異なる DNA 修復経路間のクロストークが神経変性疾患の一因となる パート 1
Jun 14, 2024
簡単なまとめ:
内因性および環境要因に継続的にさらされると、酸化ストレスと DNA 損傷が誘発されます。 DNA 修復および DNA 損傷応答 (DDR) シグナル伝達の欠陥によって引き起こされるまれな脳障害は、DNA 損傷の処理の失敗が神経変性を引き起こす可能性があることを確立しています。
DNA 損傷と記憶の関係は、研究者の間で大きな注目を集めているテーマです。人間の寿命が延び、生活環境が変化するにつれ、DNA損傷の影響は増大しています。しかし、DNA損傷と記憶の関係を調査することで、人間の記憶の形成と維持をより深く理解し、それによって生活の質を向上させることができます。
研究によると、DNA損傷の発生は、加齢、紫外線、化学物質への曝露などの要因に関連しています。これらの要因は DNA の塩基に変化を引き起こす可能性があり、それによって遺伝子発現やタンパク質合成に影響を及ぼし、身体の正常な機能に影響を与える可能性があります。この研究分野では、科学者たちは DNA 損傷が人間の記憶に影響を与える可能性があることを発見しました。最初の実験研究では、DNA損傷と人間の記憶との関係が確認されました。さらなる研究により、私たちの体はそれ自体を修復できる、つまりDNA修復ができることが判明しました。 DNAが損傷すると、体は自動的に遺伝子の発現を調整して修復し、記憶喪失を防ぎます。この発見は、体の自己修復能力も私たちの記憶に大きな影響を与えていることを示しています。
さらに、健康的な食事、適度な運動、リラクゼーションなどの要因も DNA 損傷の発生を減らすのに役立ちます。したがって、ライフスタイルを調整することで、DNA損傷が記憶に与える影響を軽減できます。良い生活習慣を維持することで、体の自己修復能力が高まり、記憶力の低下を防ぐことができます。
要約すると、確かに DNA 損傷と人間の記憶の間には関係がありますが、現代の生活では DNA 損傷を完全に避けることはできないかもしれません。したがって、私たちは前向きな姿勢を維持し、DNA損傷の影響を軽減するための何らかの措置を講じる必要があります。この方法によってのみ、私たちは記憶をよりよく保護し、より幸せで健康的な生活を楽しむことができます。私たちは記憶力を改善する必要があることがわかります。そして、シスタンケは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であり、そのうちの1つは記憶力を改善することであるため、カンシタンケは記憶力を大幅に改善することができます。シスタンケの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含むさまざまな有効成分に由来しており、さまざまな方法で脳の健康を促進できます。
この総説では、DDR とこれらの疾患における神経変性を関連付けるメカニズムを提示し、一般的な加齢に伴う神経変性疾患 (NDD) との関連性について議論します。
さらに、NDD 中に妨害されることが知られている DDR と他の細胞プロセスの間のクロストークに関する最近の洞察を強調します。
抽象的な：
ゲノムの完全性は、DNA 修復と DNA 損傷応答 (DDR) によって維持されます。特定の DNA 修復遺伝子の欠陥は、眼球運動失調症、ハンチントン病 (HD)、脊髄小脳失調症など、多くのまれな進行性神経変性疾患 (NDD) を引き起こします。 SCA）。
DDR の調節不全または機能不全は、パーキンソン病 (PD)、アルツハイマー病 (AD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) など、より一般的な NDD に寄与することも提案されています。
ここでは、DDRの欠損によって引き起こされるまれなNDDにおける神経変性とDDRを関連付けるメカニズムを提示し、より一般的な加齢に伴う神経変性疾患との関連性について議論します。
さらに、NDD 中に妨害されることが知られている DDR と他の細胞プロセスの間のクロストークに関する最近の洞察を強調します。
私たちは、C. elegans やマウスのモデルから高度な幹細胞ベースの 3D モデルに至るまで、ヒト NDD をモデル化するために確立されたモデルシステムの長所と限界を比較します。
キーワード: 神経変性; DNA損傷反応。酸化ストレス;パープ; ALS;アルツハイマー病、パーキンソン病、 cガススティング;神経炎症。
1. はじめに
