新型コロナウイルス-19感染症と腎臓病とのクロストーク: メタボロミクス的アプローチに関する概説 Ⅱ
Sep 28, 2023
4. メタボロミクス、新型コロナウイルス-19、腎臓損傷
プロテオームやトランスクリプトームと比較して、メタボロミクスは細胞の代謝状態をより正確に測定します。125]。 現在の PCR 検査や抗体検査とは対照的に、メタボロミクス研究は、感染源の発生だけでなく宿主への影響を測定および評価するのに役立ちます。 その結果、メタボロミクス研究は、新型コロナウイルス感染症-19、病気の重症度、陽性結果の可能性を確認するための迅速検査に役立つ一連のマーカーを提供する可能性があります。 メタボロミクスは、特にヒトにおける新型コロナウイルス-19感染を調べるさまざまな研究を続けています[126,127]。 新型コロナウイルス-19が宿主の代謝に及ぼす影響を理解することは、さまざまな臨床症状をより深く理解し、影響を受けた人々により良い治療法を提供するために依然として重要です。 [128]。 新型コロナウイルス-19がゲノムワイド関連研究（GWAS）を迅速に実施したことは注目に値します。これは一部には、以前のGWAS中に構築された協力ネットワークと、英国バイオバンクや英国バイオバンク、先祖のtryDNA [129–132]。 GRASP ポータル Covid-19 GWAS の結果により、潜在的な SARS-CoV-2 修飾因子が明らかになりました [133].
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いくつかの生化学的経路からの尿中の代謝物により、入院中の新型コロナウイルス感染者における AKI と非 AKI が区別されます。-19- 彼らは、NAD+産生の保存された欠損が、新型コロナウイルスによって引き起こされるAKIを治療するための新しい治療標的の可能性があると指摘している-19 [134]。 ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ 17 である ADAM17 は、SARS-CoV の細胞受容体である ACE2 の脱落に関与するプロテアーゼとして同定されています [135]。 ADAM17 のタンパク質分解作用は、炎症促進性分子である可溶型の TNF とその受容体 TNFR1 および TNFR2 も放出します [136]。 TNFR1 と ACE2 の発現の増加は、新型コロナウイルスの予後を悪化させます-19 [137]。 感染時のACE2の下方制御は、Ang-IIの腎レベルとAng-IIによって誘発される酸化ストレスを高め、腎損傷の増加をもたらすと考えられる[138]。 Vergaraらの研究によると、新型コロナウイルス感染症-19患者では尿中ACE2（uACE2）が増加している。 AKI患者でははるかに増加し、TNFR1およびuTNFR2と強い相関があった。 腎臓切片では、uACE2 の上昇は ACE2 の尿細管喪失と関連していました。 トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンなどのアミノ酸の排泄増加が、新型コロナウイルス-19患者の尿メタボローム研究で観察され、uACE2と尿アミノ酸の間に強い相関関係があることが示唆された[139]。
4.1. 新型コロナウイルスにおける非標的メタボロミクス-19およびその他のメタボロミクス技術
特定のサンプル中の小分子の全体的な検出と相対定量は、非ターゲットメタボロミクスの主な焦点であるのに対し、ターゲットメタボロミクスは、対照的に、特定の代謝産物グループの定量に焦点を当てており、絶対定量の可能性を提供します [140,141]。 非ターゲットメタボロミクスでは、多くの場合、実験サンプルと対照グループのメタボロームを比較して、2 つのグループの代謝産物プロファイルの違いを見つけます。 これらの代謝学的変動は、特定の生物学的状況において重要である可能性がある [142,143]。
