重症 AKI の治療における臍帯間葉系幹細胞輸血の有効性: ランダム化比較試験のプロトコール
Nov 23, 2023
抽象的な
導入急性腎障害（AKI）は、高い死亡率、長期の入院、および医療資源の多大な消費に関連する、一般的かつ重度の臨床問題です。 AKI 生存者の約 4 分の 1 が慢性腎臓病を発症します。 間葉系幹細胞 (MSC) は、抗アポトーシス、免疫調節、抗酸化、および血管新生促進の特性を備えた多能性幹細胞です。 したがって、MSC は AKI の治療における新しい治療法の可能性があると考えられています。 いくつかの臨床試験が実施されましたが、結果は一貫していません。 この試験では、MSCが重度のAKI患者の腎回復と死亡率を改善できるかどうかを調査した。方法と分析重度の AKI に苦しむ 100 人の被験者が、この患者盲検、無作為化、プラセボ対照、並行計画臨床試験に参加します。 参加者は、0日目と7日目にMSCまたはプラセボ（生理食塩水）の2回投与を受けるようにランダムに割り当てられます。腎損傷および修復の尿中バイオマーカーは、市販のELISAキットを使用して測定されます。 主な結果の測定値は、MSC 注入後最初の 28 日以内の腎機能レベルの変化です。倫理と普及この研究は中国人民解放軍総合病院の倫理委員会によって承認された。 研究結果は、公共および科学的経路を通じて広められる予定です。トライアル登録番号NCT04194671。
導入
急性腎障害（AKI）は、腎機能の突然の喪失を特徴とする世界的な公衆衛生問題であり、罹患率と死亡率に重要な影響を及ぼします1-3。血清クレアチニンの上昇は、AKI患者の死亡リスクの増加と関連しています。 重度の AKI 患者、つまり 48 時間以内にベースラインのクレアチニンが 2 倍になるか、12 時間以上尿量が 0.5 mL/kg/時未満の患者は死亡する可能性が高くなります。手術、低酸素症、薬剤、敗血症、炎症、機械的外傷、カテーテルによる介入、7 血行動態の不安定性、移植後の処置など、さまざまな要因が AKI を引き起こす可能性があります。8 AKI は、 AKIは主に虚血再灌流障害(IRI)、感染症、薬物によって引き起こされ、AKIは慢性腎臓病(CKD)、さらには末期腎疾患に進行する可能性がある。9 10 AKI生存者の約25%がCKDを発症する。 11 対症療法や支持療法を含む AKI の治療効果は依然として不十分です。 したがって、重度の AKI を治療するための効果的な治療戦略を開発することが重要です。
AKI の病因には、急性尿細管損傷、活性酸素種 (ROS) の生成、炎症反応の活性化、尿細管上皮細胞のアポトーシス、炎症性細胞浸潤、および炎症誘発性サイトカインの大量放出が含まれます 12-16。したがって、免疫反応が低下し、腎組織が改善します。ダメージは AKI の潜在的な治療法です。
間葉系幹細胞 (MSC) は、多くのヒトの病気に対する細胞ベースの治療に使用されています 17。MSC の治療効果はパラクリン効果によるものです。 MSC は、免疫調節性、抗炎症性、抗酸化性、抗アポトーシス性および修復特性を有すると提唱されています。18 19MSC は、動物モデルにおいて急性 IRI を大幅に軽減します 20-25。したがって、AKI 治療への MSC の臨床応用は有望です。 17
いくつかの臨床研究が実施されている（表 1）。 26-29 心臓手術後の AKI に対する MSC 療法の臨床試験の結果は、MSC 療法が心臓手術後の腎機能の悪化を防ぎ、入院期間を短縮し、再入院の必要性を軽減することを示唆している。 26 28 しかし、別の臨床試験では、心臓手術後の同種間葉系幹細胞の輸血は腎機能の回復までの時間を短縮しないことが実証されました。27 それを考慮すると、間葉系幹細胞が改善できるかどうかはまだ不明です。 AKI 患者の腎機能が低下し、重度の AKI では死亡率が高いため、これらの結果から、AKI に対する MSC 療法の安全性と有効性を試験するためのランダム化臨床試験 (RCT) を計画することになりました。
