重症急性呼吸器症候群の持続期間 コロナウイルス 2 の自然免疫とデルタ変異体に対する防御: 遡及的コホート研究
Jun 25, 2023
バックグラウンド。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) への感染は、再感染や症候性疾患に対して高度に防御的です。 ただし、デルタ変異体に対する有効性や自然免疫の持続期間は不明のままです。
研究によると、免疫系の反応は特定の病原体に対する身体の免疫を獲得し、ウイルス、細菌、その他の病原体による再感染に対してより迅速かつ効果的に反応できるようになることが示されています。 これは、免疫系が以前に感染した病原体を認識し、抗体などの免疫要素を生成することにより、再感染の重症度を大幅に軽減できるためです。
ただし、免疫系の反応は特定の病原体に対する身体の免疫を発達させるのに役立ちますが、この免疫は常に完全に効果的であるとは限りません。 一部の病原体は急速に変異し、短期間で新しい株を生成する可能性があるため、免疫系による認識を回避し、対処がより困難になる可能性があります。 さらに、年齢、健康状態、栄養、ライフスタイルなどの免疫系の状態も、病原体の再感染に対する反応に影響を与える可能性があります。 ウイルスに対抗するには免疫力を高める必要があることがわかります。 シスタンシュは免疫力を大幅に向上させることができます。 肉灰には、多糖類、2 つのキノコ、黄李などのさまざまな生物学的活性成分が含まれています。免疫系のさまざまな細胞を刺激し、免疫活性を高めます。
方法。
This retrospective cohort study included 325 157 patients tested for SARS-CoV-2 via polymerase chain reaction (PCR) from 9 March 2020 to 31 December 2020 (Delta variant analysis) and 152 656 patients tested from 9 March 2020 to 30 August 2020 (long-term effectiveness analysis) with subsequent testing through 9 September 2021. The primary outcome was reinfection, defined as a positive PCR test >最初の陽性反応から 90 日後。
結果。
Among 325 157 patients tested before 31 December 2020, 50 327 (15.5%) tested positive. After 1 July 2021 (Delta dominant period), 40 (0.08%) initially positive, and 1494 (0.5%) initially negative patients tested positive. Protection of prior infection against reinfection with Delta was 85.4% (95% confidence interval [CI], 80.0–89.3). For the long-term effectiveness analysis, among 152 656 patients tested before 30 August 2020, 11 186 (7.3%) tested positive. After at least 90 days, 81 (0.7%) initially positive and 7167 (5.1%) initially negative patients tested positive. Overall protection of previous infection was 85.7% (95% CI, 82.2–88.5) and lasted up to 13 months. Patients aged >65歳は保護率が若干低かった。
結論。
SARS-CoV-2 感染は、デルタウイルスの再感染に対して高度に防御的です。 以前の病気に対する免疫は少なくとも 13 か月間持続します。 ワクチン不足に直面している国は、アクセスを増やすために、以前に感染した患者へのワクチン接種を遅らせることを検討すべきである。
キーワード。
