ケタミンの抗疲労効果に対するうつ病の関連を解きほぐす
Mar 20, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1、Cristan Farmer2、Elizabeth D. Ballard2、Bashkim Kadriu2、Carlos A.Zarate Jr.2
米国メリーランド州ベセスダの国立衛生研究所（NIH）の国立看護研究所の壁内研究部門
米国メリーランド州ベセスダ、NIH、国立精神衛生研究所、壁内研究プログラム、実験的治療および病態生理学部門
概要
バックグラウンド倦怠感とうつ病は密接に関連しています。 この二次分析の目的は、うつ病と特定のうつ病領域の改善との関係を理解することでした。抗倦怠感以前に報告したケタミンの効果。メソッドこの二次分析では、塩酸ケタミンの単回静脈内注入を使用した二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー試験に登録された治療抵抗性大うつ病性障害（MDD）の39人の患者から縦断的に収集されたデータを再評価しました（{{5} } .5mg / kg、40分以上）またはプラセボ。 調停モデルは、うつ病の影響を評価しましたnti-倦怠感注入後1日目の静脈内ケタミン対プラセボの単回投与の効果。倦怠感National Institutes of Health —Briefを使用して測定されました倦怠感在庫（NIH-BFI）、およびうつ病はモンゴメリによって評価されました-Ǻsbergうつ病評価尺度（MADRS）。結果プラセボと比較して、ケタミンは倦怠感を大幅に改善しました（p= .0003）NIH-BFIで測定されますが、抗倦怠感ケタミンの効果が消えた（p=。47）MADRS合計スコアで測定したうつ病をコントロールする場合。 この研究サンプルでは、ケタミンの抗疲労効果は、主に動機の変化と気分の落ち込みスコアによって説明されました。結論 この研究では、ケタミンは、治療抵抗性うつ病の患者における一般的な抗うつ効果以外に、倦怠感に独特の効果はありませんでした。 具体的には、この研究で観察されたケタミンの抗疲労効果は、うつ病の2つの症状領域である動機付けと気分の落ち込みに対するケタミンの効果によって説明されるようです。 研究結果は、ケタミンの抗疲労効果は、NIH-BFI以外の倦怠感特有の手段によって評価されるべきであるか、または将来の研究は、うつ病のない倦怠感のある患者を登録するべきであることを示唆しています。 倦怠感とうつ病は複雑な構造ですが、それらの関連性は十分に文書化されています（Bakshi et al。、2000; Jacobsen et al。、2003; Brown＆Kroenke、2009）。 どちらも日常の行動を実行する能力に大きく影響し、より大きな機能障害を支持します（Lin et al。、2013; Milanovic et al。、2018）。 それらは複数の報告で強く相関しています（Bakshi et al。、2000; Jacobsen et al。、2003; Brown＆Kroenke、2009）。 しかし、いくつかの証拠は、うつ病と倦怠感が別個の構成要素であることを示唆しています。倦怠感うつ病が寛解した後も症状は持続します（Ferguson et al。、2014）。 それにもかかわらず、分離倦怠感特に治療結果を評価する場合、うつ病からの脱却は、ある構成要素を他の構成要素と区別するために利用できるツールの限界のため、引き続き課題となっています。
