房の体積の増加よりも低いです[7]。 有足細胞は有糸分裂後の細胞集団を形成するため、肥大する能力が制限され、これらの細胞にかかる機械的負担 (伸長張力から生じる) が限界点に達します。 個々の有足細胞が破壊されて剥離し、糸球体基底膜の局所的な露出を引き起こし、微量アルブミン尿を促進します。 その後、ボーマン嚢への癒着が続き、分節性硬化症の発症領域が形成されます [8]。
ただし、肥満者の腎臓障害のプロセスはより複雑です。 内臓脂肪組織は非エステル化脂肪酸を循環中に放出し、肝臓、心臓、腎臓に蓄積する可能性があります[9]。 腎臓の場合、これらの化合物はメサンギウム細胞、有足細胞、近位尿細管の上皮細胞に蓄積し[10、11]、局所炎症と線維化促進性成長因子の発現を促進します[12]。
ORG の実際の発生率は不明です。 これは、ORG の疑いの余地のない診断は腎生検に基づいてのみ行うことができるためです (そして、腎生検はますます頻繁に実行されなくなります) [4]。 さらに、ORG の発生は、特に初期段階では、通常、無症状です。 異常な腎機能を示す最も重要なパラメーターは微量アルブミン尿ですが、これは見落とされがちです [13]。 これは、肥満が腎臓に悪影響を及ぼさないという錯覚を与えます。 しかし、状況はその逆です。 腎臓の硬化と線維化の進行過程は慢性腎臓病 (CKD) を引き起こし、最終的には気づかれないうちに腎不全に至る可能性があります [14-16]。 体重減少 [17] とレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 (RAAS) 遮断 [14-16] という治療の実施は遅すぎる可能性があります。 このため、できるだけ早い段階で低侵襲な方法で肥満に関連した腎臓再建を検出し、肥満者におけるCKD発症リスクの増加を示す可能性のあるマーカーを定義することが重要であると思われる。
ORG 進行のマーカーを示すために多くの試みがなされてきました。 これらには、微量アルブミン尿[13]、メガリン、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、および急性腎障害マーカーとみなされているメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（TIMP）に関する研究が含まれます[18、19]。 しかし、ORGの診断を可能にするだけでなく、その経過（例えば、肥満に関連した腎臓の硬化および線維化プロセス）を予測できるマーカーはまだありません。
ガレクチン-3 (Gal-3)-ガラクトシド結合レクチン-は、細胞接着と活性化[20]、化学誘引[21]、細胞増殖などの多くの生物学的プロセスに関与していることが示されています。分化 [20] およびアポトーシス [22]。 正常な状態では、主に腎臓の近位尿細管と集合管で発現します[23]。 Gal-3 は、CKD を引き起こす腎線維形成に関与することが示されている最も重要なタンパク質の 1 つです [24]。 これは腎マクロファージによって高度に発現および分泌され、通常、すべての炎症性糸球体疾患の糸球体で検出されますが、腎臓皮質および髄質の間質でも検出されます[23]。 Gal-3 と細胞接着のプロセスおよび炎症の制御 (進行) との関連性は、このタンパク質が腎臓の過濾過のプロセスに伴う糸球体の拡大においても上方制御される可能性があることを示唆しています。
尿中の Gal-3 の報告はほとんどありません。 その存在と臨床的重要性は主に血清で説明されます。 これは、心不全や心血管疾患、酸化ストレス、炎症、自己免疫などのさまざまな病理学的状態の高感度の診断または予後バイオマーカーとみなされています[20、21、25-27]。 したがって、ここで尋ねるべき質問は、Gal-3（過濾過および糸球体肥大に続く初期の腎臓損傷の結果として）が診断用濃度で尿中に現れる可能性があるかということです。 上記に沿って、今回の報告書の目的は次のとおりです。
1) 糸球体濾過率 (GFR) が正常、増加、および減少している肥満青年における脂質代謝および腎機能マーカー (Gal-3、メガリン、MMP12、NGAL、TIMP2 など) の発現パターンを決定します。
2) 肥満青年におけるCKD発症リスクの増加を示す可能性のあるマーカーを特定する。
患者と方法 倫理的配慮
本研究のプロトコールは、ポズナン医科大学地方生命倫理委員会（決議番号 679/17）によって承認されました。 すべての調査はヘルシンキ宣言に従って実施されました。 研究参加者および/またはその法的保護者は、研究に参加することに書面による同意を与えています。 最後に、この研究はGood Clinical Practiceの基準に従っています。
デザイン、留学先、期間
この研究は2018年1月1日から2021年6月30日まで実施され、動脈性高血圧症の疑いでポズナン医科大学小児腎臓高血圧学科に入院した458人の患者（2018年1月1日から2020年12月31日までに募集）が参加した。血圧の上昇は一度だけ学校の看護師によって記録されました）。 すべての被験者は、24 時間の動脈血圧モニタリング (ABPM)、心エコー検査 (ECHO)、心電図検査、および臨床検査 (末梢血形態 (WBC、RBC、PLT、Hgb、HCT)、血清クレアチニン、シスタチン C、尿酸、尿素、Na、K、Ca、Mg、総コレステロール、トリグリセリド、HDL、空腹時ブドウ糖、TSH、fT3、fT4、肝臓酵素（アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ）、総タンパク質、C反応性タンパク質（CRP）、アディポネクチン、およびアルブミン、Gal-3、メガリン、NGAL、MMP、TIMP の 24 時間尿。
