腸内微生物叢と宿主免疫間のクロストーク: 炎症と免疫療法への影響(2)

7.2. 胃腸感染症

状況に応じて、腸内微生物叢は宿主を保護することも、外因性病原体による感染のリスクを高めることもできます。 保護力としてのマイクロバイオームの役割は、新生児の未熟なマイクロバイオームが病原菌の侵入に対してより敏感であることを示す研究によって裏付けられている[222]。 共生生物が病原体による定着を防ぎ、感染症から保護できるメカニズムには、資源をめぐる競合、バクテリオファージの放出、抗菌代謝物の生成など、いくつかの異なるメカニズムがある[237-241]。 対照的に、4-メチル安息香酸、3,4-ジメチル安息香酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸などのマイクロバイオーム代謝産物は、腸管出血性大腸菌に見られるように、結腸上皮損傷を増加させることが示されています。オルガンオンチップモデル [223]。 さらに、共生菌の Escherichia albertii から採取した上清も下痢原性大腸菌種の病原性を増加させる可能性があり、その結果、TLR5-媒介の IL の増加-8が生じ、宿主の腸細胞による炎症促進反応が全体的に増加します。 [242]。 特定の共生生物の存在とマイクロバイオーム組成の変化は、クロストリジウム・ディフィシル、ネズミチフス菌、大腸菌、バンコマイシン耐性エンテロコッカス属、シトロバクター・ローデンティウムなどの微生物による感染感受性に関連しています[238,239,241,243-245]。 最良の例の 1 つは CDI です。CDI では、自然免疫細胞が、インフラマソーム、TLR4、TLR5、およびヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質 1 (NOD1) シグナル伝達経路を介して C. ディフィシル毒素によって刺激されます [246,247]。 多数の炎症誘発性サイトカイン (インターロイキン (IL)-12、IL-1、IL-18、インターフェロン ガンマ (IFN-)、腫瘍壊死因子 (TNF) など) およびケモカイン(MIP-1a、MIP-2、および IL-8) がその後産生され、粘膜透過性の増加、マスト細胞の脱顆粒、上皮細胞死、および好中球浸潤を引き起こす [248] 。 重要なことに、CDIは通常、抗生物質を介した腸内細菌叢の破壊の結果である[249]。 特定の抗生物質、特にクリンダマイシンによる腸内の有益な細菌の根絶により、クロストリジウム・ディフィシルが増殖し[250]、大腸炎とその後の下痢を引き起こす[251,252]。 腸内微生物叢の異常のほかに、Th17-やIL-17-発現細胞などの免疫細胞集団もCDIの再発を促進する可能性がある[253]。 比較的、IL-33-活性化ILCはCDIを防ぐことができる[254]。 腸内微生物叢の枯渇は CDI の主な原因であるため、微生物を回復させる介入は治療的価値がある可能性があります。 食物繊維やその発酵副産物、つまりSCFAなどのプレバイオティクスは、CDIの治療法として考えられます。 例えば、ペクチンなどの食物繊維は、腸内微生物叢の好生状態（ラクノスピラ科の増加と腸内細菌科の減少によって示される）を回復し、C.ディフィシル誘発性大腸炎後の炎症を軽減することができました[255]。 酪酸生成細菌クロストリジウム ブチリカムも同様に、感染初期に好中球、Th1、Th17 細胞を増加させることで CDI を防御することが判明しました。 これはGPR43およびGPR109aシグナル伝達とは無関係であった[256]。 セクション 6.2 で述べたように、CDI は FMT によって効果的に治療できます [152]。 FMTは、人間の便から分離された33種類の細菌株からなる微生物生態系治療薬が抗生物質耐性C.ディフィシル大腸炎を治療できることを示した以前の研究でもさらに裏付けられている[257]。 注目すべきことに、微生物生態系治療薬をネズミチフス菌感染症に適用した場合にも同様の観察が見られた[258]。 これらの発見は、腸内微生物叢と免疫反応を適切に調節することが感染症の予防と闘いには不可欠であることを強調しています。