動機づけは、うつ病と倦怠感の一般的な症状です（Hegerl＆Ulke、2 0 16）。 特に臨床集団では、動機と倦怠感の関係に関連する情報が不足しています。 動機と倦怠感の関連を調査する研究のほとんどは、前臨床モデルを使用していました。 動機付けは、意図的な行動への参加への関心の低下、イニシアチブの欠如、活動の開始または完了までの維持の問題、懸念または無関心の欠如、および効果の平坦化を特徴とする無関心などの一連の負の症状に関連しています（ Pluck＆Brown、2002）。 以前の研究では、うつ病患者のサブセットの動機と倦怠感を説明するための共有生物学的メカニズムが提案されました（Raison＆Miller、2011）。 この関係を調査するためのさらなる調査が必要です。 私たちのチームの以前の研究では、ケタミンの単回投与（0.5 mg / kg静脈内投与）は、注入後40分で急速かつ持続的な抗疲労効果があり、注入後2日まで持続することが観察されました（Saligan et al。、2016）。 実際、ケタミンとプラセボの差の効果量は2日目で最大でした（d =0。59）。 不明な点は、ケタミンの抗疲労効果が、うつ病と倦怠感の関連によって著しく関連しているかどうかです。 倦怠感とうつ病を区別する潜在的な共有または別個の生物学的経路を特定するために、ケタミンの抗疲労効果に対するうつ病の関連の程度を知ることは重要です。 現在、倦怠感の病因は不明です。
私たちの研究チームは、倦怠感とうつ病の両方の衰弱状態の潜在的な治療標的を特定するための見通しを追求しています。 さらに、それらは臨床的に相互に関連しているように見えるため、特に治療結果を評価する際には、一方が他方に及ぼす影響を理解する方法を見つけることがより重要です。 この目的のために、私たちは臨床試験に倦怠感とうつ病の独立した測定を取り入れました。 私たちは、うつ病の状況における疲労の明確な尺度として国立衛生研究所-倦怠感目録（NIH-BFI）を開発し（Saligan、et al。、2015）、モンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度（MADRS）を管理しました。抑うつ症状の一般的に使用される一次元測定（Montgomery＆Asberg、1979）。 ケタミンの抗うつ効果と抗疲労効果に関する私たちの公表された報告は、疲労とうつ病がどのように密接に関連しているかについての私たちの理解を進めるユニークな可能性を提供します（Zarate et al。、2006; Saligan et al。、2016）。 さらに重要なことに、ケタミンの作用機序を評価することを目的とした国立精神衛生研究所のケタミン臨床試験から収集された新しいデータは、うつ病の特定のドメインのどの改善がケタミンの抗疲労効果に関連しているかを特定する準備ができています（Ballard et al。、 2018）。 この研究では、ケタミンの単回静脈内投与の迅速な抗疲労効果に対するうつ病の関連を調査しました。 さらに、この研究は、ケタミンの抗疲労効果に関連するうつ病の特定の症状領域の改善を特定しました。 この研究からの発見は、同時発生する可能性がある、またはこの多次元倦怠感構造に密接に関連している症状のタペストリーの理解を深めることができます。 この情報は、倦怠感の概念的な定義を洗練し、最適な治療法を開発するための共有された別個の生物学的経路を特定するために臨床的に有用です。
キーワード：倦怠感、ケタミン、うつ
メソッド
デザインと主題
これは、元の研究（NCT00088699）から収集されたデータの二次分析です。（Nugent et al。、2 0 18）。 この研究は、大うつ病性障害（MDD）患者の抑うつ症状を軽減するための介入としてのケタミンの有効性を調査する、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー臨床試験でした。 この分析には、Nugent et al。、出版物に記載されている35人のMDD患者と、追加のバイオマーカー/睡眠分析のために収集された4人の追加参加者が含まれます（Nugent et al。、2018）。 すべての研究参加者についてインフォームドコンセントが得られた。 この研究は、メリーランド州ベセスダのNIHクリニカルセンターで実施されました。 治療抵抗性MDD（DSM-IV基準）の参加者は、ケタミン塩酸塩を0.5mg / kgの用量で40分間静脈内に単回注入するか、2週間間隔で2日間の実験日にプラセボを投与しました。
