慢性腎臓病の治療における活性型ビタミンDと栄養型ビタミンDの臨床状況
Oct 10, 2022
1980 年代に登場した「ビタミン D 受容体活性化因子」（VDRA）は、二次性副甲状腺機能亢進症を合併した慢性腎臓病（CKD）の治療に最適な薬剤となり、CKD 患者の生存率を大幅に改善しました。 VDRA は「活性ビタミン D」としても知られており、臨床現場で一般的に使用されているカルシトリオール 1,25 (OH) 2D.
しかし、多くの CKD 患者は現在、25-ヒドロキシビタミン D [25(OH)D] が不足しています。これは主に、屋外で長時間日光が当たらないことが原因です。 CKD食を制限すると、ビタミンDが豊富な食品の吸収が減少し、血清カルシウムが減少します.25(OH)Dのレベルが低下し、25(OH)Dの1への代償的変換が促進され、オハイオ州)2D; タンパク尿症の患者では、尿中の 25(OH)D 結合タンパクの喪失が 25(OH)D 欠乏およびその他の要因をさらに悪化させます。
この点に関して、KDOQI ガイドラインでは、[1] 25(OH)D の減少に起因する二次性副甲状腺機能亢進症の非透析 CKD 患者に対して、[1] を推奨しています (<30ng l),="" nutritional="" vitamin="" d="" (nvd)="" can="" be="" used.="" )="" as="" the="" drug="" of="" choice.="" "nutritional"="" vitamin="" d="" is="" a="" natural="" vitamin="" d="" in="" two="" forms,="" ergocalciferol="" (vitamin="" d2)="" and="" cholecalciferol="" (vitamin="">
ただし、25(OH)D 欠乏症の NVD 補正が CKD 患者の生存率を改善できるかどうかは、まだ大規模な臨床研究が不足しており、ビタミン D 製剤の選択についてはまだ議論の余地があります。
慢性腎臓病患者におけるビタミンD欠乏症の生理学的根拠
ビタミン D は、肝臓で 25- ヒドロキシラーゼの作用で 25(OH)D を生成し、1 - ヒドロキシラーゼの作用で最も強い生物学的活性を持つ 1,25(OH)2D に変換されます。 皮膚、前立腺、乳房、結腸、肺、脳など、腎臓以外の多くの組織にも 1- α ヒドロキシラーゼがありますが、腎臓は人体で最も多くの 1 α ヒドロキシラーゼを含む器官です。
有効なネフロンの減少と CKD における近位尿細管上皮細胞のリン含有量の増加は、1 ヒドロキシラーゼ活性の減少を引き起こす可能性があります。 一方、リン酸代謝の障害は、線維芽細胞増殖因子 23 (FGF23)21 のレベルを上昇させ、1 水酸化酵素の活性を阻害します。 ヒドロキシラーゼ活性。 したがって、CKD 患者は 1,25(OH)D 欠乏症になりやすい。
1,25(OH)2D は、主に細胞内の特定のビタミン D 受容体 (VDR) を介して生物活性を発揮します。VDR は、カルシウムとリンの代謝を調節します。 副甲状腺の過形成を防ぎ、副甲状腺ホルモン (PTH) レベルを下げることにより; さまざまな組織細胞の増殖を阻害し、細胞機能を変化させます。 現在、VDRA は、CKD 患者の SHPT および骨ミネラル代謝障害の治療に最適な薬剤です。
しかし、栄養ビタミンD欠乏症も1,25(OH)D欠乏症を引き起こす可能性があります. 一方、in vitro 研究では、25(OH)D が組織内の VDR と 1- ヒドロキシラーゼを直接刺激し、それによって PTH 産生を阻害することがわかっています。 ムクシ等。 は、25(OH)D が iPTH と負の相関があることを観察しました (P<0.05), and="" found="" that="" 25(oh)d="" was="" positively="" correlated="" with="" bone="" mineral="" density=""><0.01), that="" is,="" nvd="" could="" reduce="" pth="" levels="" and="" increase="" bone="" mineral="">
Saab ら [毎月経口ビタミン D 5000001U を受けた 119 人の血液透析患者を研究し、25(OH)D は 6 ヶ月後に (16.9±8.5) ng/ml から (53.6±16.3) ng/ml に増加した (P.<0.001) at="" the="" same="" time,="" 64%="" of="" patients="" received="" a="" reduction="" in="" the="" weekly="" dose="" of="" erythropoietin="" injection,="" indicating="" that="" nvd="" can="" increase="" erythropoietin="" sensitivity.="" in="" addition,="" nvd="" can="" also="" improve="" glucose="" metabolism="" (reduce="" glycosylated="" hemoglobin="" level)="" in="" ckd="" patients="" [1],="" but="" most="" of="" these="" studies="" have="" shortcomings="" in="" design="" or="" implementation,="" such="" as="" small="" sample="" size,="" non-random="" allocation,="" lack="" of="" appropriate="" control="" group,="" and="" short="" follow-up="" time.="" therefore,="" large="" controlled="" studies="" are="" needed="" to="" explore="" the="" role="" of="" 25(oh)d="" in="" ckd="" patients="" and="" compare="" it="" with="">
