長期にわたる新型コロナウイルス感染症と慢性リンパ性白血病による続発性低ガンマグロブリン血症患者の回復期血漿: 免疫を獲得するための時間稼ぎ?

概要：

2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) において、ウイルス除去を達成するためにどのタイプの免疫反応が優勢であるかはまだ正確には明らかではありません。 新型コロナウイルス-19に罹患した慢性リンパ性白血病および低ガンマグロブリン血症の患者を研究することで、新型コロナウイルス-19回復期血漿（CCP）による治療後の免疫学的反応についての洞察が得られました。 治療は、酸素、グルココルチコステロイドの反復投与、および抗体レベルに応じたCCPの複数回投与で構成されました。 遡及的に行われた体液性および細胞性免疫分析により、新型コロナウイルス-19のすべての血清学的検査がCCP後の十分な中和抗体の追跡調査に適しているわけではないことが明らかになりました。 振り返ってみると、CCP はこの患者が適切な細胞免疫反応を発現させ、ウイルス排除と最終的には臨床的回復につながるまでの時間を稼いだだけだと考えられます。

細胞性免疫応答は、T 細胞や B 細胞などの細胞媒介性免疫応答を通じて、体が感染や病気から防御する方法です。 免疫とは、感染や病気に抵抗する体の能力であり、細胞免疫は免疫の重要な部分です。 したがって、細胞免疫応答と免疫は密接に関係しています。 体が病原体に感染すると、それに応じて T 細胞と B 細胞が活性化され、特定の免疫応答が生成され、体の免疫力が強化され、病原体を排除するのに役立ちます。 日常生活において、私たちは免疫力の向上に注意を払う必要があります。ウイルスの侵入に抵抗するのに役立つため、シスタンケは免疫力を大幅に向上させることが研究で判明しました。 カンカには、ビタミンC、ビタミンC、カロテノイドなどのさまざまな抗酸化物質が豊富に含まれています。これらの成分は、フリーラジカルを除去し、酸化ストレスを軽減し、免疫系の抵抗力を向上させることができます。

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キーワード:

慢性リンパ性白血病。 回復期血漿。 新型コロナウイルス-19; インビトロT細胞アッセイ。

1. はじめに

コロナウイルス病 2019 (COVID-19) は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされる病気で、主に呼吸器系に影響を与え、呼吸器粒子を介して人から人へと広がります。 免疫系は、新型コロナウイルス-19の病因において諸刃の剣であり、ウイルスの除去や重篤な場合の有害な過剰炎症を引き起こします。 ウイルス除去を達成するためにどのタイプの免疫反応が優勢であるかはまだ明らかではありません。

この点に関して、特定の免疫疾患を持つ患者における新型コロナウイルス感染症-19の臨床経過は、この不可解な疾患における免疫系のさまざまな構成要素の役割を解明する可能性があります。 慢性リンパ性白血病 (CLL) は、末梢血、骨髄、脾臓、およびその他のリンパ組織における成熟リンパ球の蓄積を特徴とするクローン性 B 細胞リンパ増殖性疾患です。 二次性低ガンマグロブリン血症を伴うことが多く、感染リスクと強い相関があり、体液性免疫反応をサポートするために免疫グロブリンで治療されることが多いです。 ナチュラルキラー細胞の機能障害や T 細胞の枯渇など、追加の免疫欠陥も発生する可能性があります [1]。 新型コロナウイルスで入院した CLL 患者に関する 2 件の研究-19では、36% という高い致死率が報告されています [2,3]。

一般に、新型コロナウイルスから回復した患者から得られた、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 抗体を過剰に (中和する) 含む、新型コロナウイルス-19 回復期血漿 (CCP) の付加価値です。 SARS-CoV に感染した患者の治療に使用される -19 -2 はまだ結晶化しておらず、研究間で結果が一貫していません [4,5]。 しかし、新規抗原に対する効率的な抗体反応を開始できない CLL 患者では状況が異なる可能性があり、CCP から実質的な利益が得られる可能性があります [6、7]。

