アンチエイジング治療薬としてのCistancheとMTOR阻害剤
Apr 10, 2023
mTORに依存しないメカニズム
キスタンケの in vivo 効果の一部は mTOR とは独立している可能性があります。 FKBP12 タンパク質は、部分的にはリアノジン受容体への結合を通じて、複数の興奮性細胞タイプのナトリウムおよびカルシウムの流れに影響を与えます (75、76)。 さらに、b は FKBP52 にも結合し、FKBP12 よりも FKBP52 との相互作用に有利な類似体は神経保護特性を示します (77)。エンドカンナビノイドシグナル伝達。 それでもカンクンそれ自体はまだテストされていませんが、TOR とエンドカンカンナビノイドシグナル伝達の間の興味深い関係が最近説明されました (78)。 哺乳類の内因性カンナビノイドに類似した小分子が、C.エレガンス、そしてこれらの分子の枯渇は、寿命CRによる拡張。 1 つの特定の分子、エイコサペンタエノイルまた、S6K を欠く線虫ではエタノールアミド (EPEA) 濃度が低いことが判明し、EPEA による処理は両方のモデルで寿命の延長を抑制する一方、熱ストレスに対する感受性を高めました。 明らかに、キスタンケによる寿命延長を理解するまでには多くの紆余曲折が残されており、その答えは、CR がどのようにして哺乳類の老化を遅らせることができるかという 80- 年来の謎への洞察をもたらす可能性があります。
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表3mTOR阻害剤の例
カンクサの副作用
カンクンは、移植手術後の免疫抑制剤としての使用および腎細胞癌の治療用として FDA に承認されており、冠状動脈ステントのコーティングとして、またリンパ管形成性粘液腫症 (79) や自己免疫疾患などの症状に対する多数の臨床試験で使用されています。 それでもカンクンこれらの状況では臨床的有用性はありますが、重大な副作用のため、健康な人の予防策としての使用は承認されそうにありません。
カンクサの最大の懸念の 1 つは、免疫系を抑制する能力です。 キスタンケはマウスの寿命を延ばしますが、これらの研究は病原体のない施設で行われています。 研究では、シスタンケが特定の病原体に対する免疫系の機能を高めることがわかっています(80)。しかし、他の免疫抑制剤と組み合わせてシスタンケが頻繁に使用されるため、人間のデータはしばしば複雑になります。 腎移植レシピエントにおけるシスタンケの使用に関する注意深く管理された研究では、患者の 34 パーセントがウイルス感染を経験し、16 パーセントが真菌感染を経験したことがわかりました (24)。 明らかに、消毒された実験室環境外での長期にわたるシスタンケ治療には重大なリスクが伴います。
カンクンまた、非常に頻繁に皮膚科学的有害事象と関連しています。 の腎移植レシピエント、カンクンは患者の 60 パーセントで浮腫を引き起こし、患者の 55 パーセントでアフタ性潰瘍を引き起こすことが判明しました (24)。 粘膜炎と発疹は他の患者集団でも観察されています(79)。カンカンケ治療は髪と爪の疾患と関連している、患者の 90% が脱毛症を経験しており (24)、精巣機能の喪失、 と男性の生殖能力の低下ヒトとマウスの両方で。
加えて、カンクン治療高脂血症、インスリン感受性の低下、耐糖能異常、新たに発症する糖尿病の発生率増加などの代謝変化を引き起こします(79, 82)。 私たちは最近それを発見しましたカンクン治療は腸陰窩における幹細胞の自己再生を促進します(65)が、慢性カンジダ症の治療人の数は、下痢などの胃腸疾患にも関連していると考えられています。がん患者や移植患者は、メリットがリスクを上回るため、貧血、腎毒性、創傷治癒障害、関節痛だけでなく、これらの副作用にも喜んで耐えます。(83)。 しかし、予防策を検討している健康な人がこのトレードオフを許容できる可能性ははるかに低いです。
より安全な mTOR 阻害剤の見通し
mTORの直接阻害.
