アルツハイマー病と関節リウマチの共通因子 - 発症機序と治療 パート 2
Jul 08, 2024
リウマチ因子（RF）、抗環状シトルリン化ペプチド（抗CCP）、C反応性タンパク質（CRP）、アミロイドAタンパク質、カルグラニュリンなど、適切なバイオマーカーがRA患者の血清中に出現する[76]。
近年、リウマチ因子（RF）が記憶とある程度関連していることを示す研究が増えています。 RF は自己免疫反応のマーカーであり、関節リウマチなどのリウマチ性疾患の診断によく使用されます。しかし、高レベルのRFが人の記憶機能に影響を与える可能性があり、この影響が完全にマイナスというわけではないことが研究でわかっています。
まず、いくつかの研究では、RF レベルが高い人は他の人よりも感情的な経験の記憶をよりよく保持し、思い出すことが示されています。これは、RF が感情の制御に関連しており、感情的な経験が記憶の重要な要素であることが多いためであると考えられます。したがって、たとえRFレベルが高くても、感情的な記憶が強化される可能性があります。
第二に、別の研究では、RF レベルが高い人は、一部の記憶タスクを実行するときにパフォーマンスが向上することがわかりました。これは、RF がニューロンの成長と移動を促進し、それによって記憶の形成と保存が強化されるためです。このように、たとえ RF が他の記憶の形成や認知に影響を与えたとしても、人々は特定の領域やタスクにおいてパフォーマンスを向上させることができます。
つまり、RF とメモリの間には一定の関連性がありますが、この関連性は完全に否定的なものではありません。特定のケースでは、高レベルの RF が記憶能力を強化し、予期せぬ利点をもたらす可能性もあります。したがって、RF の検査結果は真剣に受け止める必要がありますが、過度に心配したり心配したりする必要はありません。私たちは人生のさまざまな課題に積極的に直面し、そこにある機会を見つけて活用する必要があります。記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンケには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止作用があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、神経系の健康を保護する効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
トランスサイレチンおよび免疫グロブリンの軽鎖のアミロイドーシスは軟組織におけるアミロイド沈着に寄与するため、アミロイド構造の存在は特に興味深い。この蓄積プロセスは、事実上、整形外科疾患の直接の原因である[77]。
研究の 1 つは、特に 70 歳以上の人々において、整形外科処置中に検出されるアミロイド沈着の存在を示しました [78]。 [79] は、生検後の 50 歳以上の男性と 60 歳以上の女性の 10% が、アミロイド組織の腱鞘陽性マーカーを持っていることを示しています [79]。
肝細胞によって産生されるプロテイン アミロイド A (SAA、血清アミロイド A) にはさらに注意が必要です。炎症誘発性サイトカイン (TNF-β、IL-1、IL-6 など) の存在によって刺激された肝細胞は、SAA の産生量を増加させます。ある研究では、SAAの過剰産生が炎症性病理に関連するいくつかの疾患で発生する可能性があることが判明しました。
このような疾患には、結核、骨髄炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、遺伝性疾患、血液および固形新生物などの慢性感染症を含む長期炎症が含まれる[80]。
炎症誘発性サイトカインの過剰産生は、血管新生の増加、関節リウマチにおける結合組織結合剤の分解プロセス、およびアミロイド活性の増加を促進し、これがサイトカインを多面発現性メディエーターとして特徴付けることは注目に値する[81]。
3. AD および RA における免疫系の活動
慢性全身性末梢炎症は、AD に特徴的な神経変性プロセスに影響を与えます。
ADでは、TNF-、IL-6、IL-1、トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-）、IL-12、IL-18などの炎症性サイトカインの活性が顕著です。患者と健康な対照者との比較[82]。免疫系の過剰反応はこれらの疾患の共通の特徴であるため、上記のサイトカインとその影響は、AD と RA の両方の病因において研究されています。