新型コロナウイルス-19; デルタ; 自然免疫。 保護効果。 再感染。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の特定からほぼ 2 年が経過した今も、2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミックは、SARS の出現により依然として世界的な健康上の大きな課題となっています。 CoV-2 の変異種は、感染力の増加と免疫逃避の可能性と関連しています。 米国では、これらの懸念される亜種には、B.1.1.7 (アルファ)、B.1.351 (ベータ)、B.1.1.28.1 (ガンマ)、および B.1.617.2 (デルタ) が含まれています [1、2] 。 デルタ亜種は、2020 年 12 月にインドで初めて検出され、米国、英国、およびその他のいくつかの国で主流の亜種となっています [1]。 2021 年 7 月 24 日までに、米国で流通している配列決定されたウイルスの 93.7 パーセントがデルタ変異株に相当しました [1]。 デルタ変異体は複数のスパイクタンパク質の変異を特徴とし、ウイルス量の増加と感染の増加を引き起こすと考えられています[3、4]。
これまでの研究では、SARS-CoV-2 への感染が再感染や症候性疾患に対して高度に防御的であることが実証されています [5-9]。 英国 [7、8]、米国 [5]、デンマーク [6] の研究ではいずれも、5 ～ 7 か月間で再感染のリスクが約 85 パーセント減少することが報告されています。 この期間を超えた免疫の持続期間は不明ですが、最近の研究結果では、ワクチン誘発性の免疫反応 (中和抗体など) が 6 か月後に弱まることが示唆されています [10-13]。
さらに、以前の 新型コロナウイルス-19 感染によって懸念される変異株の再感染からどのような保護が得られるかは、十分に理解されていません。 インビトロの中和アッセイにより、デルタ変異体は、ワクチン接種者の血清だけでなく、新型コロナウイルスから回復した人の血清中に存在する抗体に対する感受性が低下していることが示されている[2、4]。 これらの発見は、自然感染ではデルタ変異株に対して同様の防御が得られない可能性を示唆しています。 デルタ航空に対する以前の感染の有効性を理解することは、ワクチンの制約や SARS-CoV-2 の伝播モデルがある国のワクチン接種戦略に情報を提供できるため、重要です。 この研究の目的は、以前の感染がデルタ変異株の再感染を防ぐかどうかを判断し、新型コロナウイルス感染後の免疫持続期間を推定することでした。{6}}
方法
患者と転帰
Individuals tested for COVID-19 via polymerase chain reaction (PCR) within the Cleveland Clinic Health System in Ohio and Florida between 9 March 2020 and 9 September 2021 were included. PCR testing was performed on symptomatic patients, hospitalized for any reason, required preprocedural screening, or sought international travel clearance. We conducted 2 analyses following natural infection: one to assess effectiveness against the Delta variant and one to assess long-term effectiveness. For the Delta analysis, the initial status was based on tests performed before 31 December 2020. For the long-term effectiveness analysis, the initial infection status was based on tests performed before 30 August 2020. Patients with at least 1 positive test during these periods were considered initially positive. The primary outcome was a positive PCR retest. According to the Centers for Disease Control and Prevention criteria, reinfection is defined as occurring >90 days after initial testing [14]. Therefore, for initially positive patients, any positive test >最初の感染から90日を再感染と定義しました。 偏りを避けるため、最初は陰性であったが最初の検査から90日以内に再検査で陽性となった患者は除外した。
データ分析
