慢性腎不全ラットの酸化ストレスに対するCistanche Deserticola Bushen Huoxue処方の効果
Aug 29, 2023
リン・グアンハオ、ホアン・メイ、ウー・メイ
（部） 海口市中医薬院薬局、海口市570216海南市、中国）
カンク茶
抽象的な: 目的 から構成される腎臓の強化と血液の活性化フォーミュラの治療効果とメカニズムを調査すること。カンカのハーブおよびその他の処方（BHP、主に腎臓を補充し、血液を活性化する作用を持つハーブ化合物）を慢性腎不全のラットに投与します。 方法:40匹のSDラットを正常群(10ラット)、モデル群(9ラット)、BHP低用量群(10ラット)、および高用量群( 10匹のネズミ）。 正常群を除いて、すべての群のラットをアデニン強制経口投与により慢性腎不全モデルで複製した。 複製に成功した後、BHP低用量群と高用量群のラットに、それぞれ0.52と2.{31}}8 g/kgのBHPを1日1回、連続28日間強制経口投与した。 。 投与終了後、腎臓の血清腎機能の指標となる血中尿素窒素（BUN）、血中クレアチニン（SCr）、尿酸（UA）、酸化ストレスの指標となるマロンジアルデヒド（MDA）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の値が測定されます。組織は酵素免疫吸着法（ELISA）によって測定され、ラット腎臓組織の病理組織学的変化はヘマトキシリン・エオシン（HE）染色によって観察され、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）、プロテインキナーゼBのタンパク質発現が観察されました。腎組織中の（Akt）、B細胞リンパ腫2（Bcl-2）およびBcl-2関連Xタンパク質（Bax）がウェスタンブロットにより検出されました。 結果（1）正常群と比較して、モデル群ではBUN、SCr、UAのレベルが増加した（P＜0.05）。モデル群と比較して、 BHP低用量群と高用量群ではBUN、SCr、UAが有意に減少した（P＜0.05）。（2）正常群と比較してMAD値が増加し、SOD値が増加した。モデル群では減少した（P＜0.05）;モデル群と比較して、BHP低用量群および高用量群ではMAD値が減少し、SOD値が増加した（P＜0.05）;（3）正常群と比較モデル群の腎組織には、軽度の壊死や炎症性細胞浸潤、尿細管拡張や糸球体変形などの病理学的変化が現れ、モデル群と比較して、BHP低用量群と高用量群の両方で病理学的状態が改善された。 （4）正常群と比較して、モデル群の腎臓組織におけるPI3KおよびAktのタンパク質発現レベルは有意に増加した（P＜0.05）；モデル群と比較して、腎臓組織におけるPI3KおよびAktのタンパク質発現レベルは、 BHP 低用量群と高用量群の腎臓組織は有意に減少しました（P＜0.05）。（5）正常群と比較して、モデル群の腎臓組織における Bcl- 2 のタンパク質発現レベルは減少し、Bax のタンパク質発現レベルが増加しました（P＜0.05）。モデル群と比較して、BHP 低用量群と高用量群の腎組織における Bcl-2 タンパク質の発現レベルは増加し、 Baxのタンパク質発現レベルは減少しました（P＜0.05）。 結論 BHP は、PI3K/Akt シグナル伝達経路の阻害および関連するアポトーシスタンパク質発現の制御に関連するメカニズムにより、慢性腎不全のラットの腎損傷を改善する効果があります。
キーワード:腎臓を強化し、血液を活性化するフォーミュラで構成されています。カンクイおよびその他の処方;慢性腎不全;酸化ストレス;ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）;プロテインキナーゼB（Akt）;B細胞リンパ腫2（Bcl-2）;Bcl-2関連Xタンパク質（Bax）; ネズミ
慢性腎不全（CRF）は、自己免疫反応、遺伝、食事、感染症などの要因により腎臓に損傷を与え、腎機能の低下、さらには完全な機能喪失を引き起こす臨床症候群の一種です。 [1-3]の発生率は年々増加しており、治癒は困難です。 近年、慢性腎不全に対する漢方薬の治療効果がますます注目を集めています。 慢性腎不全は、伝統的な中国医学では「黄」と「浮腫」のカテゴリーに属します。 この病気は主に腎臓で起こり、欠乏と過剰の症候群です。 主な病因は腎臓の欠乏と瘀血であり、主な治療法は腎臓に栄養を補給して血液循環を促進することです[4]。 以前の研究では、腎臓を強化して血液循環を活性化する方法が、慢性腎不全患者の状態を効果的に改善し、血液微小循環を改善し、体内の炎症反応を抑制できることが示されています[5-6]。 しかし、慢性腎不全に対する腎臓を強化し、血液循環を活性化する方法の治療メカニズムは完全には明らかではありません。 したがって、この研究では、慢性腎不全のラットモデルを確立し、腎臓を強化し、血液循環を活性化する自己処方処方の効果とメカニズムをさらに観察し、腎臓を強化する方法の臨床応用のための参考基盤を提供することを目的としています。腎臓の機能を高め、慢性腎不全の治療のために血液循環を活性化します。 研究結果は以下の通り報告されている。