シスタンス治療による便秘の効果

7.3. 炎症性腸疾患

炎症性腸疾患 (IBD) は、環境、腸内微生物、免疫系、遺伝的要因などのさまざまな要因の欠陥により発症します。 IBD には GIT の慢性炎症が関与します。 クローン病 (CD) と潰瘍性大腸炎 (UC) は、組織病理学的特徴、GIT 内の疾患の位置、および症状に基づく IBD の 2 つの異なる臨床状態である [259]。 IBDでは、粘液溶解性細菌と病原性細菌が粘膜バリアを破壊し、深部腸組織への病原体の侵入を増加させます[224,260-262]。 腸内細菌叢の組成の変化は、IBD の発症と進行に深く関連しています。 IBD患者では、ファーミクテス属の個体数が減少し、プロテオバクテリア、バクテロイデス属、腸内細菌科、およびビロフィラ属の増殖が見られます[263-265]。 さらに、IBD患者や大腸炎マウスモデルに見られるように、多くの炎症誘発性細菌種はIgAでコーティングされている[266,267]。 無菌マウスが大腸炎から保護されるという証拠に基づいて、腸内微生物はIBDの発症に直接的な役割を果たしているようである[268]。 このことは、IBDマウスから無菌マウスへの腸内細菌の移植が後者のグループにIBDをもたらしたという発見によって強化される[268]。 同様に、IBDを患う母動物は基本的に「IBD微生物叢」を子に伝えることができ、そのため子犬では微生物の多様性が減少し、結腸内のクラススイッチメモリーB細胞とTreg細胞が減少する[269]。 微生物叢とIBDの間の強いつながりは、診断および治療標的をより適切に特定するのに役立つメタゲノムアプローチを前進させている[270]。 FMTは潜在的な治療法として提案されており、治療を受けたUC患者では、ROR t + Th17細胞の減少とFoxp3+ CD4+ Treg細胞の増加に相当するフェカリバテリウムの存在量が増加していることが判明した[166]。 SCFAの投与も、IBD患者の潜在的な治療法であると考えられている[271]。 支持証拠には、炎症促進性好中球反応、すなわち大腸炎マウスにおけるNETの酪酸媒介阻害が含まれる[272]。 SCFAの前駆体である食物繊維がIBD患者にとって有益な介入となり得るかどうかについては、矛盾した報告がある。 一方では、特定の多繊維混合物がIL-10およびTreg細胞の増加を通じて腸の炎症に対抗することが判明した[273]。 反対に、我々の研究結果は、大腸炎マウスのプレバイオティクス繊維反応における二分法を示しており、ペクチンは疾患病状を悪化させるイヌリンと比較して炎症を軽減する可能性があるという[274]。 さらに、我々の研究は、酪酸がNLRP3炎症シグナル伝達を増加させることによって有害な微生物代謝物である可能性があることを示唆した[274]。 比較的、プロバイオティクスカクテルは、腸内細菌叢をアッカーマンシア菌やビフィズス菌を含む抗炎症プロファイルに移行させることによって炎症を軽減した[275]。 これらの発見は、臨床でそれらを実施する前に、IBD におけるプレバイオティクス繊維と SCFA を理解するには、さらなる研究が必要であることを総合的に示しています。 SCFA に加えて、二次胆汁酸も IBD に関係しています。 DCA は腸の炎症を誘発することが十分に確立されています [276,277]。 これは、部分的には、胆汁酸を介したパネート細胞機能の阻害によるものである可能性がある[278]。 しかし、DCAを含む胆嚢摘出術に関連する二次胆汁酸は、単球/マクロファージの動員を阻害することによりマウスの大腸炎を改善した[279]。 さらに、UDCAは、クロストリジウムクラスターXIVaの損失を防ぎ、A.ムシニフィラの存在量を増加させることにより、大腸炎の重症度を下げることもできます[280]。 胆汁酸のさまざまな影響は、胆汁酸の化学構造と潜在的な共役部分に関連している可能性があります。 例えば、IBD患者に見られるように、硫酸化二次胆汁酸は、結合していない対応物と比較して、より炎症促進効果を発揮する可能性がある[281]。 確かに、IBD患者の胆汁酸プロファイルを理解し、各タイプの胆汁酸の炎症促進効果または抗炎症効果を判定するには、より多くのメタボロームプロファイリングが必要です。 一般に、SCFA と二次胆汁酸は両方とも腸内で抗炎症作用があるようです (図 1A、B)。 近年、IBDのリスクを高めるいくつかの感受性遺伝子が特定されています。 現在の研究は、遺伝的素因、腸内細菌叢異常、および抗生物質などの環境要因が協調して IBD を引き起こすという考えに焦点を当てています。 ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質 2 (NOD2、免疫学的細胞内認識タンパク質) は、細菌の細胞壁の必須成分である細胞内ムラミルジペプチド (MDP) を同定する [282]。 NOD2 機能の喪失は、TLR2- を介した NF-κB の活性化の阻害を損ない、その結果、Th1 応答が過剰になり、微生物に対する免疫寛容が弱まります [282]。 さらに、オートファジー関連16-様1 (ATG16L1)、カスパーゼ動員ドメイン含有タンパク質9 (Card9)、C型レクチンドメインファミリー7メンバーA (CLEC7A)など、IBDに対する感受性を高める他のいくつかの遺伝子も含まれます。 、T細胞応答を調節不全にし、腸内細菌叢のバランス異常を引き起こし、これもIBDの一因となる[283-285]。 今後の研究では、IBD患者の微生物代謝産物の産生に関連する遺伝子に一塩基多型があるかどうかを調査する必要がある。

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7.4. 結腸直腸癌 (CRC)

がんの発症と進行における微生物叢の役割を示唆する文献が増えています。 免疫系の発達が不適応であるシナリオでは、腸内細菌叢の異常事態が高リスクとなり、特定の微生物の増殖により変異原性毒素の産生が生じる可能性がある[286]。 これらの遺伝毒素には、バクテロイデス フラジリス毒素 (Bft)、細胞致死性膨張毒素 (CDT)、およびコリバクチンが含まれます [225]。 しかし、これらは少数の細菌関連毒素のみを浮き彫りにしており、腸内微生物全体の発がん性の可能性を特定し理解するにはさらなる研究が必要である[225]。 腺腫性ポリープと鋸歯状ポリープは、結腸直腸癌 (CRC) に進行することが多い 2 つの前癌病変です。 腺腫患者では、ビロフィラ、デスルフォビブリオ、モギバクテリウム、バクテロイデス門などのいくつかの種が糞便中に増加する一方、鋸歯状ポリープの患者ではフソバクテリア分類群およびエリシペロトリキア綱の増加が見られた[226]。 Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) は、CRC 進行における重要な微生物として特徴付けられています [287,288]。 F. nucleatum は TLR4 シグナル伝達と E-カドヘリン/-カテニンシグナル伝達を促進し、最終的には NF-κB の活性化と miR-1322 発現の減少につながります [289]。 miR-1322などの制御マイクロRNAは、CRC転移を促進するサイトカインであるCCL20の発現を直接制御することができる[287]。 他の文献では、F. nucleatum が結腸上皮に付着、侵入、侵食することを可能にする重要な病原性因子として F. nucleatum アドヘシン A (FadA) が指摘されています [227]。 より最近では、ある研究で、F. nucleatum が、NK 細胞と T 細胞を下方制御する阻害性受容体 CEACAM1 および TIGIT1 の活性化を通じて抗腫瘍免疫を抑制することにより CRC を促進する可能性があることが判明した [290]。 F. nucleatum 株 Fn7-1 も、Th17 応答を上昇させることによって CRC の発症を悪化させることが実証されました [74]。 F. nucleatum は SCFA 産生細菌 [291] であり、一般に SCFA は多くの炎症性疾患の潜在的な治療手段として注目されているため、F. nucleatum に関するこれらの発見は憂慮すべきものである。 F. nucleatum は主に酢酸塩と酪酸塩を生成し、F. nucleatum が SCFA 受容体である遊離脂肪酸受容体 2 (FFAR2) を介して Th17 を誘導することが最近示唆されました [74]。 しかし、マウスにおけるFFAR2の喪失は腫瘍の細菌量を悪化させ、DCを過剰活性化し、最終的にはT細胞の枯渇を促進した[292]。 さらに、食物繊維由来の酪酸はヴァールブルグ効果により CRC 細胞内での代謝が少なく、HDAC 阻害剤として作用し、アポトーシスに関連する遺伝子のアセチル化を促進することが判明した [293]。 これらの発見は、F. nucleatum の病理学的影響が SCFA に依存しない可能性があることを強調していますが、この可能性を判断するにはさらなる研究が必要です。 CRC の発症におけるもう 1 つの提案されたメカニズムは、糖、タンパク質、脂質の過剰な食事摂取が胆汁耐性微生物の増殖を促進し、DCA や LCA などの二次胆汁酸や副産物の産生を増加させる可能性があることを示唆しています。硫化水素など。 過剰な二次胆汁酸は遺伝毒性があり、大腸がんの発症を促進する可能性のある炎症促進環境を生み出す可能性がある[226]。 特に、DCAは、メタロプロテアーゼADAM-17の上皮成長因子受容体依存性放出を活性化することにより、腸の発癌を刺激する可能性がある[294]。

