パート2：韓国の常染色体優性多発性嚢胞腎患者の臨床的および遺伝的特徴
Mar 27, 2023
腎疾患の急速な進行の評価
ADPKD は、特に ESKD への進行中に、非常に多様な臨床的特徴を示します。 腎疾患の進行を遅らせる薬が最近承認されたことで、急速に進行する腎疾患の患者を診断することがより重要になっています。 腎進行のリスク評価には、遺伝子検査、総腎容積 (TKV)、およびその他の臨床的特徴の 3 つのカテゴリーの要因が含まれます。
遺伝子検査
ADPKD のさまざまな臨床的特徴は、遺伝子座効果と密接に関連しています。 PKD1 変異を持つ患者は、PKD2 変異を持つ患者より攻撃的です。 ESKD 発症年齢の中央値は、PKD1 患者で 58 歳、PKD2 患者で 79 歳です。 HOPE-PKD 研究では、ESKD の発症が PKD2 患者よりも PKD1 患者の方が早いことも示されました (64.9 歳対 72.9 歳)。 韓国の ADPKD 患者における ESKD の発症年齢は、PKD1 患者でより早く、PKD2 患者でより早かった。 病因が遺伝性か後天性かを判断するには、さらなる研究が必要です。
さらに、PKD1 患者は 3 つのグループに分類されました。ナンセンス、シフト、および典型的なスプライス部位変異は、タンパク質を切断する変異として分類され (PKD1 PT)、5 未満のアミノ酸に影響を与える小さなフレーム内挿入/欠失は PKD1 として分類されました。フレーム挿入/欠失 (PKD1 IF indel)、および非同義ミスセンスまたは非定型スプライス部位変異は、PKD1 非切断型 (PKD1 NT) として分類されました。 表2は、他の大規模コホートと比較したHOPE-PKDの変異頻度を示しています。 PKD1 PT と PKD1 NT の比率は、韓国の ADPKD コホートで同様でした。
さらに、PKD IF indel、PKD1 NT、および PKD2 の患者は、ESKD のリスクが減少しました (リスク比 [HR] 0.35、0.10、および {{ 8}}.{{10}}3) および死亡 (それぞれ HR 0.31、0.20、および 0.18) を PKD1 PT 患者と比較した。 また、HOPE-PKD 研究では、PKD1 PT を参照として使用した場合、PKD2 では ESKD の HR が 0.22- 倍低いことも示されました。 しかし、PKD1 IF インデルおよび PKD1 NT 患者における ESKD のリスクは、PKD1 PT 患者と差はなく、死亡のリスクは 4 つのグループ間で差がありませんでした。 本研究における PKD1 NT の予後が以前の研究と異なる理由は明らかにされておらず、進行中の研究によって検証されることが期待されています。
その他の臨床的特徴
GENCYST 研究の研究者は、ESKD 発症時の年齢に有意に関連する 4 つの変数を特定しました: 男性、35 歳までの高血圧、35 歳までの最初の尿イベント、および PKD 変異型。 彼らは、腎転帰を正確に予測する新しい予後スコアリングシステム (腎転帰の予測における ADPKD [PROPKD] スコア) を開発しました。 60 歳の時点で、Kaplan-Meier 分析により、低リスク群で 19.3%、中リスク群で 60.8%、高リスク群で 91.9% の ESKD の確率が得られました。
遺伝性腎疾患に関する ERA-EDTA ワーキング グループと欧州腎ベスト プラクティスは、ADPKD の治療開始の適応を評価するためのアルゴリズムを提供しています。 彼らは、過去の eGFR 低下を使用して急速な進行を定義しました (1 年以内に 5 mL/分/1.73 m² 以上の eGFR 低下が確認された、および/または 5 年以上以内に 2.5 mL/分/1.73 m² 以上の eGFR 低下が確認された)。 ) および過去の腎成長 (3 回の繰り返し測定を使用して、htTKV は年に 5% 以上増加しました)。 彼らはまた、ベースライン htTKV を使用して、年齢および/または遺伝子型インデックスに基づいて予測された進行を使用して、急速な進行の可能性を定義しました。 16.5 cm および/または切断型 PKD1 変異と初期症状 (つまり、PROPKD スコア > 6)。 最後に、ESKD が 58 年以下の ADPKD の家族歴によって急速な進行の可能性を定義しました。 作業部会はこれらの基準を eGFR が 30 mL/min/1.73 m² 以上の患者に適用し、トルバプタンによる治療を推奨しています。
アジア太平洋地域の 6 カ国 (オーストラリア、中国、香港、韓国、台湾、およびトルコ) からの急速に進行する ADPKD 患者の臨床的特徴を決定するために、多国籍多施設レトロスペクティブ コホート研究が現在進行中です。 現在推奨されている迅速な進行を使用します。
処理
トルバプタンが疾患寛解薬として承認される前は、ADPKD 患者のほとんどは対症療法でした。 ここでは、ADPKD における腎症状と腎疾患の進行に関連する治療について説明します。 腎外症状のスクリーニングと治療については、別の機会で説明します。