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1 材料と方法
1.1 実験動物
体重 130 ～ 170 g の SPF レベルの健康な 6- 週齢の雄 SD ラット 40 匹を、動物生産ライセンス番号 SCXK (北京) を持つ北京 Innokai Technology Co., Ltd. から購入しました。 {6}}。 実験前に、ラットに2週間適応的に餌を与え、周囲温度(24±1)度、相対湿度40%～60%、光サイクル12時間、光12時間で自由に水を与えました。暗い。 この研究計画は、海口中医薬病院の倫理委員会によって承認されています。
1.2 薬剤、試薬、器具
腎臓を強化し、血液循環を活性化する処方調理済みのレーマンニア 10 g、キスタンケ・デザートティコーラ、Xianling脾臓10g、生のレンゲ15g、ワインルバーブ5g、サルビアミルティオリザ10g、アンジェリカ15g。 すべての伝統的な中国医学の材料は海口伝統的な中国医学病院から購入されています。 従来の煎じ薬、ろ過、生薬 4 g/mL までの濃縮、待機用の保存。 アデニン（上海実志生化学技術有限公司、バッチ番号：A800684）； 血清クレアチニン (SCr) 検査キット (Beijing Lingbao Technology Co., Ltd.); 尿素窒素 (BUN) および尿酸 (UA) 検出キット (Beijing Boaze Technology Co., Ltd.); マロンジアルデヒド (MDA) およびスーパーオキシドジスムターゼ (SOD) 検出キット (Shanghai Qizheng Biotechnology Co., Ltd.); ウサギ抗細胞内ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ (PI3K) ポリクローナル抗体、ウサギ抗プロテインキナーゼ B (Akt) ポリクローナル抗体 (上海金水生物技術有限公司); ウサギ抗Bリンパ球腫瘍2遺伝子(Bcl-2)抗体、ウサギ抗Bcl-2関連Xタンパク質(Bax)抗体(Guangzhou Chuanrong Biotechnology Co., Ltd.); ヤギ抗ウサギ IgG 二次抗体 (Shanghai Biyuntian Biotechnology Co., Ltd.)。 MPR A100 酵素マーカー [Yasuwang (Shanghai) Trading Co., Ltd.]; ゲルイメージャー (Bio-Rad Company、米国); 全自動生化学分析装置 ADVIA2400（シーメンス社）。
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1.3 モデリング、グループ化、および管理
10 匹のラットを正常グループとして選択し、残りの 30 匹のラットを慢性腎不全モデルを構築するために選択します。 モデルラットの腎機能指標の血清レベルと腎病理学的変化に基づいて、モデルが成功したかどうかを判定します[7]。 モデル化の方法 [8]: 250 mg/kg のアデニンを 1 日 1 回、連続 28 日間強制経口投与しました。 モデリングの過程でラット1匹が死亡した。 モデル化に成功したラットは、ランダムにモデルグループ（ラット9匹）、Bushen Huoxueフォーミュラの低用量グループ（ラット10匹）、Bushen Huoxueフォーミュラの高用量グループ（ラット10匹）に分けられました。 モデル化完了後、成人の1日量を「薬理実験法」に基づいてラットの用量に換算し、低用量の腎強壮・血液活性化製剤として設定した。 Bushen Huoxue Formula の低用量群と高用量群には、胃管栄養法により 0.52 g/kg および 2.08 g/kg Bushen Huoxue Formula 溶液を与えました。 正常群とモデル群には等量の生理食塩水を強制経口投与した。 28 日間連続して 1 日 1 回。
1.4 観測指標と観測方法
1. 4. 1. 腎機能指標の検出
介入後、ラットの腹部大動脈から血液を採取し、遠心分離後に血清サンプルを単離した。 酵素免疫測定法を使用して、各グループのラットの SCr、BNU、および UA のレベルを検出しました。 操作はキットの説明書に従って実施しました。
1.4.2 HE染色