精神病を伴わない再発性MDDと診断された18〜65歳の男性と女性Axis I DSM-IV障害の構造化臨床面接を使用して診断された機能（最初のMB、2001年）、および発症年齢が40歳以下の機能が適格な参加者でした。 潜在的な参加者は、スクリーニング時および各注入前に、MADRS（Montgomery and Asberg、1979）でスコアが20以上の場合に登録されました。 さらに、各被験者は、抗うつ薬治療履歴フォームによって評価されるように、少なくとも1つの以前の適切な抗うつ薬試験に応答できず、少なくとも4週間の現在の大うつ病エピソードを経験している必要がありました（Sackeim、2001）。 被験者は、無作為化の前に最低2週間（フルオキセチンの場合は5週間、アリピプラゾールの場合は3週間）、投薬されていないか、漸減された投薬を受けていました。 過去3か月以内に薬物またはアルコール依存症または乱用のDSMIV診断を受けた個人、重篤または不安定な病気、または矯正されていない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の個人は除外されました。 追加の研究の詳細は以前に公開されています（Nugent al.2018）。
対策
倦怠感は、臨床医が管理する7項目のNIH-BFIを使用して評価されました。うつ病性障害との関連で、うつ病とは別に倦怠感を測定します（Saligan et al。、2 0 15）。 すべての項目は、症状なしまたは正常から最悪の症状へのリッカート型応答の降順を使用してスコアリングされました。 集中困難と怠惰は0から6まで、疲労感、仕事、活動、遅滞は0から4まで、過敏性は0から8まで、一般的な身体的症状は0から2まで評価されました。遅滞を除くすべての項目は、回答者に過去1週間の経験を思い出すように求めましたが、遅滞は面接を行った臨床医によってリアルタイムで評価されました。 合計NIH-BFIスコアは0– 34の範囲であり、NIH-BFIスコアが高いほど、倦怠感の症状の重症度を示しています。 うつ病は、10-項目MADRSを使用して評価されました。 MADRSは、明らかな悲しみ、報告された悲しみ、内面の緊張、怠惰、感じることができない、悲観的な思考など、6つのコアの抑うつ症状を評価するための信頼できる有効な一次元の手段です（Montgomery＆Asberg、1979）。 すべてのMADRS項目は、0（なしまたは正常）から6（最悪の症状）へのリッカート型応答の降順を使用してスコアリングされました。 同様に、MADRSは、過去1週間の参加者の経験を評価します。 MADRSの合計スコアは0〜60ポイントの範囲であり、合計スコアが高いほど、抑うつ症状が大きいことを示します。 両方の測定は、訓練を受けた臨床研究スタッフへの臨床面接によって実施されました。 両方の質問票は、ベースラインの朝とケタミン注入後1日目（24時間）に実施されました。
特定の症状領域は、探索的要因からの以前の結果を使用して評価されましたMADRS、ハミルトンうつ病評価尺度（HAMD）、スナイス-ハミルトン快楽評価尺度（SHAPS）、およびベックうつ病目録（BDI）の分析（EFA）（Ballard et al。、2018）。 EFAのうつ病のサブスケールには、うつ病の気分、緊張、否定的な認知、睡眠障害、自殺念慮、食欲不振、および動機付けが含まれていました。 8番目の利用可能なサブスケールである無快感症の評価は、サンプルの約半分からのみ得られたため、分析から除外されました。 この分析では8つの評価からの評価が使用されました（ケタミン注入の-60分前、次に40分、80分、120分、230分、ケタミン注入後1日目、2日目、3日目）が、1日目が選択されました。ピークケタミン応答と相関するため、関心のある時点。
データ分析。