シスタンス治療による便秘の効果

DCAはまた、βカテニンシグナル伝達を活性化し[295]、Lgr5-発現(Lgr5+)癌幹細胞[296]におけるCRCの増殖と浸潤性の悪性形質転換を促進する。 しかし、二次胆汁酸産生に関連する細菌、すなわちクロストリジウムクラスターXIVaはIBD患者では大幅に減少しており、これには一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換の減少が伴っていた[297]。 胆汁酸に加えて、腸内微生物の代謝産物である葉酸は、AhRシグナル伝達を誘発し、Th17レベルを上昇させることによってCRCの病因を悪化させる可能性がある[298]。 SCFAと同様に、腸内細菌叢由来の胆汁酸の潜在的な腫瘍形成促進効果を識別するには、さらなる研究が必要です。 CRC には、微生物叢に依存した明確な免疫応答が存在します。 自然免疫応答の観点からは、A. ムシニフィラの濃縮は、結腸腫瘍形成を抑制するNLRP3-依存的な様式でM1マクロファージの極性化を促進した[299]。 同様に、腸付着性大腸菌は IL{15} 産生マクロファージを増加させることができ、これにより腸の炎症が制限され、腫瘍形成が制限されます [300]。 適応免疫の観点からは、微生物の腸内毒素症はCD8+ T細胞を過剰刺激して慢性炎症と早期のT細胞枯渇を促進し、これが結腸腫瘍感受性の一因となる[301]。 腸癌細胞は、カルシニューリン依存性の IL-6 分泌を誘導することによって微生物叢に応答することもあり、これにより、抗腫瘍 CD8+ T 細胞を減少させる共阻害分子 B7H3/B7H4 の腫瘍発現が促進されます [302]。 比較すると、Helicobacter hepaticus の導入は、マウス CRC モデルにおいて抗腫瘍免疫を回復する T 濾胞性ヘルパー細胞を誘導しました [303]。 マクロファージや Th17 細胞と比較して、δ T 細胞と常在メモリー T 細胞は CRC 患者の結腸組織で低い頻度で見つかりました [60]。 CRC の早期診断のために免疫細胞パネルを開発できるかどうかを調査することは興味深いでしょう。

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7.5。 肝細胞癌 (HCC)

肝細胞癌（HCC）は最も一般的な原発性肝臓癌であり、世界中で癌関連死亡の第 4 位の原因となっている [304]。 HCCの発症の主な病因は、肝硬変を引き起こす非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)や脂肪性肝炎などの既存の肝疾患に起因する[305]。 これは、IL{4}} と TNF-[306]を介して肝臓の炎症と腫瘍形成をさらに促進するインスリン抵抗性、肥満、代謝障害などの NAFLD 患者の他の付随疾患によってさらに複雑になります。 肝臓は腸から来る静脈血の「最初の停留所」であるため、腸上皮関門を越える微生物の移動や吸収された微生物の代謝産物との接触を介して腸内細菌叢の影響を受けやすくなっています[307]。 腸管バリアの破壊、微生物の血流への移行、およびその後の LPS などの PAMP による PRR の誘導を介した炎症性免疫応答を含む、腸内細菌叢の異常による前述のよく知られた影響は、NAFLD の病因と強く相関しています。肝硬変、HCC [228,307]。 腸内細菌叢の異常は HCC の発症に先行すると長い間考えられてきましたが、この因果関係はつい最近まで詳しく調査されていませんでした。 ベハーリー、ラポソ、他。 最近、HCCが進行する前に、腸内細菌叢のバランス異常が早期発症の肝損傷と並行しており、その後にLPS依存性のTh1-およびTh17-媒介サイトカイン応答が起こることが発見された[308]。 さらなる調査により、腸内細菌叢の異常が HCC に先行する肝損傷の原因であるか、あるいはその結果であるかを判断する必要があります。 NAFLD関連HCC患者では、腸内細菌科および連鎖球菌の増加とアッカーマンシアの減少が、CCL3、CCL4、CCL5、IL-8、IL-13などの炎症メディエーターのレベルの上昇とともに認められています[ 309]。 より最近の研究では、肝硬変誘発性HCC患者ではSCFA産生細菌の存在量が減少し、LPS産生細菌が増加していることが判明しましたが、C型肝炎、B型肝炎、アルコール性肝などの他の肝疾患では腸内細菌叢の異常を示す重大な証拠はありませんでした。病気[310]。 しかし、大まかに言えば、複数の研究間で観察された微生物集団の変化は互いに一致していないことに注意する必要がある[309,311-313]。 さらに、腸内微生物によって産生されるSCFAはヒトにとっていくつかの利点があると一般に考えられているが、最近、SCFA酪酸の前駆体であるイヌリンが遺伝子改変マウスのHCCへの進行を促進する可能性があることが発見された[229]。 他の研究では、微生物の代謝産物が HCC に及ぼす影響に焦点を当てています。 例えば、高脂肪食は、二次胆汁酸、すなわちDCAを生成するグラム陽性微生物の腸内異常増殖を引き起こした[230]。 DCAはリポテイコ酸と連携してTLR2を活性化し、その後抗腫瘍免疫を下方制御し、HCCの発症に好ましい微小環境を作り出すことができる[314,315]。 全体的に見て、腸内微生物叢の代謝産物は肝臓に対して潜在的に腫瘍形成促進作用があるようです。