非標的メタボローム研究が Chen らによって実施され、高分解能 UHPLC-MS/MS を利用して、20 人の健康な患者と 20 人の新型コロナウイルス感染患者の血清中に存在する代謝物の違いを調査しました。-19- 144]。 この研究では714の代謝物が特定され、約203の代謝物が健康なサンプルと感染したサンプルと比較して異なることが判明した。 感染患者から採取された唾液サンプルを使用して、別の非標的メタボローム分析が実行されました。 重症度が高い人と低い人の間では、検出された代謝産物の数に統計的に有意な変化があった[145]。 別の先行研究では、唾液中の2-ピロリジン酢酸とMyo-イノシトールが入院患者コホートと外来患者コホートを区別できることが発見された[146]。 代謝変化をスクリーニングし、内因性代謝産物を徹底的に理解するために、メタボローム解析が使用されています。 非ターゲットメタボロミクス研究では、陰イオン モードと陽イオン モードでそれぞれ合計 631 個と 1835 個の示差代謝物に相当する 2466 個の代謝物ピークが特定されました。 240 の代謝物のうち、193 は新型コロナウイルスと実質的に関連していた-19 [147]。
139人の新型コロナウイルス-19患者の臨床測定値、免疫細胞、血漿マルチオミクスを総合的に分析した結果、Suらは次のように述べた。 は、軽度から中等度の新型コロナウイルス感染症-19病の間の大きな変化を特定しました。この時点では、炎症シグナル伝達が亢進し、特定の代謝産物と代謝プロセスが失われます。 免疫特徴の単一軸は、120,000 個の免疫特徴から凝縮され、血漿組成の変化、血液凝固の臨床測定、軽度から中等度の疾患間の移行と個別に並べられ、さまざまな免疫細胞クラスがどのように反応して連携するかを示しています。 SARS CoV-2 [148]。 単細胞メタボロミクスは、質量分析ベースの単細胞メタボロミクス [149,150]、マイクロ流体ベースの単細胞メタボロミクス [151]、超分子プローブベースの代謝取り込み競合アッセイ [152]、またはラマン分光法を含むメタボロミクスにおける新興技術です。単細胞または細胞内メタボロミクスに基づいたもの [153,154]。 これらは、互いに補完できる 4 つの異なるカテゴリのメソッドです。 単一細胞のマルチオミクス解析は、単一細胞の代謝解析をプロテオミクスなどの他のオミクスと統合することによっても行うことができます [148,155]。 これらの技術は、新型コロナウイルス-19や腎臓病に応用できる可能性があるため、役立つ可能性があります。
4.2. 新型コロナウイルスにおける抗ウイルス薬の有効性-19
RNAポリメラーゼ阻害薬やチウイルス薬の再利用など、いくつかの実験的方法により、新型コロナウイルス-19患者の健康転帰が改善された。 新型コロナウイルス-19と闘うには、効果的な抗ウイルス薬が不可欠です。 ロピナビルとさまざまなIF、特にIF-αがin vitroで中程度の抗SARS-CoV効果を有するという証拠がある[156]。 リバビリンと呼ばれる別の薬剤が、新型コロナウイルスに対して相乗効果を示したことも注目された- 19 [157]。 また、ロピナビル-リトナビルまたはIF- 1bがウイルス量を低下させ、肺の組織学を改善できることも実証されました[158]。 鼻腔内白血球性IF-またはIF- 1aは、ワクチン接種が成功していない場合でもSARSの予防に役立つことが期待されています。 最良の組み合わせは、IF-、IF- 1a、およびリバビリンと思われます。 IF は最初の 24 時間以内に未感染の宿主細胞に抗ウイルス反応を引き起こすのに効果的ではない可能性があるため、短期間のリバビリンとの組み合わせが適切であると思われる [157]。
コンピューター研究では、ファビピラビル、レムデシビル、ニタゾキサニド、ガリデシビル、リバビリンなどの一般的に使用される薬剤が分析されました[159]。 患者の生体エネルギー状態をモニタリングすることは、特定のレプリカ転写酵素阻害剤によく反応する患者と反応しない患者がいる理由を説明するのに役立つ可能性があります。 この観点によれば、ATP への依存度が高い薬剤は、進行した代謝機能障害を持つ患者の治療にはあまり効果がありません。 したがって、正常に近い代謝プロファイルを持つ個人は、リバビリンまたはファビピラビルに反応する可能性が高い可能性があることが示唆されています。 これらの医薬品には複数段階の機能化が必要です[160]。 新型コロナウイルス-19の治療に使用される多くの薬剤は、AKIを引き起こすことが知られている[161](表1)。
