前頭葉てんかんと側頭葉てんかんにおける言語および作業記憶システムの組織化パート 2
Sep 14, 2023
fMRI 測定値と臨床変数の相関関係
FLE の言語課題では、てんかん持続時間の延長は、(i) 古典的活性化マップ (PFWE) に隣接する吻側左中前頭野における言語流暢性の高い fMRI 活動に関連しています。<0.05), possibly reflecting compensatory recruitment; (ii) lesser deactivation of the whole DMN (sperm =0.28, Punc=0.049; Fig. 7B); and (iii) lesser deactivation at the gradient apex (bins 18–20, sperm range=0.31–0.37, Punc=0.011–0.029; Fig. 7C). For verb generation, longer duration related to lesser posterior temporal and angular deactivation (PFWE< 0.05; Fig. 7A); longer time since last seizure correlated with lower anterior temporal activation (PFWE<0.05), while higher seizure frequency was associated with lower deactivation at the gradient apex (bins 19–20, rpermrange=0.28–0.29, Punc=0.046–0.040). For working memory in FLE, we found a significant association between lower bilateral parietal activation during the verbal task and longer disease duration (PFWE<0.05; Fig. 7D). This was paralleled by positive correlations between age at onset and (i) frontoparietal control activity (sperm =0.33, Punc=0.025; Fig. 7E); as well as (ii) gradient-based profiles (bins 12–18, sperm range=0.30–0.35, Punc=0.026–0.048; Fig. 7F) during verbal working memory. History of FBTCS related to lower right dorsolateral frontal activation (PFWE<0.05).
確かに、前頭頭頂の制御と記憶の間には強いつながりがあり、そのつながりは多くの科学的研究によって確認されています。 前頭頭頂野は大脳皮質の一部です。 私たちの認知、思考、感情の調節、その他の機能の処理と制御を担当します。 また、記憶力にも重大な影響を与えます。
科学者たちは実験を通じて、前頭頭頂部に損傷を受けた患者は通常、顕著な記憶力の低下を経験していることを発見しました。 トレーニング後、前頭頭頂部を効果的に鍛えて改善することができ、脳の認知能力を高め、感情の調節能力を向上させるだけでなく、記憶力の向上にも役立ちます。
では、前頭頭頂部を効果的に鍛えるにはどうすればよいのでしょうか？ 以下にいくつかの方法があります。
1. 考え方を変える：前向きな考え方の習慣を徐々に身に付け、楽観的な態度を養います。 ポジティブな思考とポジティブな感情は前頭頭頂野を刺激し、それによって脳の認知能力と記憶能力が向上します。
2. 記憶トレーニング：創造的な記憶トレーニングは、脳の認知能力と記憶力の向上に役立ちます。 一般的な記憶トレーニングには、連想記憶、位置記憶、論理記憶、イメージ記憶などが含まれます。
3. 頭の体操：知的なゲーム、パズル、数学的なゲームなどで、脳の認知能力と記憶力を鍛えることができます。 これらのゲームは多くの思考と判断を必要とし、前頭頭頂部に良いトレーニングを与えます。
つまり、前頭頭頂部が記憶に与える影響は非常に大きいのです。 日常生活では、ポジティブ思考と楽観主義を維持することに注意し、記憶力を向上させるために定期的な記憶トレーニングと頭の体操を行う必要があります。 一緒にポジティブになって、脳の健康と記憶力を高めましょう! 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、肉は血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
TLE の言語課題では、発症年齢が低いほど、言語流暢さの間の下前頭活動の低下と関連していました。 私たちの以前の研究を補足すると、FBTCS の病歴 73 は、言語流暢さの間の側頭角、角および DMN 領域の活性化の低下と関連していた (PFWE)<0.05), mapping onto (i) dorsal attention, frontoparietal control, DMN, limbic, visual and somatomotor systems (sperm = −0.33/−0.29/−0.36/−0.55/−0.34/−0.45, PFDR=0.010/0.026/ 0.010/<0.001/0.010/0.010); and (ii) most gradient bins (bins 2–20, rpermrange= −0.28 to −0.39, PFDR=0.016–0.033). For verb generation, the history of FBTCS is positively related to right posterior temporal activation (PFWE<0.05), possibly reflecting compensatory recruitment. For working memory in TLE, FBTCS were associated with effects across premotor/precentral areas (PFWE<0.05) during the verbal task. For visual working memory (1–0 Back), longer duration related to lesser deactivation of posterior DMN areas (PFWE<0.05); for the 2–1 Back contrast, longer time since last seizure related to higher activity of (i) dorsal attention, salience and somatomotor systems (ρperm =0.33/0.36/0.38, PFDR=0.034/0.020/0.020); and (ii) unimodal to intermediate gradient sections (bins 3–9, ρperm range= 0.35– 0.39, PFDR=0.019–0.023).