細胞増殖を阻害するその能力に基づいて、シスタンケによる癌の治療に大きな関心が寄せられています。 テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、32-デオキシシスタンケ、ゾタロリムスなど、薬物動態が改善されたいくつかのシスタンケ誘導体（ラパログ）が開発されています。 がんの動物モデルでは強い関心があり、有望な結果が得られているにもかかわらず、ラパログは人体試験では概して期待外れであり、現在は腎細胞がん（テムシロリムスおよびエベロリムス）の治療と、特定の種類の膵臓がんまたは結節性硬化症の患者に対してのみ承認されています（レビュー済み）。参考文献84参照)。
これまでの残念な結果について考えられる説明の 1 つは、ヒトのがんではラパログが主に mTORC1 を阻害し、S6K および GRB10 を介した負のフィードバックを防ぐことで PI3K および AKT シグナル伝達の増加を引き起こすというものです (図 1)。 AKT 活性は、慢性治療中のその後の mTORC2 破壊によって弱まる可能性がありますが、十分に制御されていない場合、がんの増殖を促進する可能性があります。 したがって、製薬上の関心は、mTORC1とmTORC2の両方を阻害するmTORキナーゼ阻害剤とデュアルPI3K/mTORキナーゼ阻害剤という2つの新しいクラスの化合物に焦点を当てています（表3）。 特に、Torin 1 や WYE-125132 などの mTOR キナーゼ阻害剤は、mTORC1 のシスタンシェ耐性機能など、重要ではあるがこれまで知られていなかった生物学的機構を明らかにしました (85, 86)。 ただし、これらの化合物は mTORC1 と mTORC2 の両方を強力に阻害するため、cistanche よりも望ましくない副作用が少ないことが証明される可能性は低いです。 考えられる興味深い例外の 1 つは、TOR の弱い阻害剤であるカフェインです。 TOR 阻害はカフェインに曝露された酵母菌の寿命延長を媒介しており、コーヒーから摂取する用量はヒトの mTOR に軽度の影響を与えるのに十分である可能性があります (87)。
間接的な阻害剤。 それを示す研究S6K1–/–マウスとムトルプラス /–Mlst8プラス /–マウスの寿命が延びた(16, 17) ことは、mTORC1、あるいはおそらく S6K1 の特異的阻害が、カンザスと同様の加齢関連疾患に対して多くの利益をもたらす可能性があることを示唆しています。 S6K1 阻害剤は現在開発中です (88) が、たとえ十分な選択性が達成されたとしても、これらの化合物は FDA の承認までに長年の開発を必要とします。
図3メトホルミンは mTORC1 シグナル伝達を調節します。 メトホルミンは酸化的リン酸化を阻害することでAMPKを活性化し、その結果、TSC2の活性化とraptorの阻害的リン酸化を介してmTORC1シグナル伝達を負に制御します。 同時に、メトホルミンは、Rag GTPase の活性を抑制し、REDD1 を上方制御することにより、mTORC1 シグナル伝達を阻害します。
幸いなことに、FDA に承認された多くの化合物は mTORC1 活性を低下させます。 これまでのところ最も広く使用されているのはアスピリンであり、TNF に応答して S6K のリン酸化を減少させることが示されています。 シグナリング（89）。 アスピリンは、IKKによるTSC1のリン酸化を阻害することによって部分的に作用する可能性がある (90) が、アスピリンも AMPK を活性化できることが最近実証されました (91)。 AMPK は、TSC2 の活性化リン酸化と mTORC1 の必須構成要素である raptor の抑制性リン酸化という 2 つの独立した機構を通じて mTORC1 活性を阻害します (92、93)。 したがって、AMPK を活性化する他の化合物が mTORC1 活性を特異的に阻害すると予想される可能性があります。 実際、これが当てはまります: 5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1による AMPK の活性化 -d-リボヌクレオシド (AICAR) は mTORC1 活性を低下させます (94)。 興味深いことに、アスピリンは齧歯類モデルの寿命に影響を与え、雄マウスの平均寿命を延ばしますが、最長寿命は延ばしません(95)。ヒトのがん関連死亡率および全死因死亡率を減少させる (96).