ラットの腎臓組織を採取し、固定し、脱水し、パラフィン包埋し、切片にし、染色し、脱水し、再度密封した。 ラット腎組織の病理学的変化を観察し、写真撮影した。
1.4.3 腎組織における酸化ストレス指標の検出
ラットの腎臓組織を採取し、ホモジネートを調製し、遠心分離し、上清を分離します。 試薬の説明書に従って、酵素免疫測定法を使用して MDA および SOD のレベルを検出します。
1.4.4 タンパク質イムノブロッティング試験
ラット腎臓組織からホモジネートを採取した後、RIPAを加えて総タンパク質を抽出し、3000 r/min（遠心半径15cm）で10分間遠心分離し、上清を採取してタンパク質含量を測定します。 ゲル電気泳動、膜転写、シーリング、および TBST 洗浄によるタンパク質の分離後、一次抗体 PI3K、Akt、Bcl-2、Bax、および - Actin (体積比 1:1000 で希釈) を 4 ℃で一晩インキュベートしました。度、フィルムを洗浄し、二次抗体（体積比 1:5000 で希釈）を添加し、室温で 2 時間インキュベートし続けました。 ECL を現像のために露光し、ImageJ ソフトウェアを使用して電気泳動バンドのグレー値を分析しました。 結果 ターゲットタンパク質と内部参照タンパク質（ - アクション）に基づくグレースケール値の比率表現。
1.5 統計的手法
データ分析には SPSS 25.0 統計ソフトウェアが使用されました。 測定データは平均値±標準偏差(x±s)で表した。 複数のグループ間の比較には単変量分散分析を実行し、2 つのグループ間の比較には t 検定を使用しました。 P の場合、その差は統計的に有意でした。<0.05 was used.
2 件の結果
2.1 各群のラットの腎機能指数レベルの比較
表 1 は、正常グループと比較して、モデルグループの BUN、SCR、および UA レベルが増加したことを示しています (P<0.05); Compared with the model group, the levels of BUN, SCr, and UA in the low and high dose groups of Bushen Huoxue Formula decreased (P<0.05) in a dose-dependent manner. Comparison of renal histopathological changes of rats in each group Figure 1 shows that the renal tissue structure of rats in the normal group is complete, with an orderly arrangement of glomeruli and renal tubules, without significant abnormal changes; Compared with the normal group, the model group had mild necrosis and inflammatory cell infiltration in the renal tissue, renal tubular dilation, glomerular deformation, and other pathological changes; Compared with the model group, the pathological conditions of the low and high dose groups of Bushen Huoxue Recipe were improved.
表 1 さまざまなラット群間の腎機能指標のレベルの比較（x ± s）
注: ① P < 0.05、正常グループと比較。 ②P<0.05, compared with the model group; ③ P<0.05, compared with the low dose group of Bushen Huoxue Formula
図 1 さまざまなグループ間のラット腎臓組織の病理組織学的変化の比較（HE染色,×400）
各群のラットの腎組織における酸化ストレス指数レベルの比較
表２は、正常群と比較して、モデル群ラットの腎臓組織中のＭＤＡレベルが増加したが、ＳＯＤレベルが減少したことを示している（Ｐ<0.05); Compared with the model group, the MDA level in the kidney tissue of rats in the low and high dose groups of Bushen Huoxue Recipe decreased, while the SOD level increased (P<0.05).