B-CLL と続発性低ガンマグロブリン血症を患い、長期にわたる新型コロナウイルスに罹患した患者を紹介します-19。 SARS-CoV-2 抗体の開発に失敗したため、彼は CCP を受けました。 その後、臨床症状の悪化に伴う SARS-CoV-2 抗体力価の急速な低下により、CCP の反復投与が促されました。 CCP SARS-CoV-2の3回目の投与後にのみ患者は回復し、その後ウイルスが除去され、因果関係が示唆されました。 しかし、ヌクレオカプシド（NC）タンパク質およびスパイク（S）抗原指向の抗体応答、およびさまざまなSARS-CoV-2抗原に対するT細胞応答の追加評価により、治癒の遅れを説明する別のモデルが示唆され、それが役立つ可能性がある免疫不全患者における CCP の価値を理解するため。

2. 症例報告

77- 歳の男性は、2016 年に B-CLL RAI ステージ IV、ビネー ステージ C と診断されました。フルダラビンとシクロホスファミドとリツキシマブの 6 サイクルの投与により、16 か月間症状が安定しました。 2018年、最大138×109/Lまでのリンパ球数の増加、リンパ節腫脹、血小板減少症、体重減少や​​寝汗を伴う進行性疾患に対してイブルチニブqd 420mgの投与が開始された。 イブルチニブは進行の停止と末梢リンパ球数の正常化を誘導し、疾患を安定させました。

しかし、その年、イブルチニブの投与開始から3か月後に診断された二次性低ガンマグロブリン血症による再発性気道感染症と肺炎に苦しんだ。 毎月の皮下免疫グロブリン療法と毎日のコトリモキサゾールによる予防が開始され、その後、画像上肺異常が残っていたにもかかわらず、血清 IgG レベルが正常化し、気道感染症の頻度が減少しました。 2020年9月時点ではまだB-CLLの進行はなく、リンパ球3.3×109/L、ヘモグロビン9.1mmol/L、血小板125×109/Lでした。

2020年12月31日に患者は発熱し、2日後の鼻咽頭ぬぐい液を用いた逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)検査でSARS-CoV陽性であった-2。 その後数週間、彼は発熱状態が続き、進行性の呼吸困難と低酸素血症のため 20 日目に入院しなければならなかった (図 1 および 2A)。 PCR 検査では再び陽性となり、サイクル閾値 (CT) 値は 18.6 でした (図 2B)。 検査結果では、リンパ球1.6×109/L、ヘモグロビン8.4mmol/L、血小板165×109/L、リンパ球サブセットは正常範囲内、C反応性タンパク質（CRP）は84mg/L（正常値）でした。 < 5 mg/L)、D-ダイマーが上昇しました。 胸部CT検査では、肺塞栓症の徴候はなく、肺組織全体の約60パーセントを占めるすりガラス状の混濁と気管支周囲の硬化の広範囲の両側領域が示されました。 NC タンパク質に対する血清 SARS-CoV-2 IgG 抗体は検出可能なレベルではありませんでした (Alinity、Abbott Laboratories Diagnostics Division Abbott Park、IL 60064 USA)、図 2C。 この結果に基づいて、イブルチニブは一時停止されました。 当時の標準治療に従って、酸素投与に加えて、デキサメタゾン 6 mg を 5 日間毎日、再送を 100 mg を 1 週間で投与しました。 さらに、細菌性肺炎の可能性があるため、経験的にセフロキシム 750 mg を 5 日間投与しました。

7日間の入院後、患者は安定した状態で退院し、CRPは18mg/Lであったが、再発性の低酸素血症、発熱、胸痛のため、1日後の発症28日目に再入院しなければならなかった。 CRP は 44 mg/L で、​​胸部 CT では改善が見られず、やはり塞栓症は見られませんでした。 デキサメタゾン 1 日 6 mg を 5 日間投与し、経験に基づくセフロキシム 750 mg を 1 日 3 回投与する治療が再び開始されました。 PCR の結果は依然として強い陽性を示し (CT 13.9、図 2B)、血清抗 NC SARSCoV-2 IgG は依然として検出できませんでした。 29日目に、ウイルス排除をサポートするために300ccの新型コロナウイルス-19回復期血漿（CCP、少なくとも60アライアンス単位/mLのSARS-CoV-2抗体を含む）が投与され、その後患者は症状が改善し、 4日後には退院できるかもしれない。

