異なるがユニークではない: ビリオームを研究することにより、ジャマイカのオオコウモリの免疫を解読する

概要：

コウモリがウイルスに感染した際の特殊で微調整された免疫反応は、ヒトや他の哺乳動物にとって致命的であることが多いこれらの病原体との「友好的な」共存の基礎を提供すると考えられています。 への最初の洞察免疫のコウモリは、コウモリがウイルス感染に対処するための戦略を持つように進化したことを示唆しています。 しかし、この無害な共存の分子的詳細はほとんど説明されておらず、コウモリの感染モデルがこれらの秘密を明らかにする鍵となります。 新世界のコウモリ種であるジャマイカのフルーツ コウモリ (Artibeus jamaicensis) では、その (推定上の) 天然のウイルス病原体であるタカリベ ウイルス (TCRV)、狂犬病ウイルス (RABV)、およびコウモリ インフルエンザ A ウイルス (IAV) H18N11 による感染実験が寄与しています。まだ不完全ではありますが、コウモリが課した免疫を正確に表しています。 驚くべきことに、彼らの自然免疫応答と適応免疫応答の多くの側面は、IFN 遺伝子座の収縮や免疫グロブリン サブクラス数の減少など、ヒトの免疫応答とは異なりますが、ジャマイカのオオコウモリと他のコウモリの間でも差異が観察されました。種族。

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1.はじめに

ジャマイカの果物を食べるコウモリ Artibeus jamaicensis は、中米原産の果食性のコウモリ種です。 その主な生息地は、メキシコ南部からカリブ海および南アメリカの北部地域に広がる熱帯雨林ですが、亜高山帯から海面までの幅広い標高に生息しています [1,2]。 ジャマイカのオオコウモリは、翼幅がわずか 96 ～ 150 mm で、体重が最大 60 g に達することがあります。 彼らは 10 年まで生きることができ、年に 2 回出産し、通常は 1 匹の子犬しか出産しません [1,2]。 他のすべてのコウモリと同様に、彼らはそのサイズに対して非常に高い代謝を持ち、一定のカロリー摂取を必要とします [3]。 これらのコウモリの特徴は、コミュニケーション、採餌、捕食者の検出などの反響定位に使用される顔面器官である鼻葉です。 果物を食べるコウモリとして、彼らの食事は主に Ficus spp で構成されています。 イチジクですが、果物が手に入らない場合は、花や昆虫を食べることがあります[2,4]. その結果、これらのコウモリは、その環境における種子の散布、受粉、および害虫駆除の重要な役割を果たします。 さらに、フクロウ、ヘビ、その他のコウモリなど、さまざまな捕食者にとって重要な食料源となっています [1]。

1950 年代以降のいくつかの研究では、ジャマイカのオオコウモリがウイルスの生態にも重要な役割を果たしていることがわかりました。 彼らは、デングウイルス (DENV) [5–7]、ウエストナイルウイルス (WNV) [8]、ジカウイルス (ZIKV) [8]、アルファコロナウイルス ( -CoV) [ 9]、チクングニア ウイルス (CHIKV) [10]、タカリベ ウイルス (TCRV) [11,12]、および狂犬病ウイルス (RABV) [13–16]、それらの多くはヒトに対して病原性があります。 DENV、WNV、および ZIKV による感染は動物間流行によるものですが、ジャマイカのオオコウモリが RABV の保有宿主である可能性があることが示される可能性があります [15]。 2 つの Artibeus 種のコウモリから分離された TCRV は、実験条件下では他のコウモリには伝染しませんでした [17]。

対照的に、コウモリ インフルエンザ A ウイルス (コウモリ IAV) サブタイプ H18N11 のゲノム シーケンスは、複数の Artibeus 種で検出され、さらにウイルスは、実験的に感染したジャマイカのオオコウモリの間で連続的に伝染することがわかりました。 これらのウイルスとその（推定上の）自然宿主であるジャマイカのオオコウモリとの関係を研究することで、ヒトなどの行き止まりの宿主とは対照的に、これらのコウモリがどのようにウイルス感染に耐え、病気の重篤な症状を回避できるかのメカニズムに光が当てられました。 .