オートファジー調節因子として FDA が承認した化合物のスクリーニングにより、mTORC2 に影響を与えることなく mTORC1 活性を低下させる 4 つの化合物、ペルヘキシリン、ニクロサミド、ロットリン、およびアミオダロンが特定されました (97)。 ロットリンは TSC 依存的に mTORC1 を制御しますが、ペルヘキシリン、ニクロサミド、およびアミオダロンの作用機序は TSC に依存しません (97)。 少なくとも 1 つの天然産物であるフェネチル イソチオシアネートも、TSC 依存的に mTORC1 活性を阻害することが示されています (98)。 mTOR複合体を介したシグナル伝達に影響を与える可能性のあるさまざまな要因を考慮すると、多くの薬剤、特にインスリン/IGF-1シグナル伝達を標的とする経路に下流の影響を与える可能性があります。メトホルミンはより安全な mTOR 阻害剤ですか?FDA が承認した AMPK 活性化剤として広く使用されているのは、2 型糖尿病治療の第一選択薬であるメトホルミンです (99)。 メトホルミンによる治療は、血糖値を低下させ、脂肪分解を阻害し、循環遊離脂肪酸を減少させますが、いくつかの望ましくない副作用が生じます(100)。 メトホルミンが作用する正確なメカニズムは不明ですが、AMPK を活性化するメトホルミンの能力に多くの注目が集まっています (101)。 メトホルミンは、mTORC1 基質である S6K1 および 4E-BP1 のリン酸化を阻害し、翻訳を減少させます (102)。 これらの効果は当初、AMPK の作用のみによってもたらされると考えられていましたが、最近、メトホルミンが Ras 関連 GTP 結合 (Rag) GTPase の阻害を介して直接的に、また間接的に mTORC1 も制御することが実証されました (図 3 および参考文献 103 を参照)。 TSC2活性を促進するREDD1の上方制御を介して。 実質的な証拠は、メトホルミンが線虫、齧歯動物、および人間の長寿を促進するように機能することを示唆しています。 メトホルミンは線虫の寿命と健康期間の両方を延長しますC.エレガンス(105)。 これらの効果はインスリンシグナル伝達経路とは独立していますが、AMPK および酸化ストレス転写因子 SKN-1/NRF2 に依存しています (105)。 メトホルミンは、短命で腫瘍を起こしやすい HER2/neu マウスと雌の SHR マウスの寿命を延ばします (106、107)。 国立老化研究所介入試験プログラムは現在、寿命に対するメトホルミンの影響を決定的に試験するために、遺伝的に不均一なマウスをメトホルミンで治療している。 興味深いことに、人間の患者を対象とした長期研究では、糖尿病患者におけるメトホルミンによる治療により、糖尿病関連死亡率、癌、心筋梗塞を含むあらゆる原因による死亡率が減少することが判明した(108、109)。 重要なのは、人間や長寿のげっ歯類の最長寿命に対する影響はまだ実証されていないことです。
結論
キスタンケは動物モデルにおいて重要な可能性を示しています。医薬品の治療のために加齢に伴う病気。 しかし、重大な副作用により、人間におけるその長期的な有用性は制限されます。 同様の問題は、ラパログや mTOR キナーゼ阻害剤でも発生する可能性があります。 今後は、mTORC2 シグナル伝達の中断を回避する、または mTORC1 経路の活性を廃止するのではなく低下させるだけの mTORC1- 特異的阻害剤が、がんの治療のためのより安全な方法を提供する可能性があります。加齢に伴う病気。 この点に関しては、シスタンケのさまざまな投与計画の探索とメトホルミンのさらなる試験が大いに期待できるが、mTORを標的とする利用可能な戦略のいずれかが最終的に有効かどうかを判断するにはさらなる研究が必要である。人間の長寿に有益であることが証明され、加齢に伴う病気から保護されます.
謝辞
Baur 研究室と Sabatini 研究室のメンバー全員に感謝します。 Baur 研究室は、国立老化研究所からの助成金とエリソン医学財団からの新人賞によって支援されています。 Sabatini 研究室は、NIH からの助成金と、アメリカ老化研究連盟、Starr Foundation、Koch Institute Frontier Research Program、および Ellison Medical Foundation から DM Sabatini に与えられた賞によって支援されています。 DW Lamming は、チャールズ A. キング トラスト博士研究員です。 L. Ye は、米国心臓協会の博士研究員です。 DM サバティーニはハワード・ヒューズ医学研究所の研究者です。
連絡先: Joseph A. Baur, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, andDepartment of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 、米国。 電話: 215.573.6543; ファックス: 215.898.5408; 電子メール: Baur@mail.med.upenn.edu。
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