ADとRAの間の正の相関関係を決定する場合、ADの発生率は健康な人よりもRA患者の方がはるかに高いことに留意する必要がある[83]。別の研究では、関節炎疾患、特に関節リウマチと闘う人々の晩年に認知機能の低下が観察された[84]。
全身性炎症の影響に関する研究は、抗炎症薬の活性を通じて研究されています。メトトレキサートと非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は関節リウマチで使用される一般的な医薬品であり、特にこれらの薬剤が病気の初期に投与された場合、アルツハイマー病関連認知症のリスクを軽減します[85、86]。
免疫系の過剰な活動がこれらの病気の間の橋渡し役であることが知られています。ただし、RA と AD の正確な相関関係を特定するには、さらなる研究が必要です。関節リウマチとアルツハイマー病の共通の特徴は、細胞周期抑制遺伝子の調節不全であり、これが全身性炎症の発生率に寄与します。
研究は、炎症性変化が両方の疾患における病理学的変化の出現に影響を及ぼし、細胞周期の変化が年齢によって著しく調節されることを示している[87]。
アルツハイマー病の文脈では、全身性炎症が神経変性変化の出現に影響を与えると主張されている[82]。免疫系の活性化は、中枢神経系の機能不全の発症に寄与します。画像検査では、脳容積の減少と白質の病理学的変化が示されている[88]。
全身性炎症は血管内の血液の分布の制限にも影響を及ぼし、酸素供給の制限による脳の機能障害の一因となります。したがって、循環血流の変化により認知症発症のリスクが高まると考えられます[89]。
うつ病およびアルツハイマー病の入院患者では、炎症誘発性サイトカイン、急性期タンパク質（APP）、インターフェロンガンマ（IFN-）、インターロイキン 1（IL-1）、IL-6、および TNF- のレベルの上昇が観察されました。 [90].文献に基づいて、NSAID (非ステロイド性抗炎症薬) は、βセクレターゼを刺激することによって線維性 A の形成を阻害することが示唆されています。
このような活性の結果、APPは非アミロイド形成経路によって変換され、アミロイド形成形態の形成の減少につながる[91]。 AD における NSAID の使用の正当性は、いくつかの研究で確認されています。 1995年から2016年の間に実施され、236,022人の参加者が参加した16件のコホート研究を含むメタ分析が実施された[92]。
現在または以前に NSAID を使用している人は、NSAID を使用していない人に比べて AD リスクの低下と有意に関連していることが示されました。この研究では、患者が住んでいる場所に関連する相関関係も示されています（8件の研究は北米の集団を調査し、6件の研究はヨーロッパ諸国からの研究で、2件の研究はアジアの人口に焦点を当てていました）。
注目すべきは、この研究で研究者らが環境要因の影響を研究したことです。著者らは、集団ベースの研究でNSAID曝露がアルツハイマー病のリスク低下と関連していることを示した。このような相関関係は、環境要因の重要性に関する研究では指摘されていませんでした。この研究は、ヨーロッパにおけるNSAID曝露の重大な影響を指摘しました。
NSAID 曝露の境界線効果は北米で行われた研究で観察され、アジアで行われた研究では NSAID 曝露は AD リスクの減少と関連していませんでした。
現在の証拠は、特に大規模な集団ベースのコホート研究において、NSAID が AD リスクの低下に及ぼす影響を示唆しています。著者らは、薬剤の用量とNSAID曝露期間を正当化するためには、より大規模な研究が必要であると示唆している[92]。研究の著者らによって引用された同様のメタ分析の中には、Etminanらによって行われたメタ分析がある。
この研究の著者らは、NSAIDの使用とADの発症との間に正の相関があることを報告している。これには 9 件の観察研究が含まれていますが、とりわけ、特定の NSAID の使用と AD リスクの軽減に関連するいくつかの制限を指摘する必要があります [93]。
ある研究では、認知障害のあるリスクのある個人における無症候性アルツハイマー病の進行予防における低用量のナプロキセンの安全性と有効性を評価しました。この2年間の研究には、アルツハイマー病の陽性家族歴を持つ195人の高齢者（平均年齢63歳）が参加しました。広告。患者は認知障害を除外するために画像検査を受けた。
研究者らは研究参加者を2つのグループに分けた。そのうちの1人にはプラセボが投与され、2番目のグループには220mgのナプロキセンナトリウムが1日2回投与された。