以下の基準のうち少なくとも 1 つが存在したため、224 人もの被験者が研究への参加を許可されませんでした: (1) 年齢<10 years or≥16 years; (2) arterial hypertension; (3) genetic obesity or familial hyperlipidemia; (4) any aberrations in ECHO and electrocardiography; (5) hepatic dysfunction (serum concentrations of alanine transaminase>40 U/l, aspartate transaminase>40 U/l and gamma-glutamyl transpeptidase>40 U/l); (6) 自己免疫疾患。 (7) 糖尿病。 (8) 腫瘍性疾患および/または感染症の共存。 (9) 尿路系の形態的異常。 (10) 腎機能低下症（または単一の腎臓）。 (11)CKD。 (12) 腎不全。 (13) 周産期の合併症（子宮内発育制限を含む）。 (14) 生後 36 週未満で生まれた。 （15）慢性疾患の既往歴。 (16) 経口避妊薬、降圧薬、抗糖尿病薬、脂質低下薬、およびコルチコステロイドの使用歴。 または (17) 署名されていないインフォームドコンセント。
ヨーロッパ高血圧学会のガイドライン[28]による、10代の若者向けの動脈性高血圧症<16 years was defined as systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure≥95th percentile for sex, age, and height measured on at least 3 separate occasions.
調査対象母集団
142 人の青少年が研究グループに割り当てられました。 以下の対象基準を満たす 62 名を対照被験者として使用した：（1）年齢 10 ～ 16 歳。 (2) BMI z スコア 2 以下。 (3) 動脈性高血圧がないこと。 (4) 血清コルチゾール、グルコース、甲状腺ホルモン、および電解質の正常な濃度。 (5) 尿路系に形態学的異常がないこと(腎機能低下または腎機能不全を含む)。 (6) GFR 範囲は 90 ～ 130 ml/min/1.73m2 です。 (7) 慢性合併症がないこと。 (8) インフォームドコンセントへの署名。
Patients enrolled in the study group had to meet the following inclusion criteria: (1) age 10–16 years; (2) BMI z-score>2; (3) 動脈性高血圧がないこと。 (4) インフォームドコンセントへの署名。
利用可能なサンプル サイズを使用すると、この研究では、p での独立したサンプルの平均の比較について 85% の検出力が得られました。<0.05 level. The clinical and biochemical data in study subjects are summarized in Table 1.
人体計測測定
体重と身長は、BMI 機能を備えた認定円柱スケール (SECA 799、ハンブルク、ドイツ) を使用して測定されました。 BMI 値は、WHO の小児 BMI 参照値を使用して BMI z スコアに変換されました [29]。
胴囲は、地面に平行な非伸長テープを使用してセンチメートル単位で測定されました。 測定領域は、正常な呼気の終わりにおける肋骨の最下部と腸骨稜の間の長さの半分に相当しました。 体型指数（BSI）は、次の式を使用して計算されました: aBSI=WC(m)/[BMI2/3×H(m)1/2] [30]。 次に、米国人口の標準値に基づいて計算された、年齢および性別固有の Z スコアに変換されました [31]。
血液と尿の採取
入院初日の一晩安静後の朝7時00から8時00の間に、絶食中の若者全員から5mlの全血を採取した。 総血液の半分はすべての患者の日常的な臨床検査に使用され、残りの血液サンプルは遠心分離されました。 BHT を添加した血清 (サンプル 1 ml あたり 0.5 M BHT 10 μl) を -80 度で凍結し、さらなる分析のために保存しました。
すべての患者の臨床検査には、毎朝の尿検査と24-時間の尿採取（アルブミン、Gal- 3、メガリン、NGAL、MMP、TIMP の検査）も含まれていました。 十分に混合した後、24-時間の尿量を測定しました。 次に、収集後 2 時間以内に各尿サンプル 10 ml を 1,{6}} rpm で 10 分間遠心分離し、細胞残骸を除去しました。 洗浄した尿サンプルは、次の測定まで -72 度で保管しました。
糸球体濾過率の推定
GFR was assessed by Filler formula involving serum cystatin C concentration, instead of plasma creatinine [32, 33]. Hyperfiltration was defned as GFR>130ml/分/1.73m2。 対照的に、GFR の低下（過濾過）は GFR として定義されました。<90 ml/min/1.73 m2 [34].
表 1 研究グループと対照グループの青少年の臨床的特徴
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