3回目の入院は4日後の36日目で、発熱、呼吸困難、咳の症状が続いた。 SARS-CoV-2のPCR検査では依然として陽性反応があり(CT 18.5)、CRPは118 mg/Lで、別の胸部CTでは両側多焦点スリガラス硬化の増加と左上葉の小さな空洞化硬化が示されましたが、塞栓症の兆候はありません。 ここでも、細菌性肺炎の可能性を考慮して、経験的にセフロキシム 750 mg を 1 日 3 回投与しました。 8日前にCCPを投与したにもかかわらず、血清抗NC SARS-CoV-2 IgGは陰性であった（残念ながら、その間に陽性力価を示す血清サンプルは入手できなかった）が、抗スパイク（S）抗体検査は陰性であった。まだ実施されておらず、患者は 2 回目の CCP 投与を受けました。 喀痰の反復培養により、アスペルギルス フミガタスおよび緑膿菌が検出され、これに対してボリコナゾールを初日に 400 mg 投与し、その後 200 mg を投与した。 およびセフタジジム tid 1000 mg の投与を開始しました。 この入院中に行われた血清ガラクトマンナン検査は陰性でした。 この 2 回目の CCP 投与後、血清 SARS-CoV-2 IgG 抗 NC レベルを頻繁にモニタリングしました (図 2C)。

46日目、血清SARS-CoV-2 IgG抗NC検査は再び陰性でしたが、SARS-CoV-2 PCR検査では依然として陽性でした（喀痰サンプル中のCT 24）。 この時点で、患者は酸素飽和度を 90% 以上に保つために 1 分あたり 10 L の酸素を必要とし、その後 3 回目の CCP 投与が行われました。 その後、抗 NC 抗体力価は減少しましたが、プラスの範囲を維持し、患者は徐々に改善を示し、酸素療法を漸減することができ、CRP レベルが低下し始めました。 63日目に患者はリハビリテーションクリニックに退院し、そこで徐々に症状はさらに改善し、79日目にPCR検査の結果が陰性だったため帰宅した。 外来経過観察中、彼の全身状態は改善を続けた。 リンパ球数は60日目から徐々に増加し、リンパ球数が12×109/Lとなった83日目にイブルチニブを再開した。

図2. 長期にわたる新型コロナウイルス患者の臨床状態、PCR結果、血清学的反応-19。 臨床状態、PCR 結果、血清学的値の時間経過。 (A) 入院期間中の酸素補給と飽和レベル。 (B) 鼻咽頭スワブおよび 1 つの喀痰サンプルの PCR 結果 (Ct 値はサイクル閾値を意味します。高い値はウイルス RNA の量が少ないことを示し、その逆も同様です)。 カットオフは破線で示されます。 (C) 血清学的アッセイの結果。 抗NCは入院中に繰り返し測定されました。 抗 S 抗体は遡及的にのみ測定されました。 両方のアッセイのカットオフ値と回復期血漿の投与の 3 時点が示されています。 T細胞アッセイの結果を図3および補足図S3およびS4に示します。

図 3. SARS-CoV-2 特異的 T 細胞の経時的な反応性と活性化。 SARS-CoV-2 特異的 CD4 T 細胞の経時的な反応性と活性化。 SARS-CoV-2 スパイク (S) またはヌクレオカプシド (NC) タンパク質由来のペプチドを使用して、53 日目と 88 日目にサンプリングされた PBMC を一晩刺激した後の T 細胞の FACS 分析。 (A) S タンパク質に対する CD4 T 細胞の反応性 (CD4 S) および NC タンパク質に対する CD8 T 細胞の反応性 (CD8 NC) は、CD4 プラス T 細胞全体の CD154 プラス TNF プラスの割合、または CD137 の割合として示されます。それぞれ、合計 CD8 プラス T 細胞の IFN プラス。 (B) 活性化マーカー (PD1 および CD38) 陽性 SARS-CoV-2 反応性 CD4 と T 細胞の経時的頻度。 (C) 経時的な活性化マーカー (PD1 および CD38) 陽性 SARS-CoV-2 反応性 CD8 と T 細胞の頻度。