慢性腎疾患患者における栄養ビタミンDおよびVDRA療法と臨床予後
疫学調査では、低レベルの 25(OH)D が臨床予後不良と関連していることが示されています [7]。 しかし、大規模なサンプルと適切に設計されたランダム化比較研究が不足しているため、25(OH)D レベルを補正するための NVD の臨床応用が CKD を改善できるかどうか 患者の生存率に関して一貫した結論はありません*1。 低レベルの 25(OH)D (<30ng l)="" increase="" mortality="" in="" hemodialysis="" patients,="" and="" after="" treatment="" with="" vdra,="" although="" some="" patients="" still="" have="" 25(oh)d="" deficiency,="" mortality="" is="" reduced."="" this="" means="" that="" monitoring="" blood="" 25(oh)d="" levels="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" maintenance="" hemodialysis="" receiving="" vdra="" therapy="" is="" of="" little="">
多くの大規模なサンプルの疫学的調査は、VDRA が CKD 患者の生存率を改善できることを示しています。 Teng ら [10] は、51,037 人の CKD 患者を無作為に VDRA 治療群と対照群に分け、VDRA 群の死亡率が対照群より 20% 低いことを発見しました。
Kalantar-Zadeh [1] and other observations also showed that CKD patients treated with paricalcitol (VDRA preparation) had lower mortality. It was reported that 34 307 hemodialysis patients were divided into four groups according to paricalcitol (μg/wk)/PTH (pg/ml): control group, 1-30 group, 30-60 group, and >60×10グループ。 -3 グループの場合、3 年間の追跡調査の後、グループ 4 の死亡率は最初の 3 グループの死亡率よりも 7% 低く、これは、PTH 単位あたりのパリカルシトールの使用量を増やすと、患者の生存率[12]。
この研究では、静脈内投与は経口投与よりもバイオアベイラビリティが高く、高カルシウム血症と高リン血症の発生率は静脈内投与の方が比較的低く、生存上の利点が大きいこともわかりました[1]。 パリカルシトールなどのさまざまな VDRA を使用すると、カルシトリオールよりも生存率が高くなります。これは、カルシトリオールが高カルシウム血症を誘発しやすいことに関連している可能性があります [3]。
しかし、パリカルシトールと構造的に類似しているドルカルシドールは、前者よりも半減期と生物学的利用能が低い [14]。 VDR のアクティベーションは複雑であるため、異なる VDRA の生存率の比較には長期的な観察が必要です。
ビタミンDと二次性副甲状腺機能亢進症
PTH が高いと、透析に依存しない CKD (NDD-CKD) 患者の生存率が低下する可能性があります。 北米の維持血液透析患者の調査では、血中 PTH レベルは生存率と U 字型の関係にあり、理想的な PTH レベルは 150-300 pg/ml であることが示されました [1]。
しかし、日本人の透析患者の観察は、PTH が<150 pg/ml="" improves="" survival="" in="" ckd="" patients.="" after="" excluding,="" factors="" such="" as="" malnutrition="" and="" inflammatory="" syndrome,="" the="" adjusted="" pth="" level="" between="" 100="" and="" 150="" pg/ml="" can="" improve="" the="" 5-year="" survival="" rate="" of="" hemodialysis="" patients="" [15].