各群のラット腎組織におけるPI3KおよびAktタンパク質の発現レベル
表3と図2を比較すると、結果は、正常群と比較して、モデル群の腎組織におけるPI3KおよびAktタンパク質の発現レベルが有意に増加していることを示した(P<0.05); Compared with the model group, the expression levels of PI3K and Akt proteins in the kidney tissue of rats in the low and high dose groups of Bushen Huoxue Formula decreased (P<0.05).
表 2 さまざまなグループのラット間の腎組織における酸化ストレス指標のレベルの比較 （x ± s）
注: ① P < 0.05、正常グループと比較。 ②P<0.05, compared with the model group; ③ P<0.05, compared with the low dose group of Bushen Huoxue Formula
表 3 ラットの各群の腎組織における PI3K と Akt のタンパク質発現量の比較（x ± s）
注: ① P < 0.05、正常グループと比較。 ②P<0.05, compared with the model group; ③ P<0.05, compared with the low dose group of Bushen Huoxue Formula
各グループのラットの腎組織における Bcl-2 および Bax タンパク質の発現レベル
表4と図3の結果を比較すると、正常群と比較して、モデル群のラットの腎組織におけるBcl-2タンパク質の発現レベルが有意に減少しているのに対し、Baxの発現レベルは減少していることが示されている。タンパク質が大幅に増加しました（両方のP<0.05); Compared with the model group, the expression level of Bcl-2 in the kidney tissue of rats in the low and high dose groups of Bushen Huoxue Formula increased, while the expression level of Bax decreased (both P<0.05).
図 2 ラットの各グループの腎組織における PI3K および Akt タンパク質のウェスタンブロットエレクトロフェログラム
表 4 さまざまなラット群の腎組織における Bcl-2 および Bax のタンパク質発現レベルの比較（x ± s）
注: ① P < 0.05、正常グループと比較。 ②P<0.05, compared with the model group; ③ P<0.05, compared with the low dose group of Bushen Huoxue Formula
図 3 ラットの各グループの腎組織における Bcl-2 および Bax タンパク質のウェスタンブロットエレクトロフェログラム
3 ディスカッション
アデニン誘発慢性腎不全モデルは、慢性腎不全の治療薬をスクリーニングし、薬剤の作用機序を解明するための一般的な方法です[9]。 筋肉代謝産物 SCr、プリン代謝産物最終生成物 UA、および血漿窒素含有化合物 BUN は、腎機能損傷時に血液中に蓄積し、腎機能を検出するための重要な指標です [10-11]。 この研究では、ラットにおけるアデニン誘発性腎損傷によって慢性腎不全モデルが確立されました。 モデリングの結果、モデル群では血中のSCr、BUN、UAのレベルが増加し、腎組織に炎症細胞浸潤が発生し、腎尿細管の拡張、糸球体変形、その他の病理学的変化が発生したことが示され、モデリングが適切であることが示されました。成功。 さまざまな濃度の Bushen Huoxue フォーミュラで治療した後、ラットの血液中の SCr、BUN、UA レベルが低下し、腎組織の構造と生理機能がさまざまな程度に改善されました。カンクイその他の処方は慢性腎不全のラットの腎臓を保護する効果があります。
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いくつかの研究では、酸化ストレスが腎不全の進行を促進する可能性があり、腎機能損傷の程度が徐々に増加するにつれて腎組織の酸化ストレスの程度も増加することが示されています。 SOD は炎症反応を防御できる因子の一種であり、MDA は体内の脂質過酸化の分解生成物です [13]。 したがって、腎組織における SOD レベルの向上、MDA レベルの低下、および酸化ストレス レベルの低下は、慢性腎不全の進行を効果的に抑制することができます。 この研究の結果はまた、Bushen Huoxue フォーミュラの介入後、ラットの酸化ストレス指標のレベルが低下したことを確認し、腎臓を強化し、血液を活性化するフォーミュラが以下のもので構成されていることを示しています。カンクイその他の処方は、抗酸化ストレスや抗炎症反応に役割を果たし、腎不全の発症を抑制する可能性があります。