3. 追加の分析

振り返ってみると、つまり患者が回復して最終的に退院した後、血清学的分析は、より高感度でより適切なスパイク (S) 抗体測定 (SARS-CoV-2 総抗体 ELISA WS{ {2}}、WantaiBiologicals)、および BK ポリオーマウイルス (BKPyV) 抗体の測定により、この患者のバックグラウンドの体液性抗ウイルス免疫を知ることができました (8]。CCP 投与前には、SARS-CoV-2 の抗 S 抗体活性は検出されませんでした(図2C)、一方、BKPyV抗体は存在しました(補足図S1)。

最初の CCP 投与以来、抗 S 抗体は検出可能でしたが、抗 NC 抗体は 2 回目の投与後に検出可能になり、再び消失しました。 3回目のCCP投与後、抗NC抗体は88日目に陰性までゆっくりと減少しましたが、抗S抗体は後期に緩やかな減少を示し、その後自己抗体産生を示唆する上昇を示しました（図2C）。 比較のために、強力な抗S zero 応答を滴定しましたが、抗NC抗体で観察されたようなCCI投与に対する応答の鋸歯状パターンは示されませんでした（補足図S2）。

臨床経過とウイルスクリアランスに対する細胞性免疫応答の寄与を調査するために、SARS-CoV-2 に特異的な CD4 および CD8 T 細胞応答を 53 日目に測定しました。末梢血単核球は重複する {{5} で一晩刺激されました。膜（M）、ヌクレオカプシド（NC）、およびスパイク（S）タンパク質の構造タンパク質の複数のペプチドプール（Miltenyi Biotec bv、ライデン、オランダ）。 フローサイトメトリー分析 (FACS) を実行して、T 細胞の頻度と活性化状態を決定しました。 より詳細な方法は補足資料に記載されています。 その結果、SARS-CoV-2 反応性 CD4 T 細胞は M、NC、S タンパク質に特異的であり、SARS-CoV-2 反応性 CD8 T 細胞は主に NC タンパク質に特異的であることが示されました (図 3 および S3)。 SARS-CoV-2 反応性 T 細胞は、in vivo での活性化を示す活性化マーカー PD1 および CD38 を発現しました (図 3B、C)。 最後の退院から4週間後、最後のPCR陽性から25日後の88日目に細胞アッセイを繰り返したところ、SARS-CoV-2特異的T細胞がまだ存在していることが示されました（図3A）。 88 日目の SARS-CoV-2 特異的 T 細胞および総 T 細胞は、53 日目と比較して活性化が低く、これはウイルス除去後の反応の減少と一致しています (図 3B、C、および S4)。

SARS-CoV-2 の分子解析は、CCP の投与によって課せられた免疫学的圧力の結果としての変異の発生を監視するために、十分なウイルス量（CT < 30）を持つすべてのサンプルの全ゲノム配列決定（WGS）によって拡張されました。この免疫不全患者では。 最初の SARS-CoV-2 のゲノム配列は、2020 年 12 月の感染当時にオランダで流行していた B.1.1.209 系統 [9] に属しており、ゲノム全体で合計 24 個のヌクレオチド置換がありました。元の武漢-1株（10の同義株と14の非同義株、表S1）との比較。 追跡調査中に、少なくとも 2 つの連続サンプルで検出された非同義置換が 5178 位と 5184 位で観察され、その結果、ウイルス複製に関与する NSP3 に位置する T820I および P822L アミノ酸置換が生じましたが、S タンパク質には非同義変異はありませんでした。 。

4。討議

B-CLL に続発する低ガンマグロブリン血症のこの患者は、進行中のウイルス複製に関連した長期にわたる新型コロナウイルス感染症を患っていました。-19。 3 回の入院と 3 回の CCP 投与後に持続的な臨床的改善が見られ、最終的にはウイルスの除去が見られました。 CCP治療がなければ彼が回復した可能性は排除できませんが、アスペルギルスとシュードモナスの同時感染が適切に治療されていたにもかかわらず、持続的な高ウイルス量を伴う晩期進行性呼吸不全を考慮すると、その可能性は低いと思われます。 まず、患者におけるイブルチニブの中止とデキサメタゾンによる治療について説明し、続いてこの状況における体液性および細胞性免疫応答の評価とワクチン接種の場所について説明します。