="" serum="" vitamin="" d="" levels="" in="" ckd="" patients="" are="" closely="" related="" to="" pth,="" and="" the="" quality="" of="" life="" in="" patients="" with="" kidney="" disease—mineral="" and="" bone="" abnormalities="" (kidney="" disease="" out="" comes="" quality="" initiative-mineral="" and="" bone="" disorder,="" kdoqi-mbd)="" guidelines="" in="" ndd-ckd="" patients,="" blood="" 25(oh)d="" levels,="" including="" d="" and="" d,="" should="" be="" monitored="" if="" the="" ipth="" level="" in="" ckd3="" stage="" is="">70 pg/ml or iPTH in CKD4 stage is >110pg/ml。 25(OH)D患者の場合<30ng l,="" nutritional="" vitamin="" d="" should="" be="" given="" first,="" and="" if="" shpt="" persists,="" vdral131="" should="" be="" used="">
Al-Aly et al[*] は、高レベルの iPTH と 25(OH)D が 30 mg/ml 未満の 66 人の CKD ステージ 3 および 4 患者に NVD 治療を適用しました。 6 か月後、25(OH)D レベルは (16.6±0.7) ng/ml から (27.2±1.8) ng/ml に増加しました (P<0.05), ipth="" decreased="" from="" (231±26)="" pg/ml="" to="" (192±25)="" pg/ml=""><0.05), this="" shows="" that="" although="" nvd="" can="" reduce="" the="" level="" of="" pth,="" it="" still="" cannot="" reach="" the="" target="" range="" recommended="" by="" kdoqi="" [7];="" however,="" most="" of="" the="" observations="" show="" that="" there="" is="" no="" significant="" change="" in="" the="" level="" of="" serum="">
Berl らはまた、NVD は透析患者の PTH レベルを低下させることができず、12 人の患者のうち 9 人に骨の組織学的変性が見られたのに対し、カルシトリオール対照群は実際に効果があり、7 人中 6 人の患者で骨の組織学が改善したと報告しました。 したがって、NVD治療がCKDのさまざまな段階の患者のSHPTを改善できるかどうかは、それを証明するためにさらに適切に設計された臨床試験が必要です. 現在、SHPT の治療における NVD の安全性と有効性を証明する大規模な無作為対照研究はありません。
逆に、多くの研究で、VDRA で治療された CKD 患者は、未治療のグループよりも SHPT による死亡率が低いことが示されています。 Moe ら [' は、パリカルシトールが血液透析患者の PTH レベルを有意に低下させることを観察しました。 同時に、消化管粘膜におけるVDRの発現を効果的に阻害し、カルシウムとリンの吸収を減らし、副作用の発生を減らします。
ビタミンDとアルカリホスファターゼ
アルカリホスファターゼ (AP) と死亡率との間の線形関係は、さまざまな PTH レベル (PTH < 150="" pg/ml="" を含む)="" で報告されています="" [20]。="" 現時点では、nvd="" が="" ap="" に及ぼす影響は不明ですが、活性型ビタミン="" d="" は="" ap="" レベルを効果的に低下させることができます="">
最近のメタアナリシスは、PTH に対する活性型ビタミン D 類似体の効果に疑問を呈しましたが、AP レベルを効果的に低下させる能力を確認しました [2]。 Martin ら 211 は、12- パリカルシトールによる 1 週間の治療で AP レベルが 148 U/L から 101 U/L に減少したことを発見しました (P<0.001), while="" ap="" levels="" in="" the="" control="" group="" increased="" from="" 120="" u/l="" to="" 130="" u/l.="" the="" study="" by="" coyne="" et="" al="" also="" confirmed="" that="" serum="" ap="" levels="" decreased="" in="" 46%="" of="" patients="" in="" the="" paricalcitol-treated="" group,="" compared="" with="" only="" 7%="" in="" the="" control="">
要約: 活性型ビタミン D は現在、SHPT の治療の主力です。 PTH が上昇すると、CKD 患者の生存率が低下するため、活性型ビタミン D を使用して低レベルの PTH を修正することが特に重要です。 KDOQI ガイドラインは NVD 治療を推奨していますが、NVD が SHPT または AP の上昇したレベルを制御し、CKD 患者の生存率を改善できるという証拠は現在のところ不十分です。 この点で、NVD の有効性と安全性を実証するには、大規模なサンプルの適切に設計されたランダム化比較試験が必要です。 決定的な臨床試験の証拠が明らかになるまで、NVD の使用には注意が必要です。
詳細情報:ali.ma@wecistanche.com