表1. 腎障害を引き起こす新型コロナウイルス-19薬
4.3. 新型コロナウイルスの診断と予後に関与する代謝物-19
揮発性有機化合物（VOC）指標に関連する COVID-19 を特定および特定し、従来の RT-qPCR とは対照的に COVID-19 検査の可能性を評価するために、いくつかのパイロット実験が実施されました。 非対象メタボロミクス研究では、新型コロナウイルス-19患者の呼気中のメチルペン-2-エナール、1-クロロヘプタン、2、4-オクタジエン、ノナナールなどのVOCが大幅に上昇していることが判明した。 [26]。 新型コロナウイルス-19における免疫反応の開始には、アミノ酸、エネルギー、脂質の代謝を含むいくつかの代謝経路が含まれます。 アラキドン酸は本質的に生理活性な抗ウイルス脂質であり、この代謝経路が新型コロナウイルス感染症-19の感受性に大きな影響を与えるという仮説が立てられている[169]。 また、新型コロナウイルス-19の病因では、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）とプロスタグランジン、特にPGE2が炎症促進作用があることも観察されました。 さらに、COX-2阻害剤などのハイブリッド薬は、アラキドン酸メディエーターの総バランスを調節することにより、COVID-19患者を治療できる可能性がある[170]。
小さな代謝産物や高分子をプロファイリングすることで、感染に対する宿主の反応を測定できるようになります。 ヒト抗ウイルス代謝物である30 -デオキシ-30、40 -ジデヒドロシチジンは、新型コロナウイルス-19患者においてかなり高いことが示された[171]。 非新型コロナウイルス-19- 19と健康なグループと比較して、15-新型コロナウイルス感染者-19で確認されたHETEレベルは大幅に低下していました。 15-HETEの減少によってもたらされる抗炎症シグナルの欠如は、新型コロナウイルス-19感染中に観察される炎症の増加の一因である可能性がある[172]。 標的を絞ったメタボロミクス研究により、新型コロナウイルス感染症患者において調節不全となっているAMP、dGMP、snグリセロール-3-ホスホコリン、カルニチン代謝物が分析および特定された[173]。 Leeらによる研究。 血漿代謝物とタンパク質レベルの分析、臨床診断後の最初の週に収集された単細胞マルチオミクス分析により、198人の新型コロナウイルス-19患者における末梢免疫反応に関連する代謝変化が大規模コホート研究で報告された。健康なドナー。 細胞のグルコース取り込み不足に反応して形成されるアセト酢酸や、初期のインスリン抵抗性バイオマーカーである-ヒドロキシ酪酸の発生に関係する-ケト酪酸などの血漿代謝産物は、新たに診断された新型コロナウイルスの将来の転帰を予測するために使用できます。{{23 }} 患者。 これらの代謝産物は、COVID- 19-のような病因を伴う他の疾患でよく知られています。 これらの血漿代謝産物の測定と、疾患の重症度に関連する細胞型特異的な代謝再プログラミングネットワークを組み合わせることで、生存率を予測できる可能性がある[174]。 感染患者をより迅速に診断できるように、さまざまな代謝物を分析して理解するには、さらなる研究が必要です。
4.4. 新型コロナウイルスにおける血漿メタボロミクスの変化-19