最初の入院の早い段階、つまり発症から21日後、その時点では検出可能なSARS-CoV-2抗体反応がなかったため、イブルチニブの投与は中止された。 これは、イブルチニブによる B 細胞のブルトン チロシン キナーゼと T 細胞のインターロイキン誘導性 T 細胞キナーゼの阻害により、ウイルスの排除に必要な B 細胞および T 細胞の応答が損なわれるという仮定の下で行われました。 しかし、振り返ってみると、イブルチニブの中止が必要だったのか、それとも不利益であった可能性さえあるのか疑問が残る。 CLL患者では、イブルチニブによる治療は体液性および細胞性免疫機能の部分的な再構築と感染症の減少に関連している[10,11]が、最初はアスペルギルス症のリスクが増加する[12]。

興味深いことに、新型コロナウイルス感染症の経過に対するイブルチニブのプラスの効果-19は、血液疾患の有無にかかわらず患者で報告されています[3、13、14]。 この記事の執筆時点でも、高レベルの炎症を伴う免疫正常患者における重度の新型コロナウイルス-19による過剰免疫反応を軽減することを目的とした、治療法としてのイブルチニブのランダム化試験がいくつか進行中である[9]。 CLL患者の場合、当分野の専門家はイブルチニブの突然の中止に対して警告している[15]。

私たちの患者は、最初の 2 回の入院でデキサメタゾンを受けました。これは、不適切な過剰炎症反応の抑制を通じて重症者の生存にプラスの効果があったという報告に基づいて、当時の当院における重症 新型コロナウイルスの標準治療でした-19[ 16、17]。 しかし、グルココルチコステロイドは、さまざまな自然免疫応答および適応免疫応答を阻害し、リンパ球のアポトーシスを誘導することが知られており、これにより適応免疫応答の発達が損なわれ、ウイルス排出の長期化につながる可能性があります。 後者は、デキサメタゾンによる治療の望ましくない効果として知られています。 ここに記載されているような、疾患後期の高いウイルス量に関連して炎症パラメーターが比較的低い患者では、病因に対する炎症の寄与はウイルス誘発性損傷の寄与よりも小さい可能性があります。 振り返ってみると、デキサメタゾンのマイナス効果が潜在的な有益な効果を上回ったと思われます。 すでに免疫反応が損なわれている患者では、デキサメタゾンの結果としてウイルス除去が損なわれるリスクと、起こり得る有利な抗炎症効果とを慎重に比較検討する必要があります。

体液性反応と細胞性反応の両方が SARSCoV-2 の感染排除に寄与しますが、反応の動態には大きな個人差があります [18]。 体液性免疫に関しては、私たちの患者は発病後 3 週間経っても血清陰性であったため、CCP による治療を促しました。 興味深いことに、報告された中和抗体の指数は、最初の 2 回の CCP 投与後に急速に減少し、それが追加の CCP 投与を促しました。 後から振り返ってみると、報告された抗体指数は抗 NC 抗体を表す一方、臨床的に関連する抗 S タンパク質抗体指数は CCP の初回投与後もすでに高いままであることが判明しました。 これは、CCP 中の抗 NC 濃度が抗 S IgG 濃度よりも低いこと、過剰な NC タンパク質との複合体形成による抗 NC 抗体のより迅速なクリアランス、または抗 NC 抗体アッセイの感度が低いことによる可能性があります。 ここで観察された抗 NC (鋸歯状) 抗体応答と抗 S (平坦な) 抗体応答間の顕著なパターンの違いは、この患者内のこれらの構造抗原に対する抗体動態の違いを示唆しているか、あるいはアッセイ感度の違いを反映している可能性があります。 ウイルスの中和と除去を担うのは抗 S 反応であるため、この観察の臨床的重要性は明らかではありません。

臨床症状が改善し、ウイルス量が徐々に減少した時点では、さまざまな抗原に対する広範な SARS-CoV-2- 特異的 CD4 プラスおよび CD8 プラス T 細胞反応が検出可能であり、患者の免疫系がそのような反応を開始できることを反映しています。 総合すると、これらの発見は、CCPと酸素療法の併用は、ウイルス排除と治癒に不可欠な自己T細胞およびおそらくB細胞応答が発現するまでの時間を稼いだだけであることを示唆しています。 ヘルパー T 細胞、細胞傷害性 T 細胞、抗体がすべて治癒に必須であるかどうか、あるいは重複があるかどうかはまだわかっていません。 マカク感染モデルでは、回復期マカクザルの CD8 プラス T 細胞の枯渇により、再感染に対する自然免疫が失われ、長期防御における CD8 プラス T 細胞の重要な役割が示唆されています [19]。 抗体が細胞内ウイルスに到達できないことを考えると、ウイルス除去には CD8 プラス T 細胞が不可欠であると考えられます。 上記の T 細胞アッセイは一般に利用できない可能性がありますが、SARS-CoV-2 抗原に対する T 細胞応答を検出するための、より堅牢で労力の少ないアッセイが開発されています [20]。