7.6. 循環器疾患

心血管疾患（CVD）はメタボリックシンドロームと深く関連しており、このメタボリックシンドロームは、慢性的な軽度の炎症から生じる一連の相互に関連する疾患（主にアテローム性動脈硬化症、NAFLD、高血圧、II型糖尿病（TIIDM））を含む状態である [316] 。 肝臓や膵臓の実質細胞、脂肪細胞、骨格筋細胞など、代謝活性の高い多くの細胞は、免疫細胞との広範なクロストークに関与しています。 マイクロバイオームの乱れは宿主の免疫機能を変化させる可能性があり、ひいては代謝が活発な組織の疾患プロセスを引き起こしたり変化させたりする可能性があります。 PRR による LPS および他の微生物 PAMP の認識は、この低悪性度の炎症状態の主要な要因であると考えられています [231]。 微生物の共代謝物であるトリメチルアミン N-オキシド (TMAO) も、NF-κB シグナル伝達、インフラマソームの活性化、フリーラジカルの生成増加を通じて軽度の炎症を引き起こすことが知られています [317,318]。 さらに、TMAOはマクロファージのコレステロール代謝を阻害し、泡沫細胞の形成に寄与することにより、アテローム性動脈硬化を引き起こし、ひいては心臓病を引き起こす[319]。 実際、血清TMAOの上昇は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脳卒中、血管炎症のリスク増加と相関しており[232,233]、TMAOは現在、有害な心血管イベントのバイオマーカーとして考慮されている[320]。 より最近の研究では、アドレナリン作動性受容体活性化および血栓促進効果を介してCVDに関連する微生物代謝産物としてフェニルアセチルグルタミン(PAGln)が発見された[321,322]。 心臓血管医学における PAGln には、診断マーカーとして、または CVD 患者のβ遮断薬治療に対する反応性の予測因子としてさえ使用されるなど、新たな役割が複数ある可能性がある [322]。

7.7. 糖尿病

糖尿病は 2 つのクラスに分類される疾患です。I 型糖尿病 (TIDM) は膵島細胞の自己免疫破壊を伴いますが、II 型糖尿病 (TIIDM) は後天的なインスリン不感受性を伴います。 微生物叢と糖尿病に関する研究の多くはTIIDMと肥満を中心に展開しているが、食事によるSCFA摂取量の増加は、TIDM患者における微生物叢の変化と明確な免疫プロファイルにつながる可能性があることが示されている[323]。 酪酸塩や酢酸塩などの食事性 SCFA の増加は、マウスの自己反応性 T 細胞集団と TIDM に対する保護を与えるために相乗的に作用することも示されています [100]。 比較すると、パラバクテロイデス ディスタソニスの投与は、マウスモデルにおけるT1DMの発症を促進しました。これは、CD8+ T細胞の増加やFoxp3+ CD4+ Tregの減少などの異常な免疫応答によるものでした細胞[324]。 注目すべきことに、胆汁酸代謝の調節不全は、膵島自己免疫および1型糖尿病の潜在的な素因であることが判明した[325]。 マイクロバイオームと免疫系はどちらも TIIDM の発症に深く関与しています。 分岐鎖アミノ酸は、Prevotella copri (P. copri) および Bacteroides vulgatus spp. によって産生され、P. copri はマウスモデルにおいてインスリン抵抗性を直接誘発します [326,327]。 共生する A. ムシニフィラが枯渇すると腸のバリアが損なわれ、エンドトキシンが血流に移行し、その後 CCR2+ 単球が活性化されます。 これにより、膵臓B1a細胞が4BL細胞に変換され、炎症性メディエーターが放出され、可逆的または不可逆的なインスリン抵抗性が引き起こされる[328]。 一方、リノール酸やドコサヘキサエン酸などの微生物の代謝産物は、抗炎症作用や脂肪毒性の予防を通じて、インスリン抵抗性やTIIDMに対する保護効果があります[329]。 FMT は、TIIDM マウスの空腹時血糖値を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることも示されています [330]。 さらに、いくつかの抗糖尿病薬の治療効果の一部は、微生物叢を変化させる薬の能力に部分的に起因している可能性があります [331-333]。