免疫学的反応のレベルに応じて、異なる血漿代謝プロファイルが見られ、アミノ酸の代謝と脂質プロファイルの重要性がワクチンの効果の指標として機能することが示されました。 血漿中のメタボロミクスの変化がさまざまな研究で検出されました。 そのような研究の1つでは、血漿の変化が分析され、さまざまなアミノ酸と脂質プロファイルの変化が、新型コロナウイルスに対するワクチン接種に対する反応として検出されました-19 [175]。 新型コロナウイルス-19患者の脂質と代謝物の変化は病気の進行と相関しており、新型コロナウイルス-19が患者の体全体の代謝に影響を与えていることが示唆されています。 特に、エネルギー代謝の変化と肝機能障害は、尿素回路のカルバモイルリン酸だけでなく、TCA回路のリンゴ酸によってもたらされます[176]。 別のメタボローム経路分析により、新型コロナウイルス- 19に罹患した個人はグリセロリン脂質とポルフィリンの代謝に影響を与えていることが判明したが、同時にグリセロリン脂質とリノール酸の代謝経路にも重大な影響を示したことが明らかになった[177]。 Shenらは、プロテオミクスとメタボロミクスを適用して、数人の新型コロナウイルス-19患者の血清のプロテオームとメタボロームを分析し、特徴的な分子変化がSARS-CoV-2によって誘発されるかどうかを検査した。 プロテオミクスおよびメタボロミクス研究により、対照群の53人と比較して、46人の新型コロナウイルス-19患者グループの血清の分子変化が明らかになり、新型コロナウイルスにおけるマクロファージの調節不全、血小板の脱顆粒、大規模な代謝抑制および補体系経路が示唆されています。{{ 13}} 感染グループ。 22 種類の血清タンパク質と 7 種類の代謝産物の発現レベルに基づく機械学習モデルを使用した代謝産物とタンパク質の分子シグネチャーにより、COVID-19 の重症度ケースを分類できます [178]。
5. 腎臓学における統合ゲノミクスとメタボロミクス
従来のマーカーである推定糸球体濾過率（eGFR）とは対照的に、腎生検、尿、血液サンプルを利用して、メタボロミクス、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス バイオマーカーを開発できます。 これらの指標は、この疾患の病態生理学的メカニズムとより強力かつ正確に関連している可能性があります [179-181]。 腎臓の病態生理学に関連する遺伝子と代謝産物は、メタボローム解析やGWASなどの「オミックス」技術を使用して発見されています。 大規模な疫学集団からの GWAS のメタ分析から、eGFR および CKD に関連するいくつかの新規遺伝子座が発見されました。 [182]。 CKDのさまざまな段階に関連する影響には、ステロイドホルモン、グルコース、NO、プリン、脂質代謝の変化が含まれます[183,184]。 小児腎臓学におけるメタボロミクスの臨床的有用性には、現時点ではまだ同定されていない生物学的治療標的であるバイオマーカーの同定、代謝産物と関連する標準指標および臨床転帰の関連付け、小児腎臓病における遺伝因子と環境因子の間の複雑な相互作用を研究する機会が含まれます。特定の疾患状態[185]。 身体の変化に伴う代謝産物と代謝比のメカニズム腎機能主に尿細管細胞、尿、血液中の腎機能障害に反応した代謝産物の蓄積であり、例えばクレアチニンであり、尿細管で発現される酵素の活性を反映する代謝産物である。腎臓組織および疾患の進行に直接寄与する代謝物[186]。
5.1. CKD
CKDの単一遺伝子性原因の同定はゲノムプロファイリングによって達成されており、これまでに約500の遺伝子が同定されており、その大部分は小児患者で報告されている[187]。 成人人口のうち成人症例の最大約 37% は遺伝性疾患に起因すると考えられています。腎臓病[188,189]。 数多くの GWAS 研究が実施され、CKD に関連する遺伝的変異と腎機能の代替尺度である eGFR についての理解が深まりました [190]。 KöttgenらによるそのようなGWAS研究の1つは、血清クレアチニンおよびシスタチンCとCKDを推定することによって糸球体濾過の感受性遺伝子座を特定するために19,877人のヨーロッパ人を対象に実施され、UMOD遺伝子座における一塩基多型とCKDとの有意な関連性を特定した[191]。 追跡研究で、彼は、ウロモジュリンレベルの上昇がUMOD領域の共通の多型と関連しており、CKDの発症と関連しており、rs4293393がウロモジュリン濃度の変化に関連する因子の1つである可能性があることを確認した[ 192]。 T 細胞不活化における重要な因子であるインドールアミン 23- ジオキシゲナーゼ (IDO) は、トリプトファンとキヌレン酸およびキヌレニンの増加によって増加します。 腸内細菌によって生成されるインドキシル硫酸と呼ばれるトリプトファン代謝産物は、腎臓特異的な有機アニオントランスポーター (OAT) SLCO4C1 を下方制御します。 それは尿細管細胞不全と関連している[193]。