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PI3K は、成長因子シグナル伝達の過程における重要なシグナル伝達経路です。 Akt は、PI3K の下流因子に属するセリンプロテインキナーゼです。 慢性腎不全の過程において、PI3k/Akt 経路は炎症反応、実質細胞のアポトーシス、分化、コラーゲンの形成と沈着に関与します。 李北峰ら。 [14] は、糖尿病腎症モデルラットの尿細管間質におけるリン酸化 Akt の発現が増加していることを発見し、PI3K/Akt シグナル伝達経路が尿細管病変の過程に関与している可能性があることを示しています。 慢性腎不全モデルラットでは、PTEN/PI3k/Akt シグナル伝達経路が腎間質線維症のプロセスに関与しています [15]。 他の研究では、5/6 腎摘出ラットが PI3K/Akt シグナル伝達経路によって TGF を阻害し、それによって SCr が効果的に減少し、腎線維症が緩和され、ラットの腎機能が改善される可能性があることが示されています [16]。 ルニャンら。 [17] は、糸球体細胞における TGF - Akt リン酸化を刺激し、糸球体細胞に PI3k 阻害剤を投与すると、TGF 発現を低下させることができることを発見しました。 この研究の結果は、Bushen Huoxue Formula が慢性腎不全ラットの腎組織における PI3k/Akt タンパク質の発現を阻害し、PI3k/Akt シグナル伝達経路を阻害し、それによって慢性腎不全ラットの疾患の進行を遅らせることができることを示しています。失敗。 腎臓組織にとって、アポトーシスは二重の効果をもたらします [18]。一方で、アポトーシスは炎症性浸潤細胞と異常増殖細胞を除去し、腎組織構造の修復と腎機能の回復を促進します。 一方、アポトーシスは多くの場合、糸球体硬化症や尿細管萎縮の発生に重要な役割を果たしている腎細胞の数の減少につながり、腎疾患の進行を悪化させる可能性があります。 研究[19]では、腎疾患患者の尿細管細胞のアポトーシス数は健康な人のアポトーシス数よりも有意に高く、腎組織のアポトーシス数は腎間質損傷指数、腎線維化指数、尿路疾患指数と密接に関連していることが示されています。タンパク質レベルと腎機能の低下の程度。 Bcl-2 アポトーシスタンパク質ファミリーは、アポトーシス促進プロモータータンパク質、アポトーシス促進エフェクタータンパク質、および抗アポトーシスタンパク質の 3 つのカテゴリに分類できます。 プロアポトーシスタンパク質と抗アポトーシスタンパク質の間の拮抗作用が、これらの多数の細胞のアポトーシスプロセスを決定します[20]。 研究[18]は、Bcl-2発現の上方制御を誘導すると細胞のアポトーシスを減少させることができることを示しています。 急性腎損傷モデルおよび慢性腎不全モデルでは、近位尿細管上皮細胞の Bax および Bak 遺伝子をノックアウトすると、尿細管上皮細胞のアポトーシスが減少し、腎不全の程度が軽減されます [18]。 この研究の結果は、次の成分で構成される腎強化および血液活性化フォーミュラで治療された慢性腎不全ラットでは、Bcl-2 タンパク質の発現が増加し、Bax タンパク質の発現が減少することを示しています。カンクイおよびその他の処方箋。 これは、Bushen Huoxue Recipe が PI3K/Akt シグナル伝達経路の下流にあるアポトーシス関連タンパク質 Bcl-2 および Bax の発現を阻害し、腎細胞のアポトーシスを阻害することで腎線維症を軽減し、腎機能の悪化を遅らせるためであると考えられます。
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要約すると、腎臓を強化し、血液を活性化するフォーミュラは次のもので構成されています。カンクイその他の処方は慢性腎不全のラットの腎機能損傷を軽減することができ、そのメカニズムはPI3K/Aktシグナル伝達経路の阻害とアポトーシスタンパク質Bcl-2およびBaxの発現の調節に関連している可能性があります。 さらに、アデニンの胃内投与によるラットの腎線維化と腎機能の低下は、尿細管損傷とより密接に関連している可能性があり、より深いメカニズムをさらに研究する必要がある。
参照：
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