感度分析
広範な感度分析 (補足資料で詳述) により、(i) 異なるシステムレベルの分割に対する上記の結果の堅牢性が裏付けられました。 (ii) 病理学に基づいたサブグループ割り当て (異形成関連 FLE)。 (iii) 病変の状態。 (iv) 正面言語の左右性。 (v) 発作焦点の左右性などの臨床的特徴。 (vi) 発作の頻度。 (vii) FBTCS の歴史。 (iii) 最後の発作からの経過時間。
議論
FLE における認知障害の神経基質に関する知識はほとんどありません。 ここでは、大規模な FLE サンプルにおける言語障害と作業記憶障害の神経相関をプロファイリングしました。 TLE グループの追加分析により、共通の効果と症候群特有の効果の解読が可能になりました。 我々の発見は、FLEにおける前頭側頭頭頂部の活性化障害とDMN不活性化障害を示し、作業記憶中の課題関連動員の全体的な混乱を伴い、広範な機能的専門化領域にわたる領域を示唆している。 機能障害のパターンは症候群間でほぼ重複していましたが、FLEではDMN不活性化のより顕著な変化が見られ、意味処理を必要とする動詞の生成中にTLEでは時間的活動のより顕著な変化が見られました。 タスク関連の機能的特徴は、FLE と TLE の両方において臨床的特徴によって有害に調節されました。 この研究は、FLE における認知障害の神経関連性の包括的な特徴付けを伝え、疾患サブグループの将来の分析への道を開きます。 私たちは、認知予後に関する将来の研究に役立つ可能性のある神経標的を特定し、新しいリハビリテーションおよび治療アプローチの開発に情報を提供します。
神経心理学的プロファイリングでは、FLEでは全身性の認知障害があり、作業記憶、言語の流暢さ、精神的柔軟性など、一般に前頭葉に帰せられる機能のパフォーマンスが低下していること、また側頭葉の機能に大きく依存する言語記憶やネーミングのプロセスが低下していることが示された。 。 FLEとTLEを比較すると、前者ではより顕著な実行機能障害が、後者では言語学習と意味的知識のより顕著な障害が示されました。 我々の発見は、FLE8、9、11における実行不全の特性と記憶障害の証拠を裏付けており、FLEとTLEの認知プロファイルが異なることを示しています。 以前の研究4、7、14を反映して、てんかんネットワークと重複する領域をより強力にリクルートする機能がより広範囲に影響を受けることを示唆しています。
従来のボクセルベースの fMRI マップは、地域グループの違いを詳細に説明できますが、大規模な影響を捉えることはできません。 マルチスケールのアプローチを使用して、我々はシステムレベルの推論を達成し 35,71,76 、固有の接続性の主な勾配のバックボーンにある脳の活性化と非活性化のパターンの状況をプロファイルしました。 36,77 この勾配は、単峰性の感覚からトランスモーダルな感覚への連続的な移行を表します。これにより、認知システム階層の文脈におけるタスク関連の効果を調査し、認知関連の脳活動における全体的な差異を検出するためのコンパクトなフレームワークが提供されます。 39,40,66 したがって、私たちの分析により、認知プロセスと関連する神経シグネチャの解読が可能になりました。 「局所から世界へ」の視点を活用した、てんかんの機能再編。
対照群において、言語課題は、中央前頭葉、下前頭葉、および側頭頭頂皮質の左側方の活性化を誘発し、これは流暢性およびネーミングスコアと正の相関を示した。 システムレベルの効果は、前頭頭頂の制御と鰓蓋の関与を捕捉し、中間から経モードの勾配セグメントに沿った活動の変化は、注意と高レベルの実行処理の組み合わせに関与していることを示唆しました。 DMN 活動の減衰は、実行制御を必要とする言語流暢さに関して広範であり 15,78 、勾配頂点での負の影響によって追跡され、スキャナー外パフォーマンスとの相関分析によって実証されたように、神経行動学的に関連していた。 側頭頂部の活性化は、動詞の意味上の要求により動詞生成中に顕著であり 79,80 、命名スコアと相関していた。