デルタ変異分析では、2020 年 12 月 31 日以前に PCR 検査が陽性または陰性だった患者を選択しました (図 1)。 次に、各グループについて、特にデルタ優勢期間、つまり2021年7月1日から2021年9月9日までの再検査および再検査陽性率を決定した。再検査で陽性となった患者については、入院、集中治療室（ICU）への入室、必要性について検討した。人工呼吸器の場合は、検査後 30 日以内に死亡。 2021年1月1日から2021年6月30日までの間に再検査で陽性となった患者は、この分析から除外されました。 患者の各グループについて、感染率は、再検査で陽性となった患者の数をそのグループの患者の総数で割ることによって決定されました。 再感染に対する以前の感染による防御力は、最初に陽性となった患者の感染率と最初に陰性だった患者の感染率の比を 1 から引いたものとして計算されました。 その後の検査を受けなかった患者は陰性であるとみなされました。 症候性感染に対する以前の感染の有効性を推定するために、症候性感染のみを含めて分析を繰り返しました。 ほとんどの検査では、注文した医師が症状の有無を質問票に記録しました。 当初、質問票が欠落していた陽性患者は、症状を判断するためにカルテがレビューされました。 初期に陰性で質問票が欠落していた患者については、症状のある感染症患者の割合を決定するために質問票が欠落していた患者の無作為サンプルをレビューするチャートによって結果を補完し、その割合を症候性データが欠落している残りの患者に適用しました。
To assess whether protection offered by prior infection differs by age, we calculated a protective effect estimate separately for different age groups (0–17 years, 18–34 years, 35–50 years, 51–64 years, 65–79 years, and >80年）。 違いを検出する能力を高めるために、0 ～ 64 歳の患者と 65 歳以上の患者の割合を比較しました。 多くの患者がこの期間にワクチン接種を受けており、ワクチン接種によってデルタ航空に感染するリスクが修正される可能性があるため、過去の感染の予防効果は、7 月 1 日より前に 新型コロナウイルス-19 ワクチンを 2 回接種したと記録されている患者に限定されると推定しました。 2021。ワクチン接種を受けていない患者とワクチンデータが欠落している患者を区別できなかったため、ワクチン接種分析を新型コロナウイルス-19ワクチンを2回接種した患者に限定しました。 患者が接種したワクチンの種類は不明だった。
長期有効性分析では、2020 年 8 月 3 日以前に PCR 検査が陽性または陰性だった患者を 2021 年 9 月 9 日まで追跡調査し、この期間中の再検査および再検査陽性率を決定しました。 感染率と以前の感染によってもたらされた防御は、前述の式を使用して個別の期間について計算されました。 保護推定値もさまざまな年齢グループに対して計算されました。 すべての分析は、R v4.1.0 (R Core Team、ウィーン) を使用して実行されました。 クリーブランドクリニック治験審査委員会はこの研究を承認した。
結果
研究期間中、878 830 人の PCR 検査が 527 134 人（平均年齢、48.8 ± 23.2 歳、女性 55.1 パーセント）から収集され、全体の陽性率は 10.3 パーセントでした。
デルタ分析
2021年1月2日{{30}}21日から3日までの間に陽性反応を示した781人の患者を除外した後、2020年12月31日までに471 499件の検査が{{8}に実施されました。 }個人。 このうち、50 327 人 (15.5 パーセント) が検査で陽性でした (表 1)。 2021年7月1日以降、最初に陽性となった患者のうち2712人（5.4パーセント）が再検査を受け、そのうち41人（1.5パーセント）が再検査で陽性となった。 1 人の患者は直後に陰性の検査結果が得られたため、偽陽性と推定されたため除外されました。 40 件の再感染のうち、28 件 (70%) には症状がありました。 残りは無症状の兆候があった（例：手続き前のスクリーニング、新型コロナウイルス関連以外の診断のための入院前スクリーニング）。 最初は陰性だった 274 830 人の患者のうち、19 157 (7.0%) が 2021 年 7 月 1 日以降に再検査され、そのうち 1494 人 (7.8%) が再検査で陽性でした。 このうち、1,298 人 (86.9 パーセント) に症状がありました。 以前に感染したことのある再検査患者は、以前に感染していない患者よりも再検査時に症状がある可能性がわずかに高かった（57.1パーセント対54.0パーセント、P= .008）。 デルタ優勢期間中の再感染に対する以前の感染の全体的な防御率は 85.4% (95% 信頼区間 [CI]、80.0 ～ 89.3) でした。 防御効果は、無症候性感染（66.6 パーセント、95 パーセント CI、40.6 ～ 81.2）よりも症候性感染（88.2 パーセント、95 パーセント CI、82.9 ～ 91.9）に対する方が高かった。