私たちの体の基本単位である細胞は、常にさまざまな形のストレスにさらされています。脳は一般に多くの環境要因から保護されていますが、いくつかの外因性および内因性のストレス条件によって遺伝物質 (DNA) が損傷されます。
内因性 DNA 損傷物質は、正常な細胞代謝の副産物です。高い酸素消費量と代謝活動の結果、脳細胞は活性酸素種 (ROS) の多量の負荷にさらされ、DNA の塩基と骨格を酸化して攻撃します。
DNA 塩基であるグアニンは酸化電位が最も低いため、非常に酸化されやすいです [1]。したがって、最もよく研究されている主要な DNA 酸化生成物 8-オキソ-7、8-ジヒドロ20-デオキシグアノシン (8-oxoG) は、最も頻繁に検出されるものの 1 つです。酸化ストレスのバイオマーカーを使用しました [2]。
加水分解的脱アミノ化は、生理学的条件下での DNA 損傷のもう 1 つの原因であり、DNA 塩基の損失と塩基修飾を引き起こします [3,4]。さらに、多くの環境要因は、神経毒性や神経変性疾患 (NDD) の発症に関連しています。重金属（Pb、Cd、As、Hg、Cu、Zn、Fe）および農薬（1-メチル-4-フェニル-1、2,3,6-テトラヒドロピリジン（ MPTP)、パラコート、ディルドリン、ロテノン) は、ROS 形成を介して DNA 損傷を誘発します。たとえば、ロテノンと MPTP は、ミトコンドリア複合体 I を阻害することによってミトコンドリアの電子伝達鎖を切り離します [6]。
DNA を保護するには、抗酸化防御と DNA 修復という 2 つの主要な戦略があります。前者が神経の健康にとって重要であることを示す十分な証拠があり、いくつかの臨床試験は抗酸化能力を高めたり刺激したりすることを目的としています。
加齢は、アルツハイマー病 (AD) やパーキンソン病 (PD) を含むほとんどの神経変性疾患の主な危険因子の 1 つです [7、8]。老化の特徴には、ゲノムの不安定性、テロメアの減少、エピジェネティックな変化、プロテオスタシスの喪失、栄養感知の調節不全、ミトコンドリアの機能不全、細胞の老化、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化などが含まれます[9]。
これらの生物学的プロセスのほとんどは、直接的または間接的に NDD に寄与する可能性があります。たとえば、核 DNA とミトコンドリア DNA (mtDNA) の両方に対する進行性の損傷は老化と関連しています。核 DNA の損傷は、核からミトコンドリア (NM) へのシグナル伝達の活性化を引き起こす可能性もあります。 NM シグナル伝達は (ROS の生成と蓄積を介した) 酸化ストレスとも関連しており、最終的に NDD に寄与する可能性があります [10]。
酸化的 DNA 損傷は老化プロセスを促進し、いくつかの NDD の発症に寄与すると考えられていますが [11]、DNA 修復の神経保護機能はあまり明らかではありません。 DNA 修復が脳の健康にとって重要であるという概念の証拠は、DNA 修復または DNA 損傷応答 (DDR) シグナル伝達の欠陥によって引き起こされるいくつかのまれな NDD の存在によって提供されます。たとえば、眼球運動失行、ハンチントン病 (HD)、および特定の小脳および脊髄小脳失調症 ( SCA）[12]。
一般に、DDR シグナル伝達は DNA 損傷に応答して活性化されます。下流の DDR シグナル伝達を調整する中心的な酵素には、変異型毛細血管拡張性失調症 (ATM)、変異型毛細血管拡張性失調症および Rad{0}} 関連 (ATR)、および DNA 依存性プロテインキナーゼ (DNA-PK) が含まれます。
DDR は非常に複雑で相互に関連しており、活性化される正確な経路は DNA 損傷の種類、細胞の種類、細胞周期の段階によって異なります。一般に、DDR の目的は 3 つあります: (i) DNA 損傷を検出して修復すること、(ii) 複雑な細胞カスケードを活性化することによって DNA 損傷に対する細胞の応答を調整すること、および (iii) 細胞周期の停止またはアポトーシスを誘導すること必要です (最近のレビュー [13] を参照します)。
この調整は DNA 損傷センサーによって達成され、活性化後、DNA 損傷に対する細胞反応のいくつかの要素を促進する直接的な標的とのシグナル伝達カスケードを誘導します。たとえば、ATM は転写再配線に重要な H2A.X 変異型ヒストン (gH2AX) をリン酸化します。修復タンパク質であるトクロマチンの動員。