言語課題全体にわたって、FLE では左下前頭葉と中前頭葉の活性化が低下していることがわかりました。 FLE では前頭言語の側性化も対照よりも弱く、これまでの症例シリーズの結果を裏付けています。 81,82 しかし、言語の側性を制御する反復比較では、観察されたグループの違いに対する半球間の前頭言語の組織化の実質的な影響が除外されました。 したがって、左前頭言語核の機能不全は、FLE における表現言語障害の根底にある重要な特徴である可能性があります。 神経生物学的な観点から見ると、このような機能不全は前頭部由来のてんかん活動に起因する可能性があり、シナプス接続や局所的な計算に悪影響を与える可能性があります。 探索的分析により、左右の FLE で同様の左半球活性化の障害が特定されました。 右 TLE 患者では、左側の言語野の関与と言語障害が以前に報告されており、これが右半球の病理における言語機能の温存に関する以前の見解の再考につながりました。前頭葉発作の両側性の急速な広がりを考慮すると、右 FLE の変化はてんかん活動の経脳梁伝播の結果である可能性があります。86。1,87
FLE グループと TLE グループは、言語流暢さの間に同様の正面異常を示しました。 したがって、前頭葉の言語機能障害は共通の特徴を表しており、おそらく近位（前頭）とより遠位（側頭）の両方の病状の下流の結果であると考えられます。 注目すべきことに、我々および他の研究者は、TLEにおける言語表現中の異常な前頭活動および前頭側頭結合性を以前に示しており、これは周シルビウム白質路の微細構造変化を介して伝播する異常として現れる可能性がある58、84、85。動詞生成中の意味論的処理ストリームにおける FLE と TLE の間の、側頭頭頂後部および後頭部領域を含む 80、90、91 の結果は、意味的要求を伴う課題中の障害が TLE に特有であることを示しており、神経心理学的所見との相関関係が得られます。 前頭言語野は、TLE および FLE における表現言語障害の共通の基質を表しますが、側頭病理は主に後部言語中枢などのその近傍の領域に影響を及ぼし、特にこれらに依存する作業中により広範な機能障害を引き起こす可能性があります。
In both working memory tasks, we detected bilateral frontoparietal activation30,92 that mapped on dorsal attention and frontoparietal control systems, resulting in activity shifts in the intermediate-to-transmodal gradient sections, and strongly correlated with cognitive scores. For both conditions entailing a 2 Back working memory span, individuals with FLE exhibited bilateral attenuation of frontoparietal activation and altered gradient profiles. Activation reductions were particularly marked for the 2–1 Back contrast and affected cognitive systems beyond those directly implicated in working memory. While indicating global dysfunction, such widespread effects may also reflect loss of motivation and participant disengagement. The verbal working memory task, however, was less challenging and, though performed slightly less accurately by people with FLE than controls, resulted in satisfactory performance (>80%) すべてのグループで。 FLE患者は依然として前頭頭頂部の活性低下を示し、背側の注意と認知制御システムに対してより選択的であった。 