IgA腎症の長期予後改善に役立つ医薬品開発
Jul 24, 2023
IgA 腎症 (IgAN) は現在、中国、さらには世界で最も一般的な原発性糸球体腎炎です。 これまでの研究では、中国人成人 IgAN 患者の 3 分の 1 以上が 20 年以内に末期腎臓病 (ESKD) に進行することが示されています [1]。 現時点では、IgAN の臨床治療法は非常に限られており、満たされていない臨床ニーズが膨大にあります。
世界腎臓成果改善機構 (KDIGO) の糸球体疾患管理のための 2021 年臨床実践ガイドライン [2] では、タンパク尿コントロールの目標を次のように設定しています。<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high.
IgAN 患者のタンパク尿をさらに減少させ、腎機能を安定させ、病気の長期予後を改善する方法は、医師と患者の共通の関心の焦点となっています。 この記事は、ジョナサン・バラット教授の研究と、2023年の欧州腎臓学会（ERA）年次総会で発表されたIgAN関連薬の研究の進捗状況に基づいています。 私たちはこの分野の専門家を招き、中国における IgAN 治療の現状を分析し、将来を展望し、IgAN に対する最適な解決策を探ります。
最新の証拠に基づいた研究により、IgAN 患者の長期予後に関する真実が明らかになりました[3]
IgAN は慢性腎臓病 (CKD) および ESKD の主な原因であり、ほとんどの患者は若年成人で IgAN を発症します (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >建国70年を迎えた中国には、数十年にわたる長期疾患の予後に関する長期評価データがまだ不足している。
IgAN 患者の長期予後をより深く理解するために、世界的に有名な腎臓専門医であるジョナサン・バラット教授は、IgAN 患者の臨床データに基づいて、タンパク尿と推定糸球体濾過率 (eGFR) の傾きと ESKD の生涯リスクとの関係を分析しました。希少腎臓病登録 (RaDaR) より。 この研究には、成人2,299名と未成年者140名を含む2,439名のIgAN患者（腎生検によりIgANが確認され、タンパク尿＞0.5g/日またはeGFR＜60ml/分・1.73㎡）が参加した。
この研究の結果は、IgAN患者の長期予後が楽観的ではないことを示しました。 追跡期間中央値5.9年(3.0-10.5)の後、患者の50パーセントがESKDを発症するか死亡しました。 腎臓生存期間の中央値は11.4(10.5-12.5)年で、ESKD/死亡の平均年齢はわずか48歳でした。
eGFR と診断時の年齢に基づいて、ほぼすべての患者は平均余命内に ESKD に進行するリスクがあります。 具体的には、eGFR 勾配が 3 ml/分/1.73 m2/年以上で、診断時の年齢が 40 歳以下の患者の場合、ESKD の生涯リスクは 100% です。 一方、eGFR勾配が1ml/分/1.73m2/年で診断時の年齢が50歳以下の患者の場合、ESKDの生涯リスクは約40パーセントです。
この研究では、タンパク尿と腎臓の転帰との関係がさらに明らかになりました。 時間平均タンパク尿分析では、時間平均タンパク尿が高いほど腎臓生存率が悪く、eGFR の低下が速いことが示されました。 具体的には、時間平均タンパク尿が 0.44-0.88 g/日の IgAN 患者では、10 年以内に ESKD のリスクが 30% ありました。 時間平均タンパク尿患者<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.
特に、この研究では、一般的に「低リスク」と考えられている患者、つまりタンパク尿について、<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.
Q1 英国人を対象としたジョナサン・バラット教授のコホート研究では、ほとんどの IgAN 患者は 10-15 年以内に ESKD に進行し、臨床転帰は一般に不良であることが示されました。 このデータと合わせて、中国における IgAN 患者の長期管理の現状についてお話しいただけますか。
ルー・ジチェン教授：
The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/日または eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1.8g/日) は 10 年後に ESKD に進行します。
中国でのこれら 2 つのコホート研究は、中国の IgAN 患者の予後が西洋の患者の予後よりも悪い可能性を示唆しています。 このことから、IgAN にはさまざまな方法で取り組む必要があることがわかります。
1. 現在の治療戦略を最適化し、診断と治療の標準化を推進する。
2. 患者の予後を改善するために、新薬の研究を引き続き強化する。
3. 腎生検の時期を早めて、できるだけ早期の診断と治療を実現します。
Q2 ジョナサン・バラット教授の研究結果は、タンパク尿を伴う「低リスク」IgAN 患者について、<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?