いくつかのレビューとメタ分析では、新型コロナウイルスで入院している免疫正常患者において CCP には明らかな利点がないことが示されています-19 [4,5]。 しかし、症状発現から 7 日以内に CCP を早期に投与すると、成功の可能性が最も高くなる可能性があります [21、22]。 さらに、いくつかの症例シリーズは、B-CLL および体液性免疫機能不全の患者に有益である可能性があることを示唆しています [21]。 CCP も疾患発症の非常に初期に投与された場合にのみ、免疫正常患者の良好な転帰につながること [4,5] は、おそらく疾患の後期段階で投与された場合に「自己」血清変換がすでに起こっているという事実によって説明されるでしょう。 したがって、COVID-19 における CCP の価値は、存在する場合、タイミングに大きく依存します。 興味深いことに、より重篤な SARS-CoV-2 感染症の患者は、スパイクおよびヌクレオカプシドタンパク質に対するより強い抗体反応さえ示しました [23]。 この直観に反する発見は、軽度の疾患に関連するインターフェロン刺激遺伝子発現細胞の産生を機能的にブロックする SARS-CoV2- 向け抗体によって説明された [24]。

CCP の効果の根底にある作用機序は、中和抗体がウイルススパイク抗原の受容体結合ドメインに結合し、ウイルスの標的細胞への侵入を阻害することであると考えられています [21]。 CCP は、in vitro 中和抗体のレベルに基づいて製造および校正されます。 ここに記載されている患者では、測定された抗 NC 力価は抗 S 力価よりも臨床経過とよりよく相関しているようであり、おそらく十分な中和抗体反応を表すというよりも疾患活動性を反映していると思われます。 この症例は、遡及的にのみ判明し、抗 NC 力価は CCP による治療の指針には不適切であることが判明したため、抗 S 反応と抗 NC 反応の違いを認識することが臨床的に重要である可能性があることを示しています。 当院では現在、ワクチン接種後（抗S）と感染後（抗NC）に分けて血清検査を行っております。

最初の CCP 投与で臨床的改善が観察されなかった場合、CCP 治療を繰り返すと、回復期の抗体による中和から逃れる変異ウイルスが選択されるのではないかという懸念もあります。 しかし、WGS 分析により、CCP 治療中に S 遺伝子のヌクレオチド変異は発生せず、追跡調査中に他のウイルスゲノム領域、特にウイルス粒子には含まれないがウイルスに関与する NSP3 では 4 つの非同義置換のみが検出されたことが明らかになりました。細胞内ウイルス複製複合体。

さまざまな免疫疾患を持つ患者は現在、新型コロナウイルスのワクチン接種が可能かどうか、また接種すべきかどうかを尋ねています-19。 ほとんどの患者にとって、答えは「はい」ですが、免疫反応の質と量は最適ではない可能性があり、特定のワクチンにも依存する可能性があります。 たとえば、がん患者は新型コロナウイルスワクチン接種に対する反応が低く-19、イブルチニブを投与されている患者はインフルエンザワクチン接種に対する反応が不良でした[25,26]。 CLL患者、特にイブルチニブを投与されている患者は、mRNA COVID-19ワクチン接種に対する反応が乏しい[27,28]。 しかし、移植後早期や体液性反応を事実上遮断するB細胞除去療法の使用後など、重度の免疫抑制が起こっている状況では、ワクチン接種を延期した方が賢明である可能性があります。

CLL患者では、CD4+T細胞のヘルパー活性が著しく低下しており、これが頻繁に起こる低ガンマグロブリン血症の主な原因であり、ワクチンに対する反応が鈍くなる一因となっているが、反応しないよりはどんな反応でも良い可能性がある[1]。 ワクチン接種後の抗S抗体およびT細胞反応を測定する進行中の研究と、さまざまな集団における臨床追跡データにより、さまざまな免疫不全集団においてどのレベルの防御が達成できるかについてさらに光が当たることになるでしょう。