2. 感染研究

2.1. タカリベウイルス

TCRV は、1950 年代に最初に分離されたアレナウイルスであり、伝えられるところによると、トリニダードのポートオブスペインで、ジャマイカのオオコウモリとオオコウモリ (Artibeus lituratus) から分離されました [12]。 分子ツールを使用したその後の研究により、トリニダードではジャマイカのオオコウモリは発見されていないことが判明しましたが、代わりに、これらは誤認された平らな顔をしたオオコウモリ (Artibeus planirostris) である可能性が高い [18]。 合計すると、TCRV は 1950 年代に 6 匹のオオコウモリと 5 匹の平らな顔をしたオオコウモリから分離されており、これらのウイルスが Artibeus 種の間で広く分布していることを示唆しています。 11 の分離株すべてを保存するための努力にもかかわらず、これらのウイルスの 1 つだけが残っています: TRVL-11573 は、果物を食べる偉大なコウモリから分離されました [19]。 TCRV に対する抗体は、オオコウモリ (Carollia perspicillata) やオオコウモリ (Sturnira Lilium) など、他の果物を食べるコウモリにも見られます [11]。

さらに、TCRV は米国フロリダ州北部のマダニからしか分離されていないため (オオコウモリは発見されていません) [20]、既知の齧歯動物の宿主を持たない唯一の新世界アリーナ ウイルスであると疑われています [17]。

低用量の TCRV (104 TCID50) を皮下または鼻腔内経路でジャマイカのオオコウモリに実験的に感染させたところ、無症候性の非病原性感染とウイルス除去が行われました。 対照的に、皮下または鼻腔内に投与された高用量のウイルス (106 TCID50) は、重度の神経学的疾患 (例えば、機械的刺激および協調運動失調に対する反応不良、ならびに翼、耳、および頭の震え)、飛行不能、そして死亡率が高い。 高用量感染コウモリにおけるウイルス進行の明確なパターンにもかかわらず、TCRV 特異的 RNA および感染性ウイルスは、肺、肝臓、腸、および脳を含むさまざまな他の臓器で検出される前に、脾臓で最初に同定されました。特に致命的な結果に関連しているように見えました。

組織病理学的分析により、コウモリは肺炎に加えて、肝臓と脾臓に存在する組織損傷、および（ほとんどの場合）脳の病変に苦しんでいることが明らかになりました[17]。 興味深いことに、水平感染実験では、TCRV が接種されたドナー コウモリとナイーブ接触動物の間で広がることができないことが示され、ジャマイカのオオコウモリは TCRV の自然保有種ではない可能性があるという仮説が導かれました [17]。 それにもかかわらず、TCRV が自然界で Artibeus コウモリにどのように感染するか、およびこれらのコウモリの間でどのように広範に拡散するかはまだわかっていません。

感染したジャマイカのオオコウモリの脾臓、肝臓、および腎臓のその後のトランスクリプトーム研究により、自然免疫応答および適応免疫応答の誘導における臓器特異的な違いが明らかになりました[21]。 興味深いことに、最も顕著に調節されている経路の中にインターフェロン (IFN) シグナル伝達経路があり、その関連遺伝子 (Ifit1、Ifit3、Ifi6、Irf9、Bax、Socs1、および Bcl2) のほとんどが 3 つのうち少なくとも 2 つでアップレギュレートされていました。組織を分析した。

さらに、I型IFNではなくII型IFNの転写産物が、感染していないコントロールよりも増加しました。 さらに、サイトカイン (Il6、Il8、Il1a、および Il1b) およびケモカイン遺伝子 (Cxcl1、Cxcl2、Cxcl3、Cxcl5、および Cxcl6) の転写産物が上昇しました。 抗アポトーシス マーカー BCL-2 の転写レベルに基づくと、一般に抗ウイルス活性に関連するアポトーシスの発現シグネチャは腎臓で増加しましたが、脾臓と肝臓では減少しました。 高用量感染コウモリと低用量感染コウモリの両方から採取した血清は、中和抗体がほとんど陰性でした。

しかし、TCRV特異的RNAが検出されなかった3匹のコウモリは、中和抗体陽性でした。 脾臓における免疫グロブリン (Ig) アイソタイプ IgM、IgE、IgA、および IgG をコードする転写産物の豊富な発現にもかかわらず、感染したコウモリは体細胞超変異および親和性成熟に関与する遺伝子の誘導を示さず、これが低い抗体力価の原因である可能性があります。 予想どおり、T および B リンパ球の活性に関連する遺伝子はアップレギュレートされましたが、NK 細胞の活性化に関連する転写産物ではアップレギュレーションは観察されませんでした [21]。