7.8. 高血圧

いくつかの研究では、正常血圧マウスと高血圧マウスの間でマイクロバイオーム組成が大きく変化することが観察されているが、高血圧マウスにおける特定の微生物プロファイルは使用される高血圧モデルに依存する[334-337]。 高血圧のアンジオテンシン II モデルでは、無菌マウスに微生物叢が存在しないことにより、血液中の炎症細胞集団が減少することによって部分的に高血圧から保護された [338]。 しかし、無菌マウスは、アンジオテンシン II と高塩分食を組み合わせたレジメンの後、腎損傷を起こしやすくなった [339]。 さらに、低血圧の無菌マウスに微生物叢を再導入すると、血管収縮性が再確立された[340]。 一般に、高血圧動物と正常血圧動物では微生物叢の組成が異なり、興味深いことに、高血圧の子犬を正常血圧の母動物と交配すると、前者のグループの血圧が低下する可能性がある[341]。 CVD と同様に、腸内代謝物 TMAO も高血圧と関連しています。 最近の研究では、TMAO がアンジオテンシン II 誘発高血圧マウスにおいて ROS を介して血管収縮を悪化させることが発見されました [342]。 同様に、高塩分誘発性の DC 活性化は、微生物の腸内毒素症を介した高血圧と関連している [343]。 比較すると、高塩分を摂取した高血圧ラットではケトン体ヒドロキシ酪酸が減少しています。 -ヒドロキシ酪酸前駆体1,3ブタンジオールで救済すると、NLRP3-媒介インフラマソームの予防を通じて血圧と腎臓の炎症が減少した[344]。 HSD が乳酸菌種を減少させることが他の場所で示されている一方で、 Th17細胞集団を誘導するが、これは明らかに異なるメカニズムを介しているようである[176]。

7.9. 関節リウマチ

主に関節の炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である関節リウマチ（RA）の病因は、より理解されつつあります。 関節リウマチは、複数の対立遺伝子とこの疾患に対する感受性の増加をもたらす環境因子が特定されている多因子疾患です。 RA の発症において潜在的に重要な微生物属は Prevotella です。 これは2013年にScherらによって初めて特定され、新規発症RA患者では健康な対照と比較してPrevotella属、特にPrevotella copriの存在量が有意に増加していることが判明した[234]。 しかし、プレボテラ菌数は慢性関節リウマチ患者では増加しなかった[234]。 それ以来、複数の研究により、さまざまな Prevotella 種と RA との間のさらなる相関関係が発見されました [345-347]。 ただし、Prevotella spp. が存在するかどうかは不明です。 それ自体が関節リウマチの病因に寄与するか、関節リウマチによって作り出される免疫環境が腸内のプレボテラの量を増加させます。 RA患者の腸内微生物叢における他の注目すべき細菌の変化には、プロテオバクテリア、クロストリジウムクラスターXIVa、およびルミノコッカスのブルームが含まれ、これらはCD4+ T細胞およびTreg細胞の減少と相関していた[348]。 K/BxN 自己免疫性関節炎モデルを使用すると、SFB 媒介細胞傷害性 T リンパ球抗原-4 (CTLA-4) の減少が自己反応性 T 濾胞性ヘルパー細胞を引き起こすことが判明しました [349,350]。 関節炎における濾胞性ヘルパーT細胞とTh17細胞の蓄積は年齢依存性であるようであり[351]、これはRAが主に高齢者集団に見られる理由の説明に役立つ。 しかし興味深いことに、K/BxN 自己免疫性関節炎モデルの抗生物質治療によって確認されたように、腸内微生物叢は Th17 細胞ではなく、主に T 濾胞ヘルパー細胞に影響を与えるようです [352]。 注目すべきことに、マウスのコラーゲン誘発性RAは、腸内微生物叢の概日リズムパターンの異常を引き起こし、その結果、トリプトファン代謝産物などの循環微生物由来因子の変化によりバリアの完全性が低下することが最近報告された[353]。 SCFA、特に酪酸塩は、RA の治療選択肢として提案されています。 酪酸補給は、HDAC 発現を阻害することによって Treg 細胞を促進することが判明し、RA における炎症誘発性サイトカイン遺伝子を下方制御することが判明した [354]。 さらに、酪酸は、HDAC 阻害を介してヒストンのアセチル化を増強することにより、インビトロで機能的な濾胞性 Treg 細胞の分化を直接誘導することにより、関節炎を軽減した[355]。 さらに、酪酸塩は、AhRリガンド、すなわちセロトニン由来代謝産物5-ヒドロキシインドール-3-酢酸のレベルを増加させることによって関節炎の重症度を軽減し、AhRの活性化が制御性B細胞機能をサポートした[356]。 SCFA に加えて、腸内細菌叢由来の代謝物である LCA、DCA、isoLCA、および 3-oxoLCA も抗関節炎効果を示すことがごく最近発見されました。 具体的には、isoLCAと3-oxoLCAはTh17の分化を阻害し、M2マクロファージの極性化を促進した[357]。 二次胆汁酸のこれらの効果は、パラバクテロイデス ディスタソニス プロバイオティクスの補給と相乗効果を発揮する可能性があります [357]。 二次胆汁酸に関する新たな発見は記念碑的なものであり、さらなる調査が必要です。