5.2. 糖尿病性腎症
1 型糖尿病 (T1D) および T2D から生じる合併症の 1 つは、糖尿病性腎症 (DN) です。 その既知の代謝バイオマーカーには、ケトン体（3-ヒドロキシ酪酸）、糖代謝産物（1,5-アンヒドログルコイトール）、遊離脂肪酸、および分枝鎖アミノ酸が含まれます[194]。 日本人患者におけるGWASの結果によれば、貪食および細胞運動性1遺伝子(ELMO1)はDNを引き起こす潜在的な候補である[195]。 Salemらは、彼らの研究で、000ヨーロッパ系の1型糖尿病患者約20人の集団において、ゲノム全体で16の重大なリスク遺伝子座を特定した[196]。 糸球体基底膜の拡大や肥厚などの DN の特徴は、細胞外マトリックスタンパク質の発現増加と ELMO1 活性の結果として生じます [197]。
6. 新型コロナウイルス感染症腎障害患者の治療管理-19
6.1. ビタミン
ビタミン D 欠乏症は、CKD に苦しむほとんどの患者に見られます。 欠乏すると、新型コロナウイルス-19の結果に影響を与える可能性があります。 ビタミンDは自然免疫および適応免疫に影響を与え、免疫系がウイルスや細菌にどのように反応するかに影響を与えます[198]。 これまでの研究によると、短期的なビタミンDの急性不足でも高血圧を引き起こし、腎臓の損傷を引き起こすレニン・アンジオテンシン系の部分に影響を与える可能性があります。 ビタミンD欠乏症は、タンパク尿、アルブミン尿、末期腎疾患(ESRD)の発症、CKD患者におけるあらゆる原因による死亡リスクの上昇と繰り返し関連付けられている[199]。 場合によっては、透析患者に発症した貧血は、ビタミン C を静脈内または経口で補給することで管理できます [200]。 活性酸素種 (ROS) は免疫細胞によって消失しますが、そうしないと肺に損傷を与える可能性があります。 ビタミンC欠乏は免疫力の低下と病気へのかかりやすさの増加に関連しています。 症候性の新型コロナウイルス-19患者では、そのような過剰なROSを排除する強力な抗酸化システムを持つことが有益である可能性がある[201]。 500 mg/kg のビタミン E 補給は、新型コロナウイルス感染症-19患者のフェロトーシスを抑制し、フェロトーシスが心臓、肝臓、腎臓、胃、神経系などのさまざまな臓器に引き起こす炎症の切除につながる損傷を軽減することが判明しました。そしてT細胞の調節によるウイルスクリアランス[202]。
6.2. 金属サプリメント
新型コロナウイルス-19感染の初期段階では、金属栄養素を添加すると良好な免疫機能が強化され、高リスクの人に対する予防策となる可能性があります。 金属栄養素は、新型コロナウイルス-19の感染率と重症化率および死亡率を低下させるのに役立つ可能性がある[203]。 亜鉛 (Zn) は RNA の合成を阻害することが確認されており、これにより多くの RNA ウイルスの侵入、融合、複製、タンパク質の翻訳、ウイルスの増殖が妨げられます [204-207]。 これとは別に、亜鉛をグルコン酸亜鉛の形で投与すると、症状の発症から24時間以内に投与すると風邪の期間を短縮することが示されている[207]。 CKD、特にネフローゼ疾患や尿毒症を患っている人は、亜鉛代謝に異常があることが示されています。 亜鉛の代謝におけるこの変化は、食事での亜鉛摂取量の減少、腸での吸収の低下、亜鉛の内因性分泌の増加、および尿中排泄の増加が原因である可能性があります。 腎臓病患者における亜鉛欠乏の理由は不明である[208]。 セレン（Se）欠乏症は、AKI、CKD、および新型コロナウイルスで見られます-19。 その欠乏は、さまざまなウイルス性疾患の場合にも悪影響を及ぼします。 Se の補給は、新型コロナウイルスの進行を軽減します- 19。 CKD患者では、GSH-Pxが増加し、ROSの代謝に重要な役割を果たします[209,210]。 肥満の新型コロナウイルス-19患者では、腎機能の低下とマグネシウムレベルの低下が死亡率の増加に関連していた[211]。 マグネシウムサプリメントは、AKI患者および他の併存疾患を有するCOVID-19患者に投与される[212-214]。