2.2. 狂犬病ウイルス

RABV は、多くの哺乳動物種、特にイヌ科およびコウモリ科で世界的に見られるラブドウイルスです [22]。 RABV によるヒトの感染は、介入があっても、ほぼ常に致死的です [23]。 1974 年に、RABV はグレナダのラ タンタで方向感覚を失ったジャマイカ オオコウモリの脳から分離されました [14]。 幅広い動物に感染する能力と一致して、このウイルスは、平らな顔のオオコウモリや偉大な果物を食べるコウモリを含む、他の多くの Artibeus 種で循環しています。 したがって、グレナダのアルティベウス コウモリのコロニーは、RABV の宿主であると考えられています [13–16]。

RABV は致死性の神経向性ウイルスであり、脳と唾液腺で複製されます。 ウイルスを含む唾液は、咬傷、引っかき傷、または毛づくろいを介して筋肉内に入り、その後中枢神経系に進みます [24]。 これにより、マウスに適応した RABV 株 CVS-24 を使用した以前の研究では、ジャマイカのオオコウモリの高病原性株 (CVS-24-N2c) を右咬筋に筋肉内注射すると、中枢神経系の炎症で、特に脳幹、軟髄膜、および血管周囲領域におけるリンパ球の浸潤を特徴とします。 感染後 7 日目までに、CVS-24-N2c に感染したコウモリは、運動失調、脚の麻痺、飛べなくなる症状を発症しましたが、低病原性株 CVS-24-B2c に感染したコウモリは、病気の症状を示しませんでした。 [25]。 マウス由来の CVS-24-N2c ウイルスを使用して行われた観察とは対照的に、異なる吸血コウモリ由来の RABV による中間オオコウモリ (Artibeus intermedius) の筋肉内および皮下感染は、疾患の臨床的徴候を引き起こさず、ほとんどの実験的に感染したコウモリは、中和抗体でセロコンバートされた [26]。

しかし、感染の自然経路を調査する研究は現在不足しており、中枢神経系の特殊な特徴とその静止免疫状態 [27] を考えると、免疫学的研究は妨げられている [28]。

トリニダードでのRABVへのコウモリの暴露を特定することを目的とした最近の血清学的検査では、当時はジャマイカのオオコウモリと誤認されていた平らな顔のオオコウモリが、テストされた種の中で最も血清陽性であることが明らかになりました[15]。 興味深いことに、幼体のコウモリは成体のコウモリよりも血清陽性である可能性が高いようでした。 都市部はまた、農村部よりも血清陽性のコウモリを含む可能性が高かった.

さらに、中和抗体 (10 から 1900 の範囲の力価) の存在にもかかわらず、これらのコウモリは病気の徴候を示さなかった [15]。これらの野生のコウモリには致命的ではありませんでした。 研究によると、コウモリ由来のRABV株は、他の宿主由来の株よりもマウスにおいて病原性が低い傾向があり、ウイルスがその宿主に適応していることを示している[29]。 ジャマイカのオオコウモリのコロニーに近い家畜とコウモリの間で感染が報告された事例に基づいて、これらのコウモリで循環している RABV は、グレナダの特定の地域で公衆衛生上の懸念事項と考えられていますが、他の種からの RABV と比較した病原性はまだ決定されていません。 .

2.3. コウモリ インフルエンザ A ウイルス H18N11

2010 年に、これまで知られていなかった H18N11 サブタイプのコウモリ IAV に属するゲノム シーケンスが、ペルーのアマゾニアの平たいオオコウモリから分離されました。 翌年、H18N11 ゲノム配列は、ボリビアの黒い果実を食べるコウモリ (Artibeus obscurus) とブラジルの大型果実を食べるコウモリでも発見されました。 [30]。