研究の開始時、3、12、および24か月目に、マルチモーダル、神経感覚、認知画像処理および脳脊髄液バイオマーカーの評価が実施されました。ナプロキセンナトリウムを服用した人は副作用を経験しました。
ナプロキセンディドはアルツハイマー病の進行を軽減しません。さらに、二次分析では、脳脊髄液または認知または神経感覚の進行性前症候性ADの個々のバイオマーカー指標に対する治療の有意な効果は示されなかった[94]。
AD における NSAID の有効性は、ナプロキセンとセレコキシブを例にして研究されました。これは、複数年にわたる大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験でした。研究者らは、すべての薬剤が認知症の家族歴を持つ成人のアルツハイマー病の発症を遅らせることができるわけではないと結論付けた[95]。患者に対する適切な治療の実施は、多くの場合、患者の経済的状況に依存する。
特に注目に値するのは、Moilna らによって行われた研究です [96]。この研究は、RA患者における社会経済的地位（SES）と疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）による治療の遅れとの関係を明らかにすることを目的とした。
合計1209人のRA患者がこの研究に募集され、そのうち1159人がDMARD治療を受けた。研究者は学歴、職業、収入に基づいてSESを評価しています。予備分析の後、彼らは患者を三分の一に分けた。
研究者らは、28 の関節における疾患活動性の速度によって決定された疾患の重症度を評価しました。彼らは、シャープスケールに従ってマニュアルX線写真に基づいて関節損傷を判定し、修正された健康評価質問票（M-HAQ）に基づいて身体障害を判定しました。
研究者らは、SESが低い患者はDMARD治療の開始が遅れると結論付けています。さらに、DMARD治療の開始が大幅に遅れた患者は、関節損傷が臨床的に有意に増加することを経験している[96]。
AD と RA の関係は、Chou らによって調査されました。 [97]。この研究の著者らは、医療および医薬品の主張を分析しました。この分析では、2000 年から 2007 年の間に商業保険に加入していた成人のデータが考慮されました。データ分析後、325 人が AD の症状を示し、関節リウマチと診断されました。
この研究では、冠動脈疾患、糖尿病、高脂血症、高血圧、末梢血管疾患などの患者における併発疾患の存在が考慮された。関節リウマチ患者におけるアルツハイマー病の全体的な発生率は{{0}}.79%であるのに対し、関節リウマチを持たない人々におけるアルツハイマー病の発生率は0.11%であることが判明しました。
さらに、冠状動脈疾患、糖尿病、血管疾患などの慢性疾患は、RA患者のADの相対リスクを有意に増加させることが示された。研究の著者らはさらに、関節リウマチに苦しむ患者を分析した。この目的のために、さまざまな RA 治療を受けた後の RA 患者の AD 有病率が測定されました。
RAで使用された薬剤は、メトトレキサート、プレドニゾン、スルファサラジン、3種類の抗TNF薬（アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ）、および抗CD20薬（リツキシマブ）でした。研究者らは、RAにおける抗TNF療法がこれらの患者のADのリスクを低下させると結論付けた。
研究者らは、炎症がアルツハイマー病の病理においておそらく重要であることを示しているが、この方向でさらなる研究が行われる必要がある[97]。 [98]も同様の結論を導き出し、関節リウマチ患者における認知症のリスクが増加していることを示した[98]。この研究の著者らは、アルツハイマー病と関節リウマチの相関関係は血管疾患と関連しているはずだと示唆しています。
上記の論文の中で、著者らは、RA によって引き起こされるアテローム性動脈硬化がそのような相関関係の説明の可能性があることを示しています。アテローム性動脈硬化性心血管疾患は、認知症の危険因子としてよく知られています[99]。
さらに、RA患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の素因は、相互作用するサイトカインが血管内皮細胞に及ぼす悪影響に起因する[100]。心血管疾患の発生が自己免疫炎症性疾患患者の間でより一般的であることは注目に値する[101]。 。
ADとRAの間の潜在的な関係を評価するメンデルのランダム化対照試験は特に興味深い。