したがって、前頭頭頂部の活性化の低下は、タスクの成功に必要な領域の非効率的な動員をより控えめに反映している可能性があることを示唆します。 低要求の視覚的作業記憶のコントラストは、FLE における前頭頭頂部の活性化の強化と DMN の非活性化の減少を強調しました。 したがって、簡単なタスク条件と難しいタスク条件に対するこの高い活性化と低い活性化のシーケンスは、低レベルのタスク要求に対してすでに認知システムの飽和が発生しており、その後、より高いタスクの難易度に対する不完全な追加補充が続くことを示しています。 特に、DMN領域の非活性化の変化を包含することにより、FLEの作業記憶の基礎となる神経プロセスは、より簡単なタスク条件では非効率であることがすでに証明されています。
作業記憶の活性化についての FLE と TLE の比較では、顕著なグループの違いは示されませんでした。 作業記憶処理は、両側の前頭・側頭・頭頂葉の分散ネットワークに関与しています。 34,93,94 発作時および発作間欠期のてんかん活動の伝播は、パフォーマンスに関連する複数の部位内で長期にわたる神経障害を引き起こす可能性があり、その結果、作業記憶ネットワークの効率が低下します。てんかん病巣の位置とは無関係です。 最近発症した局所てんかんの今後の調査により、作業記憶ハブの関与が連続的であり、発作開始領域に近い初期の影響があるかどうかが明らかにされる可能性があります。
課題全体にわたって、FLE では DMN 領域の非活性化の障害が示され、程度は低いですが TLE でも示されました。 DMN は、自己認識、心のさまよう、内部表象によってサポートされる認知などのプロセスを維持します。95-97 DMN の非活性化と、DMN と前頭頭頂部の活動の間の逆相関が実行タスクについて説明されています。32,98,99 このようなプロセスの変化は以前に特定されています。自閉症 100,101 や統合失調症 102,103 などの精神障害に多くみられ、目標指向性認知時の神経リソースの最適分布を反映している可能性があります。 104 私たちと他の研究者は、若年性ミオクロニーてんかんや小児 TLE の作業記憶中の DMN 不活性化の変化を以前に示しました。 FLE における所見は、てんかんのスペクトル全体にわたる DMN の脆弱性を強調し、トランス症候群マーカーの可能性として DMN 不活化プロファイルの変化を示しています。 注目すべきことに、グループ間の差異はDMN領域を網羅していましたが、DMN全体に影響を与える全体的な変化は視覚的な作業記憶にのみ現れました。 7 つのシステム分割における DMN の空間的に広範囲に分散した性質と、DMN サブセクションが異なる機能的役割を持っているという最近の証拠 106 は、言語タスクに DMN が団結して関与するグループの違いが存在しない理由として考えられます 35。私たちと他の研究者は、言語および作業記憶中の課題に関連した非活性化に対する ASM の影響を以前に文書化しました。 46,47,107-111 しかし、そのような影響は、FLE と対照群との顕著な違いの部位である正中線の前部および後部 DMN 領域に常に関与していました。この研究では FLE と TLE の間で行われます。
興味深いことに、主に DMN ノードを含むタスク関連の非アクティブ化の変化は、TLE よりも FLE でより顕著でした。 考えられる説明は、DMN正中線内に強く埋め込まれており、前頭葉発作の伝播ネットワークにも関与している可能性が高い内側前頭前皮質など、特定のDMNハブの異なる接続プロファイルにある可能性があります87。作業記憶の所見は変更されませんが、動詞生成中のFLEとTLEの間の角度および後部DMN非活性化の違いが調節されました。 したがって、我々の調査結果は、てんかんの重症度が、FLE と TLE の言語システム構造の違いに対する追加の寄与要因である可能性を示唆しています。