H18N11 の 5 × 105 TCID50 を含む、ジャマイカのオオコウモリの鼻腔内接種後、一部のコウモリは、コウモリ IAV の貯蔵庫である可能性が高く [30]、鼻汁や眼漏などの軽度の疾患の臨床的徴候を示した。 ただし、主に呼吸器官の上皮で複製する従来の IAV (サブタイプ H1-16 および N1-9) とは異なり、コウモリ IAV H18N11 は口蓋扁桃の扁平上皮、粘膜固有層を標的にしました。小腸、および空腸パイエル​​板の卵胞関連上皮。 感染した腸組織の組織学的染色により、腸細胞と抗原提示細胞 (マクロファージまたは樹状細胞) の両方でウイルス RNA が明らかになりました。 観察された腸内複製と一致して、感染したコウモリはウイルスを含む糞を排出し、その結果、感染していない接触したコウモリへのウイルスの糞口 - 水平伝播が最も可能性が高い[31]。 自然に感染した平らな顔をしたオオコウモリや果物を食べる偉大なコウモリの以前の報告では、同様に、直腸標本での腸内複製と H18N11 の脱落が報告されています [30,32]。 多数の白血球で占められているリンパ組織に感染して複製するコウモリ IAV の型にはまらない能力は、細胞の主要組織適合遺伝子複合体クラス II (MHC-II) タンパク質を使用するヘマグルチニン表面糖タンパク質 H18 によるものです。エントリー[33]。

ジャマイカのオオコウモリの感染に関連して、コウモリ IAV の 2 番目の表面糖タンパク質であるノイラミニダーゼタンパク質 N11 が、ウイルス感染に重要であると思われました。 その後の in vitro 実験では、おそらくウイルスの排出を促進するために、N11 が MHC-II 発現を負に調節することが明らかになりました [31]。 抗原提示細胞における H18N11 の細胞親和性を考慮すると、CD4 プラス T 細胞に関する免疫学的影響に対処する必要があります。

ペルーの熱帯雨林地域で捕獲されたコウモリの血清学的検査では、まず、血清陽性のコウモリの割合が Artibeus spp. の中で最も高いことが示されました。 第二に、H18 HA および N11 NA 表面糖タンパク質に向けられた IgG の存在は、力価が 1000 であり、一部のコウモリでは 16,000 でさえある [30]。 実験的にジャマイカのオオコウモリに感染すると、インデックス コウモリとコンタクト コウモリは、300 ～ 1000 の力価のウイルス核タンパク質に対する抗体で同様にセロコンバートされました (HA および NA に対する抗体は、この研究ではテストされていません) [31]。

3. ディスカッション

ジャマイカのオオコウモリは広く分布する新世界のコウモリ種であり、他の複数の種や、ますます人間と重複する生息地を共有しています。 その結果、前述のように、ジャマイカのオオコウモリは自然界で多数の異なるウイルスに感染しています [5,6,8,9,11,13,15,16,30]。 さらに、TCRV [17、21]、RABV [25]、およびコウモリ IAV H18N11 [31 ]。 これらの感染実験により、ウイルスと宿主の相互作用の特定の側面が明らかになり、免疫. たとえば、低用量の TCRV 感染では、高用量の感染ではなく、明白な病状なしにウイルスの複製が許可されました [17]。

自然のRABV感染は明らかな病状を引き起こさなかったが、マウス由来のRABV株による実験的感染は重度の病状を引き起こした[14-16]。 最後に、H18N11 によるコウモリの実験的感染は、主に腸内での複製をもたらし、病気の兆候はまったくなく、非常に軽度であり、効率的な糞口感染をもたらした [31]。 これらの研究とは別に、ジャマイカのオオコウモリは、ZIKV [34]、DENV [35,36]、および中東呼吸器症候群コロナウイルス (MERS-CoV) [37] の実験的感染にも使用されました。 これらのウイルスによる感染は、持続的なウイルス複製（MERS-CoVを除く）にも、病気の兆候も引き起こしませんでした。 それにもかかわらず、これらの実験で観察された免疫応答は、特定のウイルスに対する実際の宿主の適応を代表していない可能性があるため、特に免疫学的側面に関するこれらの研究の結果は慎重に解釈する必要があります。 ウイルスと宿主の共進化の例ではなく、これらの流行感染実験は、人獣共通病原体による感染後にヒトに見られるような不均衡な免疫応答を生成する傾向があります [38–43]。