記述統計は、研究の人口統計学的および臨床的属性を特徴づけました参加者。 うつ病の症状に対するケタミンの効果が倦怠感に対する効果を説明しているかどうかを判断するために、仲介モデルが生成されました。 提案されたメディエーター変数は治療と相関している必要があるため（Kraemer et al。、2002）、以前に報告されたように（Nugent et al。、2018）、MADRS合計スコアに対するケタミン対プラセボの有意な効果を確認しました。 次に、NIHBFIの合計スコアに対するケタミンとプラセボの効果を評価しました。 最後に、MADRS合計スコア（推定メディエーター）をモデルに入力し、それが統計的に有意であるかどうか、およびケタミン対プラセボの効果がその存在下で統計的に有意なままであるかどうかを文書化しました。 このプロセスは、潜在的なメディエーターとしてEFAうつ病サブスケールを使用したさらなる分析で繰り返されました。 一般線形混合モデルが使用されました。 構造化されていない共分散行列を使用して、被験者内にネストされた各薬剤について、（カテゴリ）時間の繰り返し効果が入力されました。 各被験者のランダム切片を使用して、被験者内の薬物の入れ子を説明しました。 自由度は、Kenward-Roger近似を使用して計算されました。 ベースライン評価がモデル化され、ケタミンの効果は、ベースライン間のコントラストを使用して推定されました—各薬剤の1日目の違い。 コーエンのd効果量は、推定された差、標準誤差、およびこのコントラストからの自由度を使用して計算されました。 注入は共変量として入力されました。 薬物と推定メディエーターの両方が、分析前のサンプル平均に集中していました。 これらの二次分析の探索的性質を考えると、アルファは調整されていません（= .05、両側）。
結果
サンプル。
MDDの39人の研究参加者からの回答はこのセカンダリーに含まれていました分析。 平均年齢は36.26（±10.06）歳で、サンプルの59％は女性でした。
ケタミンの抗疲労効果のメディエーターとしてのうつ病。
NIH-BFIスコアは、プラセボと比較してケタミン下で有意に改善されました（d=0 .95、95パーセントCI：0 .45 – 1.45）。 ただし、この効果はMADRS合計スコアによって完全に媒介されました。 MADRS合計スコアがモデルに入力されたとき、NIH-BFIスコアに対するケタミンのユニークな効果はありませんでした（d= 0。06、95パーセントCI：-0。 42 – 0。54）。 逆は真実ではありませんでした。 NIH-BFIは、MADRS合計スコアに対するケタミンの効果の部分的なメディエーターでしたが（図1を参照）、効果のごく一部しか占めていませんでした（d=1。16、95パーセントCI：{{ 25}}。69–1.64対d= 0。79、95パーセントCI：0.29 – 1.29）。
の抗疲労効果のメディエーターとしての特定のうつ病症状ドメインケタミン。
うつ病の特定の症状領域のほとんどは、ごくわずかしか占めていませんでしたNIH-BFIによって測定された、疲労に対するケタミンの効果の量。効果サイズはわずかに減少します（表1）。 例外は、NIH-BFIに対するケタミンの効果の大部分を占める抑うつ気分と動機付けでした。
討論
治療抵抗性のMDDを患うこれらの患者では、ケタミンは倦怠感を急速に改善することができます症状。 しかし、この研究は、この集団では、この改善は、独特の抗倦怠感効果ではなく、より広範な抗うつ効果によって主に説明されることを示唆しています。 より具体的には、うつ病の両方の症状領域である、動機付けおよび抑うつ気分に対するケタミンの効果は、ケタミンの抗疲労効果を完全に説明した。 研究結果は2つの理由で臨床的に価値があります：（1）ケタミンは倦怠感の感情的なサブタイプを治療するのに効果的かもしれません、そして（2）倦怠感とうつ病は潜在的に共通の生物学的ネットワークを共有するかもしれません。
研究結果は、ケタミンの抗疲労効果が独特であることを明らかにしました睡眠の減少に対するケタミンの効果とは無関係です。 倦怠感と睡眠障害の関係が確立されています（Tinajero et al。、2018;Åkerstedtetal。、2018）。 非回復性睡眠は、不眠症のない健康な若年成人の毎日の倦怠感と有意に関連していた（Tinajero et al。、2018）。 同様に、老化に関連する倦怠感と睡眠の変化は、3つの年齢層を8年間追跡した縦断研究で密接に関連していました（Åkerstedtetal。、2018）。 この研究では、倦怠感と睡眠障害との関連性の欠如は興味深く、調査する価値があります。