多くの ATM 標的のうち、p53 は細胞周期のマスター調節因子であり、リン酸化されると G1 停止 [14] とアポトーシス促進タンパク質の転写活性化 [15] を引き起こします。
ここでは、NDD に関与する DNA 修復経路のレパートリーの概要を示します。また、さまざまな DNA 修復経路間のクロストークと、いくつかの一般的な NDD の進行に影響を与えることが知られている他の細胞プロセスにおけるそれらの役割についても説明します。
最後に、加齢に伴うNDDにおけるDNA修復の機構的役割と治療の可能性の理解に近づくために使用できるモデルシステムについて説明します。
2. DNA損傷の応答と修復のメカニズム
哺乳類細胞には、DNA 損傷に対する細胞応答を調整する非常に精巧な DDR プログラムが備わっています [16]。 DDR には 6 つの主要な DNA 修復メカニズムが組み込まれています (図 1)。
これらのうち、直接反転 (DR)、ヌクレオチド除去修復 (NER)、塩基除去修復 (BER)、およびミスマッチ修復 (MMR) は、損傷した塩基や不一致の塩基を除去します。二本鎖切断修復 (DSBR) 経路には、非相同末端結合 (NHEJ) および相同組換え (HR) が含まれます [17]。
NER は最も汎用性の高い DNA 修復経路の 1 つであり、環境遺伝毒性物質への曝露によって形成される大きな DNA 付加物などのさまざまな損傷に対処できます [18]。 BER は主に、DNA に大きな構造的歪みを生じさせない損傷した DNA 塩基を修正します [19]。 BER タンパク質は、一本鎖切断 (SSB) の修復にも重要です。
MMR は、小さな挿入/欠失ループまたは誤ったヌクレオチドを修正します [20]。 BER は、ミトコンドリア DNA 損傷に対抗する主要なメカニズムであると考えられています [21]。
多くの重要な酵素がミトコンドリアに局在していないため、標準的な NER、MMR、DSBR 経路はミトコンドリアでは機能しません。ただし、NER タンパク質であるコケイン症候群グループ B (CSB) や色素性乾皮症グループ D タンパク質 (XPD) などの個々のタンパク質がミトコンドリアで見つかります [22、23]。
BER以外のDNA修復経路がミトコンドリアで機能するのか、それともミトコンドリアDNAの維持を確実にするために他の戦略が使用されるのかはまだ証明されていない[24]。 HR は二本鎖切断 (DSB) と鎖間 DNA 架橋を修復します。 HR は修復の鋳型として姉妹染色分体を必要とするため、細胞周期の S 期と G2 期に限定され、したがって「忠実な DNA 修復経路」と考えられています。
対照的に、NHEJ は相同性を必要とせず、鈍端切断を直接シールすることができます。したがって、NHEJ は細胞周期全体を通じて活性です [25、26]。 NHEJ は修復にテンプレートを利用せず、降格に備えて端を準備するために端をトリミングする必要がある場合があるため [27]、突然変異が導入されるリスクがあります。したがって、NHEJ は「エラーが発生しやすい」と呼ばれています [28]。
核 DNA と同様に、ミトコンドリア DNA も内因性および外因性の因子にさらされています。DNA 修復に加えて、DDR には、DNA 損傷に対する細胞応答を調整するシグナル伝達経路の活性化が含まれます (最近の総説については、[29] または [30] を参照)。 。 ATM、ATR、および DNA-PK は、数百の酵素をリン酸化することによって下流の DDR シグナル伝達経路を調整します [13]。
ATM と DNA-PK 触媒サブユニット (DNA-PKcs) は両方とも、異なる DNA 損傷センサー複合体を介して DNA 二本鎖切断 (DSB) [13] に応答して活性化されます。
MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) 複合体によって活性化された後、ATM は、上記のようにいくつかの下流 DDR タンパク質をリン酸化します [31-35]。ただし、ATM は他の細胞経路で機能するいくつかのタンパク質も活性化します。たとえば、ATM はマイトファジー、酸化ストレス応答、インスリンシグナル伝達の調節因子でもあります [36,37]。 DNA-PKcs は Ku70/Ku80- DNA 複合体によって活性化され、NHEJ に必要です [13,38]。