予備的ではありますが、利用可能な現在のデータは、免疫ジャマイカのオオコウモリの特徴と、他のコウモリ種や人間との違い。 トランスクリプトーム研究により、ジャマイカのオオコウモリは 466 の免疫関連遺伝子をコードしており、これは全トランスクリプトームの 2% に相当することが明らかになった [44]。 同様に、よく研究されている旧世界のオオコウモリ (Pteropus alecto) とエジプトオオコウモリ (Rousettus aegyptiacus) は、トランスクリプトーム全体のそれぞれ 3.5% と 2.75% に相当する 500 と 407 の免疫関連遺伝子を持っている [45,46]。 . 比較すると、ヒトゲノムには 1562 の免疫関連遺伝子があり、トランスクリプトーム全体の 7% を占めています [47]。 オオコウモリについて説明されている免疫の顕著な違いの 1 つは、I 型 IFN 遺伝子座の収縮です [48]。 ヒトで知られている16個、マウスで知られている25個と比較して、これらのコウモリでは10個の無傷のI型IFN遺伝子しか同定できなかった（図1A、B）[45,49]。 ジャマイカのオオコウモリは、クロオオコウモリで観察された傾向に従っているように見えます。これは、コード遺伝子と同じ数の I 型 IFN 偽遺伝子 (6 つ) がそのゲノムで同定されており、I 型 IFN 遺伝子座に対する進化的圧力を示唆しています。 しかし、この遺伝子収縮は、新世界の小さな茶色のコウモリ (Myotis lucifugus)、28 遺伝子、および旧世界の大型オオコウモリ (Pteropus vampyrus)、33 遺伝子について決定された I 型 IFN 遺伝子の記述された拡張とは劇的に異なります。 、およびエジプトのオオコウモリ、46 の遺伝子 [49,50]。 他の哺乳類と同様に、ジャマイカオオコウモリ、クロオオコウモリ、大型オオコウモリ、エジプトオオコウモリ、および小さな茶色のオオコウモリには、I 型 IFN [51] との進化的関係のない II 型 IFN (IFN-) が 1 つだけ存在する。コウモリ。 III 型 IFN 受容体ヘテロダイマーの両方の成分である IFNLR1 と IL10R2 がジャマイカのオオコウモリで発現していることが判明しましたが、機能的な III 型 IFN (IFN-λ) 遺伝子は NCBI ゲノム データベースとトランスクリプトーム データ (補足図 S1)。

しかし、配列決定データの潜在的なエラーが、ジャマイカのオオコウモリのタイプ III インターフェロンの明らかな欠如に寄与していることを排除することはできません。 III 型 IFN が負の選択を受けると考える場合、IFN-λ をコードする少なくとも 1 つの機能的遺伝子が同定されているクロオオコウモリ、大型オオコウモリ、小さな茶色のコウモリ、エジプトオオコウモリとは対照的です。 (図 1C) [52,53]。 重要なことに、IL10R2 は IL-10 および IL-22 のヘテロ二量体受容体も形成し [54]、どちらもジャマイカのオオコウモリで発現しています。

しかし、III 型 IFN シグナル伝達に特異的な IFNLR1 コンポーネントの存在 [55] は、将来の研究で IFN-λ が特定されない限り、まだ説明されていません。 特に、IL10R2 などの IFN およびサイトカイン受容体成分 [54] は、異なるリガンドに結合する複数のヘテロ二量体受容体複合体の一部である傾向があります [56]。 したがって、ジャマイカのオオコウモリにおける IFN-λ の欠如が、受容体成分 IFNLR1 の新規リガンドを示唆するかどうかは、考えられる仮説です。

いくつかの以前の報告では、コウモリがしばしば致死的でヒトの病原性ウイルスに対処する特別な能力を説明する一部として、「常時オンの IFN 仮説」を宣言した [48,57,58]。 オオコウモリの場合、3 つの IFN- の構成的発現にもかかわらず、感染後に IFN- レベルのみが増加した (追加の IFN- レベルは増加しなかった) ことが示された [48]。

IFN の構成的発現のために、下流で活性化されたインターフェロン刺激遺伝子 (ISG) は、未処理の不死化オオコウモリの組織培養において同様に構成的に活性であることがわかった [48]。 ジャマイカのオオコウモリも IFN- と IFN- を構成的に発現しているようです。 しかし、TCRV に感染すると、I 型 IFN 転写産物ではなく、IFN 転写産物のみが上昇しました [21]。 さらに、感染は IFN シグナル伝達経路関連遺伝子のアップレギュレーションと、Isg15 および Irf7 の誘導をもたらしました [21]。 興味深いことに、同じ研究で、MHC-II コンポーネント HLADRA をコードする遺伝子は、腎臓で負に制御されていました [21]。 したがって、細胞侵入に MHC-II を使用する H18N11 による感染の影響はまだ評価されていません。 対照的に、エジプトオオコウモリは構成的な IFN 発現を欠いており、この種の不死化細胞はウイルス感染に応答して IFN-ω を誘導し、さらに顕著な IFN- を誘導する [49]。