Protection by age is shown in Table 2. There were relatively few patients aged >80 years, but the protective effect estimate for patients aged >80年は65～79歳の患者のそれより高かったが、統計的には変わらなかった。 したがって、2 つのカテゴリが一緒にレポートされます。 0～64歳の患者と比較して、65歳以上の患者では防御率が低かった(75.1パーセント対87.9パーセント、P=.06)。 2021年7月1日より前に新型コロナウイルス-19ワクチンを2回接種した患者の割合は、感染歴のある患者と非感染患者で同様でした（25.4パーセント対26.6パーセント、P<0.001）。 ワクチン接種を受けた患者のうち、前回の感染によるデルタ再感染に対する有効性は推定 86.8 パーセント (95 パーセント CI、74.5 ～ 93.2) でした。 30日以内の病気の重症度は、入院率（40人中14人、35.0パーセント、1494人中587人、39.3パーセント、P= .58）を含め、以前に感染した人とそうでない人の間で同様でした。 ICU への入院 (14 人中 3 人、21.4 パーセント vs 587 人中 94 人、16.0 パーセント ; P=.59)、人工呼吸器の必要性 (14 人中 2 人、14.3 パーセント vs 587 人中 38 人、6.5 パーセント ; P {{ 58}} .25）、死亡（14 人中 1 人、7.1 パーセント、対 587 人中 25 人、4.3 パーセント、P=.60）。
長期的な効果分析
There were 199 406 tests performed before 30 August 2020
on 152 656 individuals. Of these, 11 186 (7.3%) tested positive (Table 3). After at least 90 days, 2187 (19.6%) of the initially positive patients were retested, and 84 (3.8%) of these
patients retested positive; 3 patients had immediate subsequent
negative test results and were thus excluded due to presumed
false-positive tests. Of the 81 reinfections, 38 (46.9%) were
symptomatic. Of the 141 470 initially, negative patients, 47 539
(33.6%) individuals were retested, and 7167 (15.1%) retested
positive. Of these, 6030 (84.1%) were symptomatic. The estimated overall protection against reinfection was 85.7% (95% CI,
82.2–88.5). Again, protection was greater against symptomatic
infection (92.0%; 95% CI, 89.1–94.2) than asymptomatic infection (52.2%; 95% CI, 35.3–64.7), particularly during the first
90–150 days when effectiveness against asymptomatic infection was negative. After the first 5 months, protection against reinfection exceeded 90% for up to 13 months from the initial infection. Protection by age is shown in Table 4. Again,
there were very few cases among patients aged >80 歳であり、その結果は 65 ～ 79 歳の患者と組み合わされました。 65歳以上の高齢者の保護は高齢者よりも低かった<65 years (76.3% vs 88.9%, P < .001).
議論
私たちは、デルタ変異株に対する過去の感染防御を推定し、SARS-CoVによってもたらされる免疫の持続期間を評価するために、1つの医療システムで新型コロナウイルス検査を受けた患者を対象とした大規模な後ろ向きコホート研究を実施しました{0}} }} 感染。 以前に感染歴のある患者は、同じ期間に最初の検査で陰性だった患者と比較して、再検査または再検査で陽性となる可能性が低いことがわかりました。 デルタによる症候性感染に対する以前の感染の有効性は 88.2 パーセントで、これは研究期間全体を通じての症候性感染に対する防御効果 (92.0 パーセント) と同様でした。