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7.10。 アレルギー疾患

アレルギーは、免疫系が非病原性外来抗原に対して過敏になったときに発生します。 一般的な過敏症には、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、湿疹、アトピー性皮膚炎、喘息などがあります。 微生物への曝露の減少、帝王切開、食事、抗生物質の使用など、アレルギーの発症に関与するいくつかの要因は、腸内マイクロバイオーム組成の変化と強く関連している[358-361]。 腸内細菌叢の異常は、アレルギー、特に食物アレルギーのリスクを増加させます [235,236]。 抗生物質の使用によって引き起こされる腸内細菌叢の異常は、アレルギー症状を増加させ、腸の炎症を高め、感作されたマウスの腸粘膜の密着結合を破壊するのに十分である[362]。 高脂肪食は一般に抗生物質と同様の影響を及ぼし、腸内細菌叢の異常を引き起こし、その後食物アレルギーのリスクを高めます[363]。 マイクロバイオームがまだ確立されている出生直後の腸内細菌叢組成の変化は、その後のアレルギー疾患の発症に特に大きな影響を与えるようである[364]。 注目すべきことに、膣微生物叢はアレルギーのリスクも反映する可能性があり、乳酸菌が優勢な膣微生物叢クラスターは1歳時の乳児の血清IgE状態と関連していた[365]。 いくつかの研究は、腸内毒素症がアレルギー性疾患、特に喘息と深く関連しているという概念を補強しています。 アトピー性喘息患者は、健康な人と比較して、糞便中の乳酸菌と大腸菌のレベルが著しく高い[366]。 微生物叢の代謝産物に関しては、12,13-diHOME (比較的特徴が解明されていないリノール酸) は喘息のリスクが高い新生児に一般的に見られます [367]。 最近、12,13-diHOMEを生成する細菌性エポキシド加水分解酵素も肺炎症時には濃度が高くなり、12,13-diHOMEが肺のTreg細胞を減少させることが判明した[368,369]。 比較すると、AhRリガンドであるテトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシンは、Treg細胞を誘導し、Th17細胞を抑制し、腸内細菌叢の異常を逆転させることにより、遅延型過敏症を軽減することができた[370]。 同様に、酪酸塩やプロピオン酸塩などの糞便中のSCFAが高い人は、人生の早い段階で喘息やアトピーの発症リスクが著しく減少していた[371]。 潜在的な治療的価値として、SCFA補給はT細胞とDCを調節して喘息を軽減する可能性がある[372]。 同様に、母親による食物繊維または酢酸塩の補給は、Foxp3 遺伝子のアセチル化を促進することにより新生児を喘息から保護することが示されている[373]。 食物繊維の摂取は、CD103+ DC におけるレチナールデヒドロゲナーゼ活性を介して食物アレルゲンからの保護ももたらしました [374]。 注目すべきことに、食物繊維イヌリンはアレルゲンおよび蠕虫誘発性の2型炎症を促進することが最近発見され、これは胆汁酸依存性であった[375]。 全体として、アレルギーに対する腸内微生物叢の影響は代謝産物によって高度に制御されているようですが、各微生物産物には過敏症を促進または軽減する独立した効果があります。

7.11。 精神疾患: 腸と脳の軸

前述の情報は、腸内微生物叢が腸内疾患と腸外疾患の両方に影響を与えることを説明しています。 腸内微生物叢が影響を与える可能性のあるもう 1 つの臓器は脳です。脳では、「ストレスを受けた腸」がいくつかの神経疾患における病理学的実体として認識されるようになってきています。 腸内微生物叢が未熟な早産児の場合​​、クレブシエラの異常増殖は脳損傷を高度に予測し、炎症誘発性の免疫学的調子と関連している [376]。 パーキンソン病は腸内のα-シヌクレインの蓄積が特徴であり、患者は多くの場合、プレボテラ科の個体数が多い微生物叢の異常によりリーキーガットに悩まされています[13]。 これらの症状は、プロバイオティクスを投与することで改善できます [377,378]。 最近、微生物叢がメンタルヘルスを形成するという考えが注目を集め始めています。 分類学的および代謝的特徴は、大うつ病性障害を軽度、中等度、重度の症状カテゴリーに階層化するためのバイオマーカーとして提案されている[379]。 精神的に健康な人と、不安やうつ病などの精神的健康障害を抱えている人との間の微生物叢の違いを研究したいくつかの研究では、出生前と出生後の微生物の定着がその後の人生で大きな役割を果たすことが示唆されています。 たとえば、母親のストレスは子の神経発達の異常を誘発する可能性があり、これはビフィズス菌属の有意な減少によって特徴づけられています。 [380]。 さらに、経膣分娩とは対照的に、帝王切開で出産した新生児は、後年精神病を発症するリスクがより高い[377,381]。 印象的なことに、幼少期のオキシトシン治療は、帝王切開で出産した子犬に見られる行動欠陥を最小限に抑えることができる[382]。 広範囲の腸内微生物叢を枯渇させる抗生物質の混合物は、特に出生後および離乳期に、青年期および成人期まで不安に関連した行動結果の長期にわたる影響を引き起こす可能性がある[383]。 Liらによる最近のエレガントな研究。 乳児が抗生物質に曝露されると、炎症環境の増加と同時に不安や鬱のような行動や記憶障害が引き起こされると説明した。 同様の所見は、マウスの青年期および成体段階での長期の抗生物質治療後に見られた[384]。 幼少期の腸内細菌叢の破壊は、性特異的な不安様行動を引き起こす可能性もあり、ウィスターラットでのLPS治療により、社会的行動が増加したメスと比較してオスの社会的相互作用が減少した[385]。 「老化したマイクロバイオーム」から無菌マウスへのFMTがSCFAを減少させ、これが認知機能の低下と関連していたことは注目に値する[386]。 腸内細菌叢 – 免疫 – 脳の軸はまだ初期段階にあり、行動異常や神経障害の原因となる免疫調節に関与するメカニズムを確立するには研究が必要です。 しかし、粘膜真菌は相補的なTh17免疫機構を通じて社会的行動を促進することが判明しているため、細菌以外の他の微生物に注目することを強調する必要がある[387]。