以前の研究では、IFN 遺伝子の刺激因子 (STING) タンパク質 [59 ]、最終的に IFN- 産生を制限すると考えられている [60]。 同様に、ジャマイカのオオコウモリとエジプトのオオコウモリは S358H 置換を示しますが、大きなオオコウモリはこの位置にチロシン (S358Y) を、小さな茶色のコウモリはアスパラギン (S358N) を持っています [60]。 ただし、これらの種で IFN シグナル伝達が同様に抑制されているかどうかについては、対処する必要があります。 最近の in vitro 研究では、オオコウモリとオオコウモリ (Myotis davidii) の NLRP3- インフラマソーム活性化が抑制され、カスパーゼ-1または IL{{11} のいずれかが減少することも明らかになりました。 } 活性化、NF-κB シグナル伝達とその調節遺伝子 (Il1、Il6、および Tnf) は影響を受けないように見えた [61,62]。 したがって、サイトカイン転写産物（Il6、Il8、Il1a、Il1b、およびIfng）の増加が、感染時にジャマイカのオオコウモリで観察されました[21]。

生来の免疫反応とは別に、ジャマイカのオオコウモリの興味深い特徴は適応性がある免疫識別できました。 すべての脊椎動物と同様に、ウイルス感染は体液性感染症を引き起こすことがわかった免疫、上記のように力価はウイルスによって異なりますが。 他の種のコウモリについて記載されているように [63–67]、4 つの免疫グロブリン アイソタイプ (IgM、IgE、IgA、および IgG) がジャマイカ オオコウモリで発現していました (表 1) [21]。 興味深いことに、IgD は食虫コウモリ種に特異的であるように思われるため、ジャマイカのオオコウモリや、新世界セバの短い尾を持つコウモリ [58,65]、南アジアのより短い-オオコウモリ (Cynopterus sphinx) [65]、黒いオオコウモリ、大型オオコウモリ [45,63]。 ジャマイカオオコウモリとセバオオコウモリの両方で確認された IgG のサブクラスは 1 つだけでした [21]。茶色のコウモリ、大きな茶色のコウモリ (Eptiscus fuscus)、およびより大きな短鼻のオオコウモリ [65] (表 1)。 興味深いことに、ジャマイカのオオコウモリが TCRV に感染すると、すべてのクラスの抗体がアップレギュレートされたにもかかわらず、クラス スイッチ組換えと体細胞超変異に関与するタンパク質である活性化誘導シチジン デアミナーゼ (AID) の転写はアップレギュレートされなかったことが示されました。

それにもかかわらず、ジャマイカのオオコウモリのトランスクリプトーム データは、抗体の重鎖可変 (VH) 領域における高い多様性を示しました [21,58]。 これは、小さな茶色のコウモリと黒いオオコウモリの以前の研究と一致しており、抗体産生の初期の組み合わせ多様性が、体細胞超変異と親和性成熟のあまり重要でない役割を補う可能性があることを示唆している[58,63,68]。 興味深いことに、コブシコウモリも同様に多様な VH レパートリーを持ち、体細胞超変異を欠いていることが示された [68]。 オオコウモリは、多様な VH レパートリーを持っているにもかかわらず、体細胞超変異を使用することが示されましたが、人間で知られているよりも低い程度でした [63,69]。 抗体産生の変動に加えて、抗ウイルス応答に関与する適応免疫細胞のコンスタレーションは、ヒトやコウモリ種とは異なるようです。

T および B リンパ球の活性化マーカーは、ジャマイカのオオコウモリに感染するとアップレギュレートされましたが、ナチュラル キラー (NK) 細胞には同じことが当てはまらず、ヒトほど重要ではない可能性があることを示しています [21]。 これに沿って、エジプトオオコウモリのゲノムの配列決定により、キラー細胞免疫グロブリン様受容体 (KIR) [70,71] を含む、NK 細胞の制御と阻害に関与する受容体複合体の多くが存在しないことが明らかになった [49]。 ]。 さらに、クロオオコウモリでも同定された複数のキラーレクチン様受容体（KLR）を含む保存されたもの[45]は、阻害モチーフを含む傾向があり、これらの種におけるNK細胞の役割の低下を示している可能性があります。同様に[46,49]。