無症状の症例を含めた場合でも、デルタ航空および研究期間全体を通じて得られた再感染に対する防御率は、それぞれ 85.4 パーセントと 85.7 パーセントでした。 最初の 5 か月後、初感染後 13 か月までは再感染に対する防御率が 90% を超えており、自然免疫がこれまで報告されているよりも長く持続することが示唆されています [5、7、8]。 反復感染に対する有効性は、65 歳以上の患者ではわずかに減少しました。 デルタ変異株に感染した人の中で、30-日の入院率と ICU 入室率で測定した病気の重症度は、以前に感染したことのある人とない人の間で同様であるようでした。 したがって、ワクチン接種とは対照的に、以前の感染はデルタ変異株の感染に対して高度に防御的であるように見えますが、疾患の重症度を軽減するとは思われません。 最後に、新型コロナウイルス-19に対するワクチン接種を完全に受けた患者の間では、以前にSARS-CoV-2に感染していたことがあり、デルタ変異株による感染に対してさらに87パーセントの防御効果をもたらしました。
英国、オーストリア、カタールで行われたいくつかの大規模コホート研究では、非デルタ株に対する短期防御について同様の推定値が報告されている[5、7、8、15、16]。 英国の医療従事者を対象とした 2 件の研究では、自然感染に対する免疫は少なくとも 5 ～ 6 か月持続することが実証され [7, 8]、カタールの 43 044 抗体陽性者を対象とした研究では、以前の感染症の有効性が 95.2% であると推定されています。少なくとも 7 か月続く可能性がある感染症 [15]。 私たちの研究は、SARS-CoV-2感染によってもたらされる長期免疫を評価することで、これらに加えます。 最長 13 か月間、保護力が低下するという証拠は見つかりませんでした。 これは、中和活性を持つ抗体が少なくとも 12 か月間持続することが実証された in vitro 研究と一致しています [17]。 興味深いことに、再感染、特に無症候性再感染に対する防御力は、最初の感染後 3 ～ 5 か月で最も低くなり、その後増加することがわかりました。 無症状患者は最初の感染後何ヶ月もウイルスを排出し続ける可能性があるため、この直観に反する発見は持続的なウイルス排出によって説明される可能性がある[18]。 これにより、この期間および全体の保護を過小評価することになったでしょう。
in vitro 中和研究では、以前に感染した人の血清中に存在する抗体はデルタ変異体に対する効力が低いことが示されていますが [2、4]、自然感染はデルタ変異体に対して高レベルの防御を提供することを発見しました。 自然感染は、ワクチン媒介免疫よりもデルタウイルスに対するより持続的な防御を提供すると思われます。 最近の研究では、ワクチンを介した免疫は 6 か月後に減衰し、わずか 90 日後にはデルタに対する有効性が急速に低下することが示されています [10、11、13、19]。 この発見は、BioNTech/Pfizer mRNAワクチンを2回接種したSARS-CoV-2の未治療の人は、デルタウイルスに感染する可能性が6〜13倍高いと報告したイスラエルの大規模観察研究によってさらに裏付けられています。以前に感染を経験した患者[20]。 同様に、ワクチン接種を受けた患者のうち、これまで感染したことがなかった患者は、その後デルタウイルスに感染する可能性がほぼ8倍であることがわかりました。
私たちの研究にはいくつかの限界があります。 その最大の要因は、クリーブランド クリニックの医療システム以外では検査結果にアクセスできなかったことです。 しかし、以前の感染状況に基づいてクリーブランドクリニックで検査を求める患者に差がなかった限り、我々の発見は依然として有効であるはずだ。 同様に、特に無症状または軽度の場合には、感染していても検査を求めなかった患者もいる可能性があります。 過去に感染したことのある患者は、自分には免疫があると考えているため、検査を求める可能性が低い可能性があり、その結果、以前の感染による防御効果が過大評価されることになります。 また、以前に感染したことのある患者は多かれ少なかれワクチン接種を控えたり、リスクの高い行動をとったりする可能性があり、そのどちらも免疫とは別に再感染のリスクと関連していると考えられます。 しかし、年齢別に層別化した結果を分析したところ、18～34歳の患者は危険な行動をする可能性が高く[21]、ワクチン接種を受ける可能性が低いにもかかわらず[22]、デルタ航空に対する有効性の低下は示されませんでした。