血圧管理
高血圧は、ADPKD の最も一般的な腎症状であり、腎不全および心血管合併症の進行の主要な危険因子です。 血圧は比較的若い年齢から上昇し、病気の初期にレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性化に関連することが知られています。 多発性嚢胞腎における HALT 進行 (HALT-PKD) 研究では、早期高血圧 ADPKD (15 ～ 49 歳) の患者では、標準的な血圧コントロールと比較して、eGFR > 厳密な血圧コントロール (95/60 ～ 110/75 mmHg) が示されました。 (120/70 から 130/80 mmHg) は、TKV の緩やかな増加、eGFR の全体的な変化なし、左心室質量指数の大幅な減少、および尿中アルブミン排泄の大幅な減少と関連していました。 したがって、130/80 mmHg 以下への血圧調節が推奨されますが、患者が 18 ～ 50 歳の場合、eGFR > 60 mL/min/1.73 m2 110/以下への血圧管理が推奨されます。 80mmHgが推奨されます。 アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体遮断薬は、ADPKD の第一選択治療です。
給水口
ADPKDでは、抗利尿ホルモンの抗利尿ホルモンが増加します。 遠位尿細管および集合管に位置するプレスV2受容体へのプレスの結合は、細胞内cAMP濃度の増加と、嚢胞の成長に関連するプロテインキナーゼAの活性化につながります。 したがって、大量の水の消費は抗利尿ホルモンの産生と嚢胞の成長を阻害する可能性があると理論的に推測されています. 専門家のレビューによると、1 日 2.5 - 4 リットルの水を摂取し、尿浸透圧を 250 mOsm/kg 以下に下げることで排尿すると、抗利尿ホルモンの分泌が一貫して抑制され、嚢胞の成長が遅くなる可能性があります。 Chebib と Torres は、平均尿浸透圧を 280 mOsm/kg 以下に維持するために、24- 時間 (日中、就寝時、起きている場合は夜間) にわたって中程度の水分補給を強化することを推奨しました。
しかし、多量の水の消費が ADPKD 患者の TKV および腎機能の変化に有意な影響を与えるという明確な証拠はありません。
シスタンシェのメリット
嚢胞感染
嚢胞感染症と尿路感染症は、ADPKD 患者の一般的な合併症です。 したがって、腎嚢胞および/または肝嚢胞感染を特定することは困難です。 診断の確認には、疑いのある嚢胞から嚢胞液を抽出して病原体を特定するか、臨床症状を観察することが含まれます: 腹痛 (通常は特定の領域) を伴う 3 日間の 38.5°C 以上の発熱と 50 mg の C 反応性タンパク質の上昇/L以上は嚢胞出血を除外できます。 近年、[18F] フルオロデオキシグルコース標識白血球 (WBC) 陽電子放出断層撮影法 (PET)/CT が、嚢胞感染の診断に有効な画像検査になっています。 ADPKD で嚢胞性感染が疑われる 19 人の韓国人患者を対象とした研究では、WBC-PET/CT では嚢胞性感染症の 64% が検出されたのに対し、従来の画像検査では 50% が検出されました。 嚢胞感染のない5例でWBC-PET/CTの偽陽性例が2例見られた。
フルオロキノロン系は嚢胞への浸透性が高く、培養結果と治療結果に基づいて変化する、治療用の主要な経験的抗生物質として使用されます。 通常、4 ～ 6 週間の抗生物質による維持が推奨されますが、適切な抗生物質投与期間、治療反応評価のタイミング、および外科的ドレナージのタイミングについては、さらに研究する必要があります。
栄養
ADPKD 患者では、肥大した腎臓または肝臓によって引き起こされる質量効果のために、多くの合併症が発生する可能性があります。 韓国の患者は欧米の患者より体格が小さいため、より深刻な集団影響が出る可能性があります。 韓国では、PLD の ADPKD 患者は、脚の浮腫 (20.4%)、腹水 (16.6%)、ヘルニア (3.6%) などのストレスに関連した臓器肥大を発症します。 中等度から重度のストレス関連症状は、腹部膨満 (13.6%) に関連することが最も多く、次に早期満腹 (10.6%) に関連しており、結果として経口摂取量が減少しました。 韓国の ADPKD 患者を対象とした横断研究では、患者の 7.3% が軽度から中等度の栄養失調 (修正主観的総合評価 [SGA] スコア 4 および 5) であり、21.7% が栄養失調のリスクがある (SGA スコア 6) ことが示されました。 腎機能を含む他の危険因子を調整した後、HtTKV と htTKLV だけが栄養失調の重要な予測因子でした。
栄養失調は、CKD 患者の死亡率と罹患率の最も強力な予測因子の 1 つでした。 ADPKD 患者では、腎機能の低下と腎臓および/または肝臓の容積の増加が組み合わさると、栄養失調になる可能性があります。 したがって、栄養状態の定期的な評価と適切な治療が必要です。 生体電気インピーダンス分析と SGA は、ADPKD 患者の栄養状態と腹部嚢胞器官への影響を評価するのに役立つ方法であると報告されています。