細胞特異的抗体を使用したオオコウモリの以前の研究では、リンパ球細胞集団の構成が種間で大きく異なる可能性があることが示されている [72,73]。 ヒトでは、B 細胞と T 細胞は、末梢血単核細胞 (PBMC) のそれぞれ 3 ～ 15% と 40 ～ 60% を構成します。 オオコウモリでは、両方の細胞タイプの割合が高くなっています (B 細胞: 29 ～ 33%、T 細胞: 62 ～ 64% ) [72]。 洞窟蜜コウモリ (Eonycteris spelaea) での追跡調査では、脾臓、骨髄、および血液中の B 細胞と T 細胞の割合が同等であることが示されました。 しかし、クロオオコウモリの脾臓と骨髄でこの細胞集団が顕著であったにもかかわらず、洞窟蜜コウモリは脾臓と骨髄の両方でNK細胞を完全に欠いていました[73]。 これらの細胞のどれがジャマイカのオオコウモリの抗ウイルス適応免疫応答に関与しているかを判断するには、追加の実験が必要ですが、これはこれまで細胞特異的抗体の欠如によって制限されていました [17,21]。 特に、免疫組織で複製する H18N11 の研究では、これらの異なる細胞タイプのマーカーが特に役立ちます。

したがって、ウイルス感染に対する彼らの反応を完全に理解するために、今後の実験では、ジャマイカのオオコウモリに関する欠落している情報に対処する必要があります。免疫. まず、これらのコウモリの自然免疫応答が感染時に減衰するかどうかを判断する必要があります。 これには、ベースライン IFN レベルの特徴付けだけでなく、感染前と感染時の両方の STING およびインフラマソーム活性化経路のコンポーネントも含まれます。

さらに、抗ウイルス応答における臓器特異的および細胞特異的な違いを考慮する必要があります。 したがって、将来のトランスクリプトーム研究は、感染した臓器の遺伝子発現だけでなく、個々の感染細胞にも焦点を当てる必要があります。 逆に、コウモリの IAV IFN アンタゴニスト NS1 [74–77] などのウイルスタンパク質の免疫調節機能は、感染に対するジャマイカのオオコウモリの免疫反応を解釈する際に考慮すべきである。

まとめると、さまざまなコウモリの種について行われた観察は、コウモリに関する多くの一般化を示しています。免疫保持する可能性は低く、ウイルス感染に対するより多様な免疫応答を示唆しています。 少なくとも 6,400 万年前に出現した翼手目のコウモリには 1,400 種以上のコウモリが存在することを考えると、これは驚くべきことではありません [78]。 この大きな免疫学的差異を考えると、さまざまなコウモリの種とその免疫応答が、それらが保有するそれぞれのバイロームと共進化したことが明らかになりつつあります。 コウモリの免疫システムを正確に研究するには、本物のウイルス宿主設定を利用する必要があります。 ジャマイカのオオコウモリについては、適切なモデル ウイルスを使用したさらなる研究により、ジャマイカの現在の知識に残っているギャップが埋められるでしょう。免疫そして、ウイルスが宿主細胞に侵入し、複製し、重大な損傷を引き起こすことなくこのコウモリ種の間で伝染することを可能にする可能性のあるウイルスメカニズム、特に免疫調節機能を探索します。

著者の貢献:

QD と KC は概念的なアウトラインを設計し、原案を書きました。 MS と TS が原稿を修正および編集しました。 すべての著者は、原稿の公開版を読み、同意しました。

資金:

このプロジェクトは、欧州連合のホライズン 2020 研究およびイノベーション プログラム (助成契約番号 882631) の下で、欧州研究評議会 (ERC) から MS および米国国立アレルギー感染症研究所 (AI134768、AI140442) および国立科学に資金提供を受けています。ファンデーション (2033260) から TS

治験審査委員会の声明:

適用できない。

インフォームド コンセント ステートメント:

適用できない。

利益相反:

著者は利益相反を宣言していません。 資金提供者は、原稿のデザインと執筆、または結果を公開する決定には何の役割もありませんでした。

参考文献

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