相関分析により、発症年齢、てんかん持続期間、FBTCSの病歴、最後の発作からの時間によって追跡された疾患負荷と重症度に関連する要因が、FLEにおける活性化プロファイルと非活性化プロファイルの両方の程度を調節し、TLEにおけるこれまでの研究を拡張する可能性があることが示された。 .73,74 FLE では、活性化領域にわたる影響が作業記憶に特に顕著でしたが、言語中の非活性化パターンには臨床変数がより強く影響しました。 これまでの研究では、認知機能とてんかん発症の早期年齢との間の有害な関連性が特定されており 112-115、それらは白質の成熟と結合性の破壊と関連付けられている 116,117。 私たちの研究では、FLE における関連性は、作業記憶などの長期の成熟軌道を持つ機能でマークされていた。 118,119 今後の長期的な研究により、臨床、認知、神経プロファイルと ASM によるそれらの関節調節との関連性がさらに解明される可能性があります。 最後に、FLE における前頭頭頂部の活性化障害と DMN の非活性化の同時発生は、健康な高齢者 (約 70 歳) と若い個人の以前の比較を反映していることに注目します。 120,121 FLE サンプルの平均年齢は約 30 歳であったため、特定された形質は、加速された脳老化の機能マーカーを反映しているのではないかと推測したくなる。 今後の研究で証明されれば、このような現象は、「病気の進行」仮説を復活させた、局所性てんかん患者における灰白質喪失の加速という最近の証拠と一致することになるだろう122-125。
私たちの研究には、大規模なサンプルの使用、堅牢な方法論、局所的な観点から全体的な観点への機能の包括的なマッピング、患者グループの直接比較、およびいくつかの感度分析など、いくつかの強みがあります。 私たちの研究にも限界があります。 FLE グループは、病因と MRI 所見の点では不均一でしたが、三次施設で評価された FLE 患者のスペクトルを代表するものでした。 さらにサブグループ分析を行ったところ、対照と比較して、病変性FLEおよび非病変性FLEにおける課題関連効果における同様の差異が示された。 しかし、患者サブグループの直接比較により、おそらくより長期にわたる成熟軌跡を考慮すると、言語中の側頭活動の相対的な増強と作業記憶を維持する前頭回路の高次機能不全を伴う、病変性FLEの機能的構造が効率的ではないという予備的な証拠が提供された。 .118,119 今後の研究は、脳葉下の病変の位置または発作記号学に基づいてより大きな患者サンプルをグループ化し、異なる病因に特有の認知変化を解きほぐすことが奨励されています。87 言語タスクは秘密裏に行われ、オンラインでのパフォーマンス監視が妨げられました。 ただし、これらのタスクは以前に検証されており 58,88 、臨床的に広く使用されており 56,127 、私たちの研究ではスキャナー外での流暢さと命名パフォーマンスの個人差を捉えました。 将来の研究は、研究者がコンプライアンスとタスクのパフォーマンスを監視できるようにする明白な言語パラダイムを使用することで恩恵を受ける可能性があり、タスクの実行に直接従属する機能の再構成の評価を提供する可能性があります20,21,128。 特に、システムレベルの分析では、言語タスク中の FLE とコントロールの間の違いが捕捉されませんでした。 FLEにおける局所的な前頭言語機能不全は単に大規模な両側性の異常に変換されない可能性があり、したがってシステムレベルの相関関係が欠けている一方で、私たちが利用したランドマーク機能アトラスには専用の言語パーティションが欠如しており、それが言語の感度を低下させた可能性があることにも注目しています。私たちの分析。 将来の研究は、言語システムも組み込んだ最近開発された機能的分割を採用することで恩恵を受ける可能性があります。129 FLE および TLE 患者は、ASM をさまざまな組み合わせで摂取するため、薬物耐性がありました。 私たちと他の研究者は、認知ネットワークに対する ASM の化合物および症候群に特有の影響について以前に説明しました 107,109–111,130。ただし、患者グループは、既知の有害な認知ネットワーク プロファイル（トピラメート/ゾニサミド）またはより有利な認知ネットワーク プロファイル（レベチラセタム）を持つ薬剤についてバランスがとれていました。46,47対照との比較では、FLE (および TLE) におけるタスク関連の活性化の障害が ASM によって部分的に影響を受けている可能性があります。 しかし、以前に議論したように、タスク非活性化パターンに対するASM関連の影響には、この研究で顕著なグループ間差異を示した正中線領域が一貫して関与していません。 最後に、発作発症時の年齢、発作持続期間、FBTCS、および最後の発作からの時間と、課題関連の画像表現型との関連性を特定した。これは、ASM 以外の疾患関連媒介因子を示唆するものである。 薬物治療を受けていない患者の評価を含む今後の長期的な研究により、てんかんにおける認知システムの再構成に対する ASM の寄与がよりよく特徴付けられる可能性があります。