この研究の著者らは、29,880人のRA症例における1,000万個の一塩基多型（SNP）を評価した、3段階のトランスエスニック、ヨーロッパ特有、アジア特有のゲノムワイド関連研究（GWAS）メタアナリシスからなる、公的に入手可能な研究コレクションを使用した。 73,758 個のコントロールが露出として割り当てられます。
研究者らは、遺伝的変異を操作変数として使用するメンデルランダム化 (MR) を使用しました。これを使用すると、リスク因子への曝露と結果が因果関係と一致するかどうかの関係が評価されます。この分析は、同じグループの人々における曝露と結果を測定することが難しい研究に特化しています。
この研究は、2つの試験のMR分析を使用して、RAがADと因果関係があるかどうかを判断することを目的としていました。この研究において、Bae と Lee [102] は、RA と AD との間に重大な因果関係があることを示した。研究者らは、この研究にはいくつかの限界があると示唆している。
まず第一に、遺伝的変異は関節リウマチにはほとんど影響を及ぼさないため、多数の人々を対象に実験を行う必要があります。さらに、この研究はヨーロッパ人を対象に行われました。 AD と RA の関係は民族性に関連している可能性があるため、これは不正確な事実です。したがって、著者らは多様な研究グループで研究を実施する必要があると示唆している。 [102]。
他の研究者は、抗リウマチ薬による薬物療法が認知症のリスクを軽減すると指摘している[103]。研究者らは、cDMARDユーザーでは、そのような薬を服用していないユーザーと比較して、認知症のリスクが低下していることを観察しました。さらに、薬物使用後、cDMARD を使用した患者では認知症のリスクが減少しました。最も強力な効果は、MTX (メトトレキサート) の使用で達成されました。
認知症のリスクは {{0}.5% で、5 年目では 1.6%、15 年目では 1.5%、3.0% でした。研究者らによって得られた結果は、2013 年の英国における推定認知症発生率 (1.3%) と一致しています。
このような結果にもかかわらず、研究の著者らはいくつかの限界を指摘しています。この研究には、心血管疾患、心筋梗塞、結核性心不全、末梢血管疾患、間質性肺疾患、貧血、骨粗鬆症などの併存疾患を患っている人々が参加しました。 RA治療を開始する前に、患者は降圧薬、鎮痛薬、スタチン、またはプロトンポンプ阻害薬を服用しました。 [103]。
2020年に実施された最新の研究の1つは、上記の発見を裏付け、さらに、RA患者における抗TNF薬の潜在的な保護効果を示している[104]。この研究は米国の成人5,600万人を対象に実施され、アルツハイマー病と関節リウマチとの間に正の相関があり、エタネルセプト、アダリムマブ、またはインフリキシマブを服用している患者ではアルツハイマー病のリスクが低いことが示されました。
この研究の著者らは、上記の生物学的薬物は脳への分布が悪く、全身的に作用することでTNF-の脳への侵入を防ぎ、認知症のリスクを防ぐと指摘している。
この研究のおかげで、TNF阻害剤によるRAの治療はAD症例の約4.0%（021万人）の予防に役立つと推定されている[104]。ADとRAの間の相関関係は次のとおりである。マクギアらによって調査された[105]。
レビューには9か国からの17の疫学研究が使用されました。これらの研究はすべて、関節炎がアルツハイマー病の発症の素因であると結論付けています。
この分析には、アルツハイマー病における抗炎症薬療法の積極的な重要性について結論付けた研究も含まれています。研究者らは、統計的メタ分析手法を使用して、一般集団と比較したRA患者および抗炎症薬のAD発症リスクを推定した。
危険因子として関節炎を用いた7件の症例対照研究では、合計オッズ比0.556 (p < 0001)が得られましたが、ステロイドを用いた4件の症例対照研究ではオッズ比が得られました。 0.656 の (p=0.049)。 NSAID を用いた 3 件の症例対照研究では、オッズ比 0.496 (p=0.0002) が得られました。
NSAID とステロイドを 1 つのカテゴリーの抗炎症薬に組み合わせた場合、オッズ比は 0.556 (p < 0.0001) でした。したがって、この研究は、AD における抗炎症薬の保護効果の仮説の妥当性を確認しました。それでも研究者らは、この仮説を徹底的に検証するには臨床試験が必要であると示唆している[105]。
For more information:1950477648nn@gmail.com