8. 免疫療法における腸内細菌叢とその代謝物の関係

現在、最前線の免疫療法治療には、T細胞（チェックポイント阻害剤、共刺激受容体アゴニスト）、T細胞修飾、養子T細胞移入、自己サイトカイン誘導性キラー細胞、キメラ抗原受容体療法、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、およびワクチンが含まれる[388,389]。 近年、CTLA-4、プログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1)、プログラム死リガンド 1 (PD-L1 に対する抗体など) を含む免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) の適用に基づく免疫療法が行われています。 ）、さまざまな腫瘍における第一選択または第二選択の治療法として承認されている[390]。 特に、PD-1 とそのリガンド PD-L1 を標的とする ICI は、10 種類の異なる癌の治療用として米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されている [391]。 最近の研究では、一部の前臨床および臨床研究において、腸内微生物叢ががん免疫療法に対する反応の重要な決定因子である可能性があることが示唆されている[392-394]。 マトソンら。 PD-1阻害剤に反応する患者ではビフィドバクテリウム・ロンガム、コリンセラ・エアロファシエンス、エンテロコッカス・フェシウムがより多く存在することを示した[395]。 いくつかの研究では、PD-1阻害剤に対する応答者と非応答者のマイクロバイオームに有意な違いが見出されており、応答者ではフェカリバクテリウム、ルミノコッカス、アッカーマンシア属の増加、非応答者ではバクテロイデスの増加が含まれている[392,396,397]。 さらに、肝がん患者に対する抗PD-1治療は、フェカリバクテリウム属の存在量の増加と無増悪生存期間の改善をもたらした[398]。 追加の研究では、腸内細菌の組成が特定の免疫療法薬の代謝に影響を与える可能性があることがさらに示されました。 PD-1-治療反応患者から無菌マウスへの糞便移入により、T細胞反応が増強され、PD-1阻害剤療法の有効性が向上した[395]。 ビフィドバクテリウム・シュードロンガムおよびアッカーマンシア・ムシニフィラによって産生されるイノシンも、T細胞を活性化することによって抗CTLA-4および抗PD-L1療法を促進した[213]。 比較すると、Coutzacらによる最近の研究は、 酪酸塩とプロピオン酸塩がCTLA-4阻害剤の有効性を制限し、これがTreg集団の増加と生存率の低下と関連していることを示した[399]。 注目すべきことに、新しく単離されたプロバイオティック乳酸菌株（L.パラカゼイ sh2020）は、腫瘍内のCXCL10の発現を上方制御し、その後CD8+ Tを増強することにより、CRC腫瘍担持マウスにおける抗PD-1効果を促進しました。細胞の補充[400]。 注目すべきことに、これらの抗腫瘍効果は、腸内細菌叢の異常が存在する場合でも発生しました。 これらの前臨床および臨床の証拠は、免疫療法の最大の効果を提供するための腸内微生物叢の要件を決定するための継続的な研究を裏付けています (図 3)。 これには、ICI関連の心毒性などの免疫療法によるマイナスの副作用を制限するために腸内細菌叢を利用する可能性が含まれます。 チェンら。 PD-1/PD-L1 阻害剤が、プレボテラ科およびリケネラ科の微生物叢集団を枯渇させ、酪酸レベルを低下させ、PPAR -CYP4 × 1 軸の下方制御を介して炎症誘発性マクロファージ M1 極性化を促進することをエレガントに説明しました [401]。 治療との関連性としては、Prevotella loescheiiの再定着と酪酸補給はPD-1/PD-L1阻害剤関連の心毒性を軽減した[401]。 免疫チェックポイントは不均一で持続性がないことが多く、治療反応率の低下、薬剤耐性、副作用を引き起こす可能性があるため[402-404]、腸内細菌叢を標的とした療法は必須のアジュバントとなる可能性がある(図3)。 現在承認され利用可能な IBD 治療法は、抗 TNF 剤、抗インテグリン剤、抗 - 7 モノクローナル抗体、およびヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤です。 JAK阻害剤（バリシチニブなど）は、高脂肪・高糖分の摂取後のインスリンシグナル伝達の回復と筋脂肪症の改善には成功したが、マウスの腸内細菌叢に対する食餌誘発性の変化を逆転させることはできなかった[405]。 抗TNF阻害剤はCDとUCの両方で臨床転帰を改善したが、依然としてよりランダム化された臨床試験が必要である[402]。 しかし、FMTが、抗TNF療法（すなわち、インフリキシマブ）に対する以前の反応喪失または不耐症を有するCD患者に対する潜在的な代替療法であることが最近判明したことは注目に値する[406]。 印象的なことに、プロバイオティクスのビフィドバクテリウム・ロンガム（B.longum）CECT 7894は、日和見病原体、すなわちエンテロコッカスやシュードモナスの存在量を減少させ、二次胆汁酸を増加させることにより、マウス大腸炎モデルにおけるインフリキシマブの有効性を促進した[407]。 別の最近の研究も同様に、抗TNF療法と抗IL-12/23療法の両方が腸内細菌叢を変化させ、二次胆汁酸産生が可能な微生物種を有利にすることを発見した[408]。 二次胆汁酸の上昇は、クロストリジウム属菌の増殖を促進する抗 TNF 治療によるものである可能性があります。 腸内細菌叢の修復の一環として[409]。 胆汁酸は抗TNF療法反応の潜在的な代謝バイオマーカーであると考えられている[410]が、胆汁酸が免疫療法の有効性を改善するかどうかを判断するにはさらなる研究が必要である(図3)。 NF-κBシグナル伝達を阻害することで大腸がんの再発を予防するためのUDCA治療の証拠を考慮すると、二次胆汁酸が有益である可能性があるというヒントがある[411,412]。 さらに、UDCAは抗PD1効果と相乗して腫瘍を有するマウスの癌の進行を阻害することが判明した[413]。 全体として、腸内微生物叢は、免疫療法の反応を改善するためのバイオマーカーおよび治療標的の両方として利用できる可能性があるようです。

図 3. 腸内細菌叢集団の存在量を変更すると、免疫療法の結果に影響を与える可能性があります。 健康な腸内マイクロバイオームは、宿主における薬物の生物学的利用能と有効性を高めることができます。 いくつかの描写された要因によって引き起こされる腸内細菌叢異常は、治療薬の有効性を低下させ、不十分な治療結果につながる可能性があります。 腸内細菌叢を改変すると、抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 CTL4 抗体治療などの特定の免疫療法薬の有効性が高まる可能性があります。 腸内微生物叢は、抗生物質、プロバイオティクス、プレバイオティクス、二次胆汁酸、短鎖脂肪酸（酪酸など）、イノシン、または糞便移植の補給によって変えることができます。