6.3. メラトニン
メラトニンは、よく知られた抗酸化および抗炎症分子です。 これは、不安、血管透過性、鎮静の使用を軽減し、睡眠の質を改善するために救命救急患者の治療に使用されます[30]。 メラトニンの費用対効果、軽微な副作用、抗ウイルス特性、抗酸化酵素誘導剤、アポトーシス制御剤、免疫機能刺激剤、フリーラジカル消去剤などの特性により、メラトニンは新型コロナウイルスの治療におけるアジュバントとしての可能性があります。{{ 5}} 患者およびその他のウイルス感染症 [215–217]。 メラトニンは、新型コロナウイルスの合併症である線維症を予防します-19。 新型コロナウイルス-19が肺の炎症を引き起こすために必要なインフラマソーム活性は、メラトニンによってブロックされる[218]。 受容体媒介または受容体非依存性の生物学的作用を通じて、メラトニンはミトコンドリアの代謝を調節し、ATP 産生を促進し、ミトコンドリアを硝酸性損傷から守り、腎臓において多能性の保護効果をもたらします。 1 つまたは複数の電子の移動によってフリーラジカルを不活性化することで、酸化ストレスを効果的に軽減します。 さらに、炎症促進性メディエーターを減少させ、炎症に関連した慢性損傷に対する予防メカニズムを開始します [167,219]。 メラトニンは、ロピナビル/リトナビル配合剤などの新型コロナウイルス-19薬によって引き起こされる腎臓の損傷を軽減します[220]。
6.4. 腎代替療法
AKIを患う重症の新型コロナウイルス-19患者の約64%は、異常な電解質濃度と体積過負荷に対する薬物療法への抵抗が原因で起こる腎代替療法（RRT）を必要としている[34,221-223]。 新型コロナウイルスの合併症を伴う AKI 患者に対する RRT の開始-19は、AKI だけでなく新型コロナウイルスも軽減します-19。 重篤な状態がなければ、死亡率や腎臓の回復に大きな影響はありません[224]。 その結果、新型コロナウイルス関連の AKI の患者では、代謝性の場合には RRT が広く推奨されています。{8} 水分要求量が合計を超えています腎臓の能力血中尿素窒素またはクレアチニンレベルに基づいて RRT 開始の必要性を厳密に判断するのではなく、[42]。 血行動態が不安定な新型コロナウイルス-19患者では、継続的なRRTが提案されている[223]。 しかし、その使用には、広範なトレーニング、より複雑さ、時間の消費、継続的な抗凝固療法、複数の機器、およびより高いコストが必要である[225,226]。 AKIを伴うCOVID-19患者には、その実行可能性、安全性、低コスト、看護時間の短縮、柔軟な治療スケジュール、および許容可能な血行力学的忍容性の理由から、長期の間欠腎代替療法（PIRRT）も推奨される[227]。
7. 結論
SARS-CoV-2 感染にはさまざまな病理学的所見が伴う可能性があり、ウイルスによって直接引き起こされる AKI 状態の可能性もありますが、広範囲には及んでいません。 私たちは、新型コロナウイルスに関連した AKI がどのように CKD を悪化させるかを理解することで、腎臓病の進行を遅らせる新しい治療法を開発するまたとない機会を手にしています。-19- COVID-19 AKIの患者は、内皮損傷、微小血管血栓、局所炎症、免疫細胞浸潤の兆候を頻繁に示しています。 それにもかかわらず、新型コロナウイルス-19のAKIと非新型コロナウイルス-19の敗血症関連のAKIの病因が異なるのか、それとも同等であるのかは不明である。 ウイルスの直接感染がAKIの発症に寄与するかどうかも不明である。 新型コロナウイルス-19が引き起こす正確なメカニズム腎臓の損傷はっきりしないまま。
参考文献
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