結論として、私たちの研究は、FLEにおける言語および作業記憶障害の根底にある神経プロセスを解読し、課題に関連した認知システムの活性化と非活性化の間の相互作用の変化を示す局所的、システムレベル、および全体的な異常を示しています。 FLE と TLE の機能不全のパターンはほぼ重複していますが、後部言語中枢の活動は FLE と比較して TLE でより影響を受けており、デフォルト モードの非活性化のプロファイルは FLE でより損なわれています。 この研究は、てんかん文献における実質的な知識のギャップを埋め、認知予後の文脈で検証できる神経マーカーを提供し、将来の標的治療開発のターゲットとして機能します。
謝辞
この研究に参加してくれた患者と対照者、そしてデータ収集の際に協力してくれたてんかん協会 MRI ユニットの放射線技師、フィリッパ・バートレット、ジェーン・バーデット、エレイン・ウィリアムズに感謝します。 また、データ取得に協力していただいた Jason Stretton にも感謝します。 Jonathan O'Muircheartaigh 博士と Mark P. Richardson 教授は、これまでの共同研究の取り組みで知られています。 Alexander Lowe は、これまでの研究で洞察力に富んだ議論を行ったことで知られています。 Sara Larivière 博士と Reinder Vos De Wael 博士は、関数勾配に関する有益な会話で知られています。 リンデン・パークス博士とジュリア・K・ブリニルセン博士は、洞察力に富んだ議論で知られています。
資金調達
参加者の募集はウェルカム トラストを通じて資金提供されました (MJK および JSD に対するプロジェクト助成金番号 079474 および 083148)。 てんかん協会 MRI スキャナーをサポートしていただいたてんかん協会に感謝します。 この研究は、NIHR ユニバーシティ カレッジ ロンドン病院生物医学研究センターからも支援されました。 LC は、Brain Research UK PhD 奨学金 (賞 14181) およびユニバーシティ カレッジ ロンドンとケンブリッジのゴンビル アンド カイウス カレッジが共同で授与したバークレー フェローシップからの支援に感謝します。 XH は、アメリカてんかん協会からの助成金支援を認めます。 KT は、欧州神経学会およびオーストリア神経学会 (OEGN) のフェローシップによって支援されました。 GPW は MRC (G0802012、MR/M00841X/1) によってサポートされました。 LC、XH、DSB は NINDS からのサポートを承認します (R01-NS099348)。 DSB は、ジョン D. およびキャサリン T. マッカーサー財団、アルフレッド P. スローン財団、ポール アレン家族財団、科学交流研究所 (ISI 財団) からの支援に感謝します。 BCB は、SickKids Foundation (NI17-039)、カナダ国立科学工学研究評議会 (NSERC; Discovery-1304413)、CIHR (FDN-154298)、アズリエリ センターからの研究資金提供を認めています。自閉症研究（ACAR-TACC）、ブレインカナダ、モントリオール神経研究所および病院、ケベック・サンテ財団（FRQ-S）およびカナダ研究委員会。 資金提供者は、研究の設計、データ収集と分析、出版の決定、原稿の準備には何の役割もありませんでした。
競合する利益
著者らは競合する利益はないと報告している。
補足資料
補足資料は Brain オンラインで入手できます。
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