NHEJへの参加を通じて、DNA-PKcsはリンパ球と神経の分化に役割を果たし、ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）感染の場合の統合後のDNA修復にも機能する[38-40] 。
リンパ球の発生中に、免疫グロブリンおよび T 細胞受容体遺伝子座で DSB が生成され、V(D)J およびクラススイッチ組換えによって免疫受容体の多様性が生成されます。 DNA-PK 媒介NHEJ は、V(D)J 組換え中間体を結合するためにこれらの DSB を修復する必要があります [39]。
NHEJ 因子 (DNA-PK を含む) は、神経前駆細胞の分化中に生じる DSB の修復にも重要な役割を果たします。 DNA-PKcs の特定の変異は NHEJ 修復に影響を与えるため、重大な神経学的欠陥を引き起こす可能性があります [40、41]。
ATR は ATM および DNA-PKcs と密接に関連しています [13]。 ATR は、複製プロテイン A (RPA) で覆われた長い一本鎖 DNA と、複製フォークや転写の停止などの多くの種類のゲノム ストレスによって活性化されます。
したがって、ATR は DNA 損傷チェックポイントの活性化における役割に加えて、乱れのない DNA 複製においても機能します [42]。
3. 欠陥のある DNA 修復メカニズムに関連する NDD
DNA 修復タンパク質の欠陥は、臨床表現型の一部として神経変性を伴ういくつかのまれな疾患を引き起こします。これらのまれな疾患は、神経変性が DNA 修復の欠陥に起因する可能性があるという一般概念を確立します。たとえば、APTX、PNKP、または XRCC1 (すべて一本鎖切断修復 (SSBR) 遺伝子) の変異は眼球運動失行に関連しています [12]。一方、TDP1 (SSBR 遺伝子) の欠陥は軸索神経障害を伴う SCA を引き起こす可能性があります [44]。
同様に、DSBR 遺伝子 MRE11 および主要な DNA 損傷センサータンパク質である ATM および ATR の変異は、小脳性運動失調を引き起こす可能性があります [13,45]。さらに、DNA 修復は、次のような一部のトリヌクレオチドリピート障害における CAG リピートの長さの調節に関与しています。 HD および特定の SCA [46]。
4000人のHD患者を対象としたゲノムワイド関連研究(GWAS)では、DDR遺伝子、特にMMR遺伝子にいくつかの変異があることが示されている[47]。関与するメカニズムに関してはまだ解明されていないことが多いが、MMR タンパク質と BER タンパク質は、拡大の鋳型として機能するニック入り DNA 中間体を生成することが示唆されている [48,49]。
これは、MMR欠損（例えば、Msh2、Msh3、Mlh1またはMlh3ノックアウト）またはBER欠損（例えば、Ogg1またはNeil1ノックアウト）HDマウスモデルにおいてCAGrepeat伸長が抑制されていることによって裏付けられる。
体細胞または生殖系列リピートの拡大の減弱は、場合によっては HD 様表現型の改善を伴いました [50]。これは、CAG リピートの安定性の調節における DNA 修復酵素の直接的な役割をさらに裏付けています。リピートを含むタンパク質（リピートの伸長が神経障害を引き起こす）、DNA修復で機能する：例には、HDで変異したハンチンチン遺伝子の産物であるハンチンチンタンパク質（HTT）が含まれ、これはATによってDNA損傷部位に動員される [51]同様に、 ATXN3 は脊髄小脳失調症 3 (SCA3) を引き起こし、NER の重要な役割を果たしている RAD2ЗA/B と相互作用します [51]。
変異体 ATXN3 は PNKP を核外に隔離し、それによって DNA 修復に参加する能力を損なうことも判明している [52]。最近、DNA 修復と NDD 間の別の間接的な関連が、運動ニューロン 1 ($MN1) 遺伝子の生存における欠失または変異によって引き起こされる脊髄運動萎縮症 (SMA) 疾患で示されました [53]。
この疾患は幼児期に発症し、筋萎縮、非対称四肢麻痺、死につながる運動ニューロンの変性を引き起こす [53] SMA 患者の原発性線維芽細胞および非分裂 SMA ニューロンでは、レベルが低いと DNA-PKes 欠損が生じ、NHE が損なわれる。 ]そしてRループの蓄積、DNA損傷、神経変性を引き起こします[54]。