他のCKD患者と同様に、栄養失調を防ぎ、CKDの進行を遅らせ、死亡率を下げるために、各患者の栄養状態、臨床的合併症、および疾患の重症度に基づいた個別の戦略が推奨されます。
標準化されたCistancheのメリット
抗利尿ホルモン V2受容体拮抗薬
常染色体優性多発性嚢胞腎に対するトルバプタンの有効性と安全性、およびその転帰に関する第 III 相試験 (TEMPO 3:4) は、TKV および gt;750 mL および GFR を有する 50 歳未満の ADPKD 患者 1,445 人を登録したランダム化比較試験でした。 >60 mL/分 (Cockcroft-Gault 式を使用して推定)。 トルバプタン治療の 3 年間で、腎容積は治療群で 2.8% 増加し、プラセボ群では 5.5% 増加し、約 50% の抑制が示されました。 また、痛みと腎機能の低下率も軽減しました。
腎機能の維持に関する反復エビデンス：ADPKD におけるトルバプタンの安全性と有効性の調査 (REPRISE) 試験には、TEMPO 3:4 試験よりも進行した ADPKD 患者が含まれていました。 REPRISE 研究では、進行した ADPKD (18 - 55 歳で eGFR が 25 - 65 mL/min/1.73 m2 の患者、または 56 - 65 歳で eGFR が {{8 }} mL/min/1.73 m2)、トルバプタンは 1- 年間にわたってプラセボよりも腎機能の低下を遅らせました。
臨床的に重要な肝酵素濃度が上昇しました (トルバプタン群で 4.4%、プラセボ群で 1%) [58]。 しかし、長期的な安全性研究では、トルバプタン曝露の最初の 18 か月間およびその後 3 か月ごとに毎月の肝臓モニタリングにより、トランスアミナーゼ上昇の早期発見と効果的な介入が可能になったことが示されました。
トルバプタンは 2015 年に食品医薬品安全処によって承認されました。トルバプタンの安全性と有効性を評価するために、韓国の成人患者における常染色体優性多発性嚢胞腎 (ESSENTIAL) の治療に対するトルバプタンの安全性と有効性を評価する研究が現在進行中です。韓国の ADPKD 患者の治療用 (NCT03949894)。
高尿酸血症
腎機能が低下すると尿酸値が上昇することはよく知られています。 ただし、高尿酸血症が腎機能を直接悪化させるかどうかは議論の余地があります。 CKD患者の無症候性高尿酸血症の治療に関する一貫した推奨事項はありませんが、ほとんどの韓国の医師は、CKDの進行と脳血管合併症を防ぐために、CKD患者の無症候性高尿酸血症を治療しています。
レトロスペクティブ研究では、ADPKD 患者における早期高血圧、大きな腎容積、および ESKD のリスク増加と高血清尿酸値との関連が報告されましたが、この研究では、韓国の ADPKD 患者の腎進行に対する高尿酸血症の独立した影響を示すことができませんでした。 しかし、彼らはまた、尿酸降下薬による高尿酸血症の是正が、CKDの初期段階での腎進行を軽減する可能性があることも示しました。 ADPKDの疾患進行に対する高尿酸血症の制御の効果を検証するには、さらなる前向き研究が必要です。
その他の潜在的な治療法
ADPKDの腎嚢胞の進行を遅らせる可能性のある治療標的がいくつか特定されており、多くの試験で、ラパマイシン阻害剤、成長阻害剤類似体、スフィンゴ脂質を標的とするスフィンゴ脂質減少療法、およびチロシンキナーゼ阻害剤の機械的標的など、さまざまな治療アプローチが調査されています。 これらの研究は、ADPKD 患者のための新しいより良い治療アプローチを提供することが期待されています。
カンカエキス
結論
ADPKD は、腎機能の低下と ESKD を伴う最も一般的な遺伝性腎疾患です。 ADPKDは、両腎の構造的・機能的欠陥を引き起こすだけでなく、腎外に様々な合併症を伴うため、早期からの管理が必要です。 ADPKD は、それぞれタンパク質 PC1 および PC2 をコードする PKD1 および PKD2 の欠陥によって引き起こされることが知られています。 病気の臨床経過を予測するための遺伝子検査および画像解析方法の確立に加えて、病気の進行を防ぐための薬理学的治療が試みられてきました。 医師は、さまざまな要因のリスクが高い患者を選択し、適切な時期に治療して病気の進行を遅らせ、合併症を防ぐことが重要です。
KNOW-CKD研究、HOPE-PKD研究、韓国iCKDコホート研究のADPKDサブコホート研究は、韓国ADPKD患者の遺伝的および臨床的特徴に関するデータを提供することが期待されています。 ESSENTIAL 試験では、韓国の ADPKD 患者におけるトルバプタンの安全性と有効性も評価されます。 これらの研究を通じて、医師が韓国のADPKD患者の特性をよりよく理解し、これらの患者に適切な治療を提供できるようになることが期待されます
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