この二次分析で観察された変数間の関係は影響を受ける可能性がありますMDDの患者が分析に含まれるように具体的にどのように選択されたかによって。 うつ病のない倦怠感のある患者を選択した場合、変数間の異なる関係が観察される可能性があります。 さらに、この臨床試験で使用された単回投与ケタミンは半減期が短く、その効果は一過性です。 したがって、この研究で観察された変数間の関係は、ケタミンの反復投与またはより持続的な抗うつ効果を伴う他の治療が使用された場合、異なる可能性があります。
調査結果はまた、NIH-BFIが十分ではない可能性を提起しますうつ病とは別の構成要素として倦怠感を捉えるための測定。 これは、抗うつ効果を超えて、ケタミンの特定の抗疲労効果を検出できなかった理由を説明している可能性があります。 結局のところ、MADRSアイテムはNIH-BFIの開発に使用され、その心理測定特性はMDDの患者を使用して確立されました（Saligan et al。、2015）。 今後の研究では、うつ病とは別に倦怠感を明確に測定することが知られている他の倦怠感器具の使用を検討するか、倦怠感の認知的および動機付けの側面を評価できる行動課題など、倦怠感の特定の領域を捉えることができる他の手段でNIH-BFIを補完することを検討する必要があります。 倦怠感の重症度の日内変動が確立されており、倦怠感の重症度は1日のうちに徐々に悪化すると予想されます（Dodge、1982）。 将来の研究では、これらの概日変動を捉えることができる倦怠感の測定を使用することを検討する必要があります。 二次分析で使用される臨床集団に関連するこれらの懸念と、NIH-BFIがそれ自体で倦怠感を測定する可能性のある制限に対処するために、将来の研究では、うつ病ではない患者を臨床的に登録することにより、ケタミンの独特の抗倦怠感効果を調査する必要があります重大な倦怠感。 この二次分析は、治療抵抗性MDDのサンプルサイズが小さいために制限されます。 したがって、この分析の結果をすべてのMDD患者に一般化することはできません。
結論
この研究は、ケタミンがそれとは無関係に倦怠感に独特の影響を及ぼさなかったことを明らかにしましたうつ病患者におけるNIH-BFIを使用した一般的な抗うつ効果。 さらに、ケタミンの抗疲労効果は、動機づけおよび抑うつ気分に対するその局所的な効果によって説明することができます。 この発見は、病状にとらわれない特定のサブタイプの倦怠感（例えば、情動性倦怠感）の潜在的な治療法としてのケタミンの有用性に関する臨床的に関連する情報を提供します。 この研究は、望ましい治療効果の持続時間を捉えるかなりの期間内に、疲労の特定のまたはいくつかの側面を評価する手段を使用する必要性を強調しています。 これらの対策のいくつかは、過去のレビューに記載されています（Hjollund et al。、2007）。
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図1。ケタミンはNIH-BFIを大幅に改善しましたが（パネルA）、MADRS合計スコアを制御する際にケタミンの抗疲労効果が完全に考慮されました（パネルB）。 MADRS合計スコア（パネルC）に対するケタミンの効果は、NIH-BFI（パネルD）に対する効果によって説明されませんでした。 各パネルで、結果に対するケタミンの効果はベースラインの違いです—条件間の1日目の比較と結果に対するメディエーターの効果は、1日目のメディエーターの傾きです。
ノート：モデルにメディエーターがない場合のNIH-BFI（倦怠感）に対する1日目のケタミンとプラセボの効果。比較する必要がある列は、d {{0}}。95（95パーセントCI：0。45 – 1.45）です。 25人の参加者だけがデータを持っていたAmotivationサブスケールのサンプルサイズは小さいことに注意してください。 そのサブサンプルのNIH-BFIに対するケタミン対プラセボの効果はd= 1。07（95パーセント0.41 – 1.72（Ballard et al。、2018））でした。
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