ルー・ジチェン教授：
タンパク尿を減らすという管理目標は、<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).
Q3 Jonathan Barratt 教授の研究から、IgAN 患者の長期予後を改善するには、タンパク尿レベルを厳密に管理することが非常に重要であることがわかりました。 患者の長期予後を改善するという目標をより良く達成するには、臨床実践と試験デザインをどのように最適化すべきでしょうか?
Lu Jicheng 教授: 患者のタンパク尿をより適切に管理するには、次の 3 つの側面に取り組むことができます。
1. 患者の長期管理に留意する。 腎臓は「沈黙の臓器」であり、病気の進行は気づかれないうちに起こることが多いため、臨床症状のみに基づいて患者の病気を管理することはできません。 患者管理中は、血圧の自己モニタリング、尿タンパクの定期的なモニタリング（安定した管理下では少なくとも 3 か月ごと）、および腎機能の定期的なモニタリングの重要性を患者に理解させるために十分に説明する必要があります。
2. 従来の治療法に基づいて最適化し、タンパク尿のレベルを可能な限り制御します。 コホート研究では、食事や血圧の管理、適切なRASブロッカー（RASi）支持療法などの既存の治療戦略を最適化することで、患者のタンパク尿を大幅に改善できることが示された。
3. 新薬の研究開発に留意する。 既存の治療手段では依然として治療ニーズを満たすことができません。 TESTING 研究の結果によると、支持療法後にタンパク尿が十分にコントロールされていない患者の将来の腎不全のリスクは毎年 7.8% 増加します。つまり、患者のほぼ 80% が 10 年以内に腎不全を発症することになります。 。 併用ホルモン療法の後、治療効果は明らかですが、副作用が増加します。 ホルモン療法により腎不全のリスクは 40% 減少しますが、残存腎不全のリスクは依然として年間 4.9% 増加しており、患者の 50% が 10 年以内に依然として ESKD を発症します。 したがって、年間 4.9% の残存腎不全リスクを年間 1% 以下に減らすためには、より有効な薬剤が緊急に市場に必要とされています。
Q4 ジョナサン教授の研究によってもたらされた啓発と現在の臨床診断と治療状況を踏まえて、今後どのような医薬品の研究開発の方向性が期待できると思いますか?
ルー・ジチェン教授：
従来の IgAN 治療は主に降圧薬、RASi、ホルモンなどの非特異的治療に基づいています。現在では IgAN の病因に基づいており、新薬の開発には主に 3 つのカテゴリーが含まれています。
最初のクラスの薬剤は、上流の IgA の産生を阻害することによって治療的役割を果たします。これには、主に増殖誘導リガンド (APRIL) を標的とするモノクローナル抗体、標的 B 細胞活性化因子 (BAFF)/APRIL デュアル阻害剤、および腸管免疫抑制剤が含まれます。
2番目のクラスの薬物は補体を標的とします。 免疫複合体が形成されて腎臓に沈着すると、補体が活性化され、腎臓に損傷を与えます。 したがって、主にB因子阻害剤LNP023、アンチセンスヌクレオチド、マンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ-2（MASP{{4}}）阻害剤を標的とする薬剤など、補体を標的とするさまざまな薬剤が活発に研究されています。
The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40パーセント。
将来的には、上記 3 種類の薬剤を併用することにより、IgAN 患者における腎不全残存リスクが大幅に低減されることが期待されます。
ERA 2023 IgAN薬の進歩から希望を見る
IgAN腎症制御の現状はまだ乏しいものの、希望の夜明けが瞬いています。 2023年に開催される第60回ERA会議では、IgAN治療を改善するためのさまざまな標的をターゲットとした新薬の研究が次々と発表されています。
上流のGd-IgAの産生を標的とする「4重ヒット」の根源に使用され、治療薬として注目を集めている。 APRIL に結合してブロックする新しいヒト化モノクローナル抗体 (mAb) である Zigakibart (BION-1301) がリリースされました [4] 最新の第 I/II 相臨床試験の中間解析結果では、併用療法を受けたすべての患者において、コホート 1 と 2 の分析によると、BION-1301 治療により、タンパク尿が 12 週間で平均 20 パーセント、24 週間で 39 パーセント、52 週間で 67 パーセント減少する可能性がありました。 同時に、この研究は、BION-1301による長期治療が患者に持続的な臨床上の利益をもたらす可能性があることも示しました。76週間の治療では、7人の患者の平均タンパク尿が67パーセント減少しました。 100 週間の治療で、5 人の患者の平均タンパク尿が 72% 減少しました。
同じく抗APRILモノクローナル抗体である薬剤VIS649も、タンパク尿の減少に優れた有効性を示した。 第 II 相試験の中間解析結果では、プラセボ群と比較して、36 週間の VIS649 治療によりタンパク尿が 43 パーセント大幅に減少したことが示されました [5]。
さらに、IgAN患者の治療におけるB細胞活性化因子（BAFF）/APRILデュアル阻害剤アタシセプトの第2b相臨床試験（ORIGIN）の結果は、36週間のアタシセプト治療後にUPCRによって評価されたタンパク尿の変化が示された。ベースラインと比較して平均 35% 減少しました [6]。
2- 腸免疫用ブデソニド遅延放出カプセル（ネフェコン）の第 III 相 NeflgArd 研究の 1 年間の追跡結果では、プラセボ群と比較して、ネフェコン 16mg 群の UPCR がベースライン（30.7）から有意に低いことが示されました。パーセント対 1 パーセント）[7]、ベースラインからの eGFR の低下が大幅に減少しました（-6.11 対 -12.00 ml/min·1.73 ㎡、P<0.0001).