9. 免疫マイクロバイオーム研究における約束、課題、およびリスク

微生物叢と免疫系の間の相互作用、およびそれらが IBD、自己免疫性関節炎、がんなどの疾患に及ぼす影響は、信じられないほど複雑です。 複雑さの 1 つの層には、病気の発症や一般的な宿主の生理機能における特定の単一またはグループの細菌の正確な影響を示すという課題が含まれます。 無菌モデルへの微生物の定着は、宿主の健康と疾患における腸内微生物の潜在的な影響をより深く理解するための関連戦略である[414]。 しかし、腸内細菌叢は、選ばれた少数の種だけではありません。 マイクロバイオーム環境には強い力関係があり、種が資源をめぐって相互に排他的または競合しており、多くの微生物が成長のために互いに依存している[415]。 複雑さの別の層には、食事、喫煙、薬物、投薬など、相互作用する他の遺伝的要因と環境的要因が含まれます (図 2)。 これには、個人の都市部と農村部の間の微生物叢（および潜在的な免疫応答）の違いが含まれます[416]。 それにもかかわらず、齧歯動物モデルで見られる観察結果は、必ずしも人間に翻訳できるわけではありません。 一般的に、特定の病原体のない環境に住んでいる研究用げっ歯類と比較すると、人間や他の哺乳類は「汚い」環境に住んでいると言えます。 したがって、衛生仮説を反映した環境の清潔さは、微生物叢の構成と病気の感受性に影響を与える可能性があります。 この概念は、衛生的に生まれたマウスと比較した場合、受精したマウス（家畜農場のような環境に継続的に曝露された動物）はより安定した腸内微生物叢を有し、変異原性および大腸炎によって誘発される腫瘍形成に対する耐性を維持しているという最近の発見によって裏付けられている[417]。

マイクロバイオームと免疫の研究に焦点を当てたいくつかの研究では、マイクロバイオームの特徴付けに 16S rRNA シークエンシングを採用しているが、この方法には属を首尾よく特定できるものの、種レベルでの区別を提供できないという限界がある [418]。 したがって、マイクロバイオームのより包括的な研究を達成するには、メタゲノミクスを他のオミクスアプローチと組み合わせる必要があることが推奨されます[419]。 ごく最近では、メタトランスクリプトミクスとメタボロミクスがマイクロバイオーム研究にとって急速に重要になってきています。 メタゲノミクスはサンプルの分類学的プロファイルを生成し、メタトランスクリプトミクスは機能プロファイルを取得し、メタボロミクスは環境内の微生物叢によってどの副産物が放出されるかを決定することによって描写を最終化します[419]。 これらのオミクス手法はそれぞれ単独でも貴重な情報を提供しますが、オミクスを組み合わせることでより完全な全体像が得られることが示唆されています。 これらのオミックスアプローチの重要な利点の 1 つは、生のファイルをデータベースに保存し、後で他の研究グループによる分析のためにマイニングできることです。 複数のデータベースを比較するために機械学習を適用するときに発生する可能性のある制限の 1 つは、サンプル サイズの不均一性です [420]。 さらに、研究および/または臨床研究間で腸内細菌叢の変化の重複パターンを見つけるのは難しいため、オミクス結果は研究固有のものとみなされる可能性があります。 これは、ヒトの腸内細菌叢（およびその代謝産物）と病気の感受性が地理的起源に応じて異なる可能性があり[421]、一般的な実験用齧歯動物の細菌組成さえも研究施設や販売業者によって異なる可能性があるためである[422]。 全体として、オミクスは潜在的な診断および治療標的を特定する生物医学分野を確実に進歩させていますが、克服すべき限界がまだいくつかあります。

10. 結論

要約すると、宿主の免疫系と腸内マイクロバイオームは、宿主の正常な機能と健康のために相互に大きく依存しています (図の要約に要約)。 このレビューでは、胎児の免疫力が母体の微生物叢（健康か、腸内細菌叢の異常かストレスか）にどのように環境的に依存するかなど、新たな発見が取り上げられました。 Treg 細胞と IL-10 分泌を誘導することで腸の恒常性を調節する SCFA や二次胆汁酸などの新しい機構経路が議論されています (図 1A、B)。 レビュー全体を通して、酪酸塩とその前駆体である食物繊維は、免疫反応に影響を与え、多くの病気の潜在的な治療薬として機能することが繰り返し言及されていましたが、いくつかの証拠は、それらの臨床実践が疾患に合わせて行われる必要がある可能性があることを示唆しています。 比較すると、プロバイオティクスとFMTは、腸内微生物叢のユーバイオティクスを回復し、炎症性疾患を軽減する上でより有望であるように見えます。 さらに、腸内細菌叢は、現在の免疫療法を改善し、そのマイナスの副作用を軽減するための適切なターゲットであると考えられます (図 3)。 また、マイクロバイオーム研究における現在の課題についても議論しました。マイクロバイオーム研究は、基本的に遺伝的要因と環境要因に根ざしており（図 2）、これらの要因により、ヒト間および種モデルを比較する際に各マイクロバイオームが独特になります。 私たちは、エピゲノミクス、メタゲノミクス、メタプロテオミクス、メタボロミクス、カルチュロミクス、単細胞トランスクリプトミクスを含むマルチオミクス手法の最近の発展により、健康と病気における腸内マイクロバイオームと免疫系の間の相互作用が解明されるだろうと仮定しています[423] 。 したがって、腸内マイクロバイオームプロファイルに基づいて「特定の」宿主免疫応答を予測することは刺激的であり、免疫疾患に対する「個別化されたマイクロバイオームを標的とした」治療法の開発をサポートすることになる。

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