低ガンマグロブリン血症のある CLL 患者は、免疫グロブリンで治療されることがよくあります。 現時点では、市販の免疫グロブリン製品には、新型コロナウイルスを防ぐのに十分なレベルの防御抗体がまだ含まれていません-19。しかし、ワクチン接種や自然感染によってより多くのドナーが血清陽性になった場合、状況は変わる可能性があります。 新型コロナウイルス-19から回復したドナーからの静脈内免疫グロブリン製品（COVIgと呼ばれる）がオランダで利用可能になりました。

臨床経過と体液性および細胞性反応との関連に基づいて、我々は現在、酸素療法と併用した CCP は、最終的にウイルスの除去と治癒につながるウイルス特異的 T 細胞反応の発達後期までの時間を稼いだだけであると考えています。 CCPの追加投与の寄与には依然として疑問が残る。 CCP治療中にエスケープバリアントの発生は見つかりませんでした。 新型コロナウイルス-19患者に対する真に個別化された治療のためのより強力な基盤を提供するために、ウイルスおよび炎症パラメータ、ならびに体液性および細胞性免疫反応を臨床経過と相関させるにはさらなる研究が必要である。

補足資料:

以下は、オンラインで https://www.mdpi.com/article/10 .3390/idr13040077/s1 から入手できます (図 S1)。 BKポリオーマウイルスおよび季節性コロナウイルス229E-Nの血清学。 図S2。 血漿の希釈液中の抗 S 抗体 (Wantai)。 図S3。 PBMC を一晩刺激した後に得られた T 細胞の FACS 分析。 図S4。 CD4 プラスおよび CD8 プラス T 細胞における活性化マーカーの発現。 表S1。 十分なウイルス量（CT < 30）を含むすべての鼻咽頭サンプルの全ゲノム配列決定。

著者の寄稿:

概念化、SMA および JLJH。 追加分析、CRP、SAB、MCWF、HLZ、MHMH。 執筆—原案の準備、SMA、JLJH、JS。 執筆 - レビューと編集、JLJH、HLZ、JMT、SMA。 視覚化、SMA。 監督、SMA; プロジェクト管理者、JLJH すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。

資金提供:

この研究は外部からの資金提供を受けていません

治験審査委員会の声明:

適用できない。

インフォームド・コンセントの声明:

この論文を出版するために患者から書面によるインフォームドコンセントを得ています。

謝辞:

著者らは、この報告書に記載されている患者の協力と、新型コロナウイルス感染症患者の治療や診断施設の提供を行っているすべての医療関係者の、この異常な時期における継続的な努力に感謝します。

利益相反:

著者は利益相反がないことを宣言します。

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ヤープ・L・J・ハンセン 1,*、ヨハン・スティエンストラ 2 、ステファン・A・ボーアース 3 、シリア・R・ポタスト 4 、ハンス・L・ザイジャー 5 、ジェニファー・M・ティヨン 4 、ミルジャム・H・M・ヘームスケルク 4 、マリエット・CW・フェルトカンプ 3 、サンドラ・M・アーレンド 1

1 Department of Infectious Diseases, Leiden University Medical Center, C5-P, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, The Netherlands; smarend@lumc.nl

2 ライデン大学医療センター内科、Albinusdreef 2、2333 ZA Leiden、オランダ; j.stienstra@lumc.n

3 医療微生物学部、ライデン大学医療センター、EP4-P、Albinusdreef 2、2333 ZA Leiden、オランダ; sboer@lumc.nl (SAB); MCVFeltkamp@lumc.nl (MCWF)

4 血液内科、ライデン大学医療センター、C2-R、Albinusdreef 2、2333 ZA Leiden、オランダ; CApothast@lumc.nl (CRP); Jtjon@lumc.nl (JMT); MHM@lumc.nl (MHMH)

5 Sanquin Blood Supply Foundation, Plesmanlaan 125, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands; Hzaaijer@sanquin.nl

* 対応: j.l.j.hanssen@lumc.nl; 電話番号: プラス 31-71-5262620

For more information:1950477648nn@gmail.com