アトラセンタンは、エンドセリン A 型 (ETA) 受容体を標的としてブロックするもので、この分野で大きな注目を集めている研究薬です。 この ERA 会議では、アトラセンタンと SGLT2i の併用療法を検討する ASSIST 研究のデザインが発表されました [8]。これにより、IgAN に対する非免疫療法戦略がさらに強化されることが期待されます。 アトラセンタンは、IgAN に対する有望な新薬です。 第 II 相臨床試験 (AFFINITY) の結果は、アトラセンタンが継続的かつ有意にタンパク尿を減少させることができ、24 週間の治療後にタンパク尿が平均 54.7 パーセント減少し、安全で忍容性が高いことを示しています[9]。
ジョナサン・バラット教授のコホート研究は、私たちに多くのことを考えさせてくれました。 この研究は、伝統的に「低リスク」と考えられていたタンパク尿患者が、<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.
現在、メカニズムの異なるさまざまな新薬が私たちに希望をもたらしています。 これらの薬剤には、APRIL モノクローナル抗体、BAFF/APRIL 二重阻害剤、および上流の IgA 産生を阻害する腸管免疫抑制剤を標的とするものが含まれます。 標的補体薬 - B 因子阻害剤および標的 MASP-2 阻害剤。 長期治療に使用できる新しい非特異的薬剤 - エンドセリン受容体拮抗薬アトラセンタン、スパルセンタン、SGLT2i など。これらの薬剤は研究でタンパク尿の減少に優れた有効性を示しています。 さらなる臨床研究の開発により、より多くの新薬が臨床応用されると考えられており、これにより、IgAN の現在の治療ジレンマが「打破」され、IgAN 患者の長期予後が改善されるに違いありません。
参照：
[1]Le Wら。 ネフロールダイヤル移植。 2012 年 4 月;27(4):1479-1485。
[2] 2021 年 Improving Kidney Outcomes Global Organization (KDIGO) の IgA 腎症診療ガイドライン。
[3]投手D 他 クリン・ジェイ・アム・ソック・ネフロル。 2023年4月13日。
[4] ノバルティスとの「結婚」後、チヌークはERA年次総会に「現場を爆発させる」ために2つの核となる資産をもたらした。 メディスン ルービック キューブ、2023.6.21。 https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A
[5]キーラン・マカファティら。 IgA腎症（IgAN）のシベプレンリマブ治療中の新型コロナウイルスワクチン反応：中間分析。 ERA2023で発表されました。
[6]リチャード・ラファイエットほか 36-IgAN および持続性蛋白尿を対象とした ORIGIN ランダム化二重盲検プラセボ対照第 2b 相試験におけるアタシセプト 150 mg の週間有効性と安全性。 ERA2023で発表されました。
[7]リチャード・ラファイエットほか Nefecon による 2 年間にわたる長期的な腎利益が検証されました: NefIgArd の第 III 相完全試験結果。 ERA2023で発表されました。
[8]Hiddo Lambers Heerspink、他。 ASSIST 研究デザイン: SGLT2i に対する IgA 腎症 (IgAN) 患者を対象としたアトラセンタンの無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究。 ERA2023で発表されました。
[9]2022ASNKW.要約:TH-PO497。
[10] WCN'23 会場特急丨 3 つの重要な研究結果が更新され、臨床上のインスピレーションが継続します。 イマイトン。 2023.4.10。 https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html