逆に、運動ニューロン 2 (SMN2、SMN1 の 2 番目のコピー) [54,55] の生存遺伝子発現の増加と SMN1 の異所性発現の増加は、R ループを減少させ、DNA-PKcs レベルを回復させ、ニューロン変性を減少させて NHE 媒介 DNA 修復を強化します [ 54,55]。
これらおよび類似の報告は、DNA 修復経路が NDD に直接的または間接的に寄与している可能性があることを確立しています。
より一般的な遅発性NDDの病因におけるDNA損傷とDNA修復の原因となる可能性のある役割はあまり確立されていませんが、欠陥がAD、PD、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの疾患の原因となる可能性があることが浮上しています（図） 2)。
図 2. 一般的な DNA 損傷応答 (DDR) タンパク質は、さまざまな NDD に関与しています。ベンダイアグラムは、さまざまな NDD と結合した DDR タンパク質を表します。アルツハイマー病に関与するタンパク質図2。
一般的な DNA 損傷応答 (DDR) タンパク質は、さまざまな NDD に関与しています。ベンダイアグラムは、さまざまな NDD と結合した DDR タンパク質を表します。アルツハイマー病 (AD) に関与するタンパク質は青い円で示され、パーキンソン病 (PD) はオレンジ色で、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は緑色で、ハンチントン病 (HD) はピンク色で、毛細血管拡張性失調症 (AT) は紫色で示されています。
APE1、OGG1、および POL は、AD と PD の両方に関与します。 ALS 関連タンパク質 TDP-43 に関連する病理は、AD と PD の両方で見られます。 BRCA1 は ALS および AD に関与しています。毛細血管拡張性変異性運動失調症 (ATM) は、AD、PD、HD、および AT で調節不全になります。
ポリ [ADP-リボース] ポリメラーゼ 1 (PARP1) は、AD、PD、ALS、HD、および AT に一般的に関与していることが明らかになりました。この図はメタチャート ソフトウェアを使用して作成されました。
3.1.アルツハイマー病
アルツハイマー病 (AD) は最も一般的な加齢に伴う神経変性疾患であり、世界中の認知症症例の 60 ～ 70% の原因となっています [56]。アルツハイマー病は、認知機能の進行性障害、意思決定能力の障害、行動障害、認知症につながる段階的な記憶喪失を特徴としています[57]。
この疾患は、神経病理学的特徴として、神経炎斑またはアミロイド斑として沈着する細胞外 A と、高度に凝集した過剰リン酸化 TAU を含む神経原線維変化 (NFT) という 2 つの主要な神経病理学的特徴を示します [57]。
AD は、内因性 (老化、遺伝) と外因性 (ライフスタイル、食事、環境) 因子間の複雑な相互作用を伴う多因子疾患であると考えられています [58-60]。 AD は、APP、APOE、PSEN1、および PSEN2 遺伝子に変異がある家族性のもの [61-63]、または症例の 90% 以上を占める散発性のもののいずれかです。 SporadicAD は多遺伝子性疾患 [64] であり、APOE に大きく寄与しています [65,66]。
DSB、SSB、8-oxoG などのいくつかのタイプの DNA 損傷が ADbrains で検出されます [67-71]。多くの DDR タンパク質 (ATM、BRCA1、および DNA-PK) の発現と活性の低下は、アルツハイマー病の病態と関連している [72-74]。
同様に、OGG1 や NEIL1 などの BER 遺伝子の発現は AD において減少します [75-77]。別のBER遺伝子であるDNAポリメラーゼ(POL)は、その発現が老化や老化中に減少する[78,79]が、軽度認知障害(MCI)およびADにおけるDNAギャップ充填活性の低下として、ADにおいて何らかの役割を果たすことが示唆されている。脳ではPOLの発現減少が伴った[76]。
一貫して、Pol の遺伝的ダウンレギュレーション (Pol +/-) を持つトランスジェニック AD マウスは、記憶力とシナプス可塑性の障害、神経細胞死の増加、および DNA 損傷の蓄積を示しました [80]。これらすべての研究は、AD と非効率的な DNA 修復の間に相関関係があることを示しています。ただし、この 2 つの間の直接的な因果関係を確立するには、さらなる研究が必要です。
For more information:1950477648nn@gmail.com