さらに、ワクチン接種患者の結果を分析したところ、結果は同じでした。 さらに、我々の研究期間中は臨床検体の配列決定が日常的に行われていなかったため、2021年7月1日以降の一部の陽性検査はデルタウイルスへの感染を示していない可能性があります。 しかし、2021年7月中旬までに米国で配列決定されたウイルスの87パーセントがデルタウイルスであり、この割合が2021年7月31日までに96パーセントに達したことを考えると、7月1日以降のSARS-CoV-2感染の大部分は、デルタによって引き起こされたと考えられています[1]。 また、自然免疫を逃れることができ、我々の防御推定値が適用されない特定のデルタ株が存在する可能性もあります。 最後に、ワクチン接種の多くは私たちの医療システムの外で行われたため、ワクチン接種の影響を評価することができませんでした。 このため、データの欠落とワクチン投与量がゼロであることを区別する能力が制限されました。 患者が受けたワクチンの種類も不明であったため、患者が単回接種を受けたのか、2-回接種を受けたのかを区別することができませんでした。 したがって、ワクチン接種の分析を、新型コロナウイルス-19ワクチンの確定日付エントリが2つある患者に限定しました。
私たちの研究にはいくつかの重要な意味があります。 ほとんどの低・中所得国は、新型コロナウイルス-19ワクチンの十分な供給を得る上で重大な課題に直面している[23]。 私たちの調査結果に基づいて、ワクチンが不足している国は、最も脆弱な集団（例：高齢患者、複数の併存疾患を持つ人々、最前線の医療従事者）から始めて、免疫のない人々へのワクチン接種を優先するために、以前に感染した人々へのワクチン接種を遅らせることを検討すべきである。 私たちの調査結果は、大規模な雇用主に新型コロナウイルス-19ワクチン接種の強制を義務付ける、最近の米国の緊急暫定基準にも影響を与える可能性があります。この基準では、全従業員が新型コロナウイルス-19のワクチン接種を受けるか、毎週のワクチン接種を受ける必要があるという方針です。新型コロナウイルス-19検査[24]。 COVID-19感染から回復した患者は特に免除されません。 これは、以前の新型コロナウイルス-19感染によってもたらされた免疫を認めている他のいくつかの国の政策とは対照的です。 イスラエル[25]、欧州連合[26]、英国[27]はいずれも、ワクチン接種後または新型コロナウイルス感染症からの回復後に公共スペースへのアクセスを許可する何らかのバージョンの新型コロナウイルスパスを提供している-19。 以前の感染がデルタ変異株に対する持続的な防御を提供していると思われることを考慮すると、我々の研究は、米国の緊急時暫定基準では自然免疫を考慮すべきであることを示唆している。
私たちの調査結果はまた、一部の国では、過去の SARS-CoV-2 感染と COVID-19 ワクチン接種の組み合わせによる防御効果により、将来の変異種に対する集団免疫に近づく可能性があることを示唆しています。 R0 が 6 の場合、デルタ変種には少なくとも 85 パーセントの集団免疫閾値が必要になります [28、29]。 研究者らは、2020年末までに米国人口の約3分の1が新型コロナウイルスに感染しており-19、11月15日の時点で米国人口の58.8パーセントが新型コロナウイルスのワクチン接種を完全に受けていたと推定している-19。 2021年[20、30]。 2021 年にさらに多くの新型コロナウイルス感染者が発生していることを考慮すると、米国は集団免疫に近づいている可能性があります[31]。 しかし、継続的な進歩には大規模なワクチン接種プログラムが不可欠です。 進化的に近縁なコロナウイルスの最近の系統解析では、SARS-CoV-2による再感染は抗体反応のピーク後中央値16か月で起こると推定されており、免疫が永久に持続するわけではないことが示唆されている[32]。
私たちの調査結果は自然免疫の有効性を強調していますが、そのような免疫を獲得するために意図的に新型コロナウイルスに曝露することは推奨されません-19。 カナダ [33] とシンガポール [34] での最近の研究では、デルタ変異型は入院、ICU 入室、酸素必要量、および死亡のリスク増加と関連していることが示されました。 したがって、ワクチン接種によって免疫を獲得することが好ましい。 自然免疫とは異なり、ワクチン接種は重篤な疾患を発症するリスク[35]、および新型コロナウイルス感染症による長期合併症の可能性を大幅に軽減します[36]。
要約すると、SARSCoV-2 による以前の感染により、伝播性の高いデルタ変異株による再感染に対する強力な防御が得られることがわかりました。 また、このような自然免疫は少なくとも 13 か月間持続するようであることもわかりました。 これらの結果を総合すると、過去の感染歴のない患者を優先するワクチン接種の取り組みが裏付けられ、集団免疫が間もなく手に入る可能性があることが示唆される。
ノート
利益相反の可能性。 SMG は、アボット ハートメイト 3 M3PAS 研究の臨床エンドポイント委員会の委員を務めています。 MBRはモデルナ社の株式を保有している。 他のすべての著者は潜在的な矛盾を報告していません。 すべての著者は、潜在的な利益相反の開示に関する ICMJE フォームを提出しています。 編集者が原稿の内容に関連すると考える矛盾が明らかにされました。
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