方法と分析 研究デザイン
私たちは、重度の AKI 患者を対象とした、患者盲検、無作為化、並行プラセボ対照臨床試験を計画しました。 患者を無作為に1×106細胞/kgの用量でMSCを投与するか、0日目と7日目にプラセボを投与するように割り当てます。細胞の総数は1人当たり1×108個以下となります。 。 この単一センター研究は、中国北京の中国人民解放軍腎臓研究所、中国人民解放軍総合病院、第一医療センター腎臓科で実施される。 研究の概要を図 1 に示します。患者の安全性や有効性の結果に影響を与える可能性のある研究デザインやサンプルサイズの方法論的な変更は、実施前に倫理委員会によって検証されます。
研究参加者
以下の基準を満たす参加者が含まれます：（1）重度のAKI。48時間以内のベースラインクレアチニンレベルと比較して血清クレアチニンレベルが2倍を超える増加および/または一貫した尿量として定義されます。<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.
図 1 重症 AKI 患者に対する uc-MSC 輸血の有効性のフローチャート。 AKI、急性腎障害。 uc MSC、臍帯間葉系幹細胞。
Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >過去 30 日以内に 15 mg/日のプレドニゾンまたは同等のプレドニゾンを服用している。 (18) 血小板数<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.
倫理とインフォームド・コンセント
現在の試験は、2019 年 4 月に中国人民解放軍総合病院の倫理委員会によって承認されました (ファイル番号: S2019-067-01)。 この研究は Clini calTrials.gov に登録されています。 中国の法律によれば、この種の研究では、研究に参加する前に治験担当医師から受け取ったインフォームド・コンセント（オンライン補足ファイル 1 を参照）が必要です。 臨床研究中および臨床研究後に参加者の情報の機密性を確保するために予防措置が講じられます。
ランダム化と割り当ての隠蔽
本研究は患者を盲検化した並行RCTとなる。 対象には時系列に番号が付けられます。 研究開始前に SPSS V.21.0 によって生成された乱数列が患者のランダム化に使用されます。 これらの生成された番号は、順番に番号が付けられた不透明な封印された封筒に保管され、一度生成されると、リストは変更されません。 独立した医薬品管理者が封筒を保管し、データ分析まで参加者や医療提供者には隠されます。 患者は、割り当てられた乱数に従って、MSC 治療グループまたはプラセボ対照グループのいずれかに 1:1 で無作為に割り当てられます。
介入
参加者の募集は中国人民解放軍総合病院の腎臓科で行われます。 研究者は、潜在的な参加者に研究プロトコルを詳細に説明します。 患者がこの研究に参加することを決めた場合、同意書に署名する必要があります。 MSC の有効性と安全性は、治療グループと対照グループの間で比較されます。 対照群には 100mL の生理食塩水のみが投与されますが、治療群には MSC+100mL の生理食塩水が投与されます。 両グループの患者は、AKIのKDIGO臨床実践ガイドラインに従って主治医の推奨に従って、可逆的原因の除去、安定した内部環境の維持、栄養補給、抗感染症治療、予防および治療を含む従来の治療を受けることになる。合併症の治療、水分補給、腎代替療法（RRT）。 4継代の臍帯MSC（uc-MSC）を使用します。 これらの MSC は、中国の適正製造基準認定企業 (Regend Therapeutics) によって製造されます。 治療群の患者は、0日目と7日目に1×106細胞/kgの用量で2回の静脈内注入を受ける。1人当たりのMSCの最大用量は1×108細胞を超えない。 点滴時間は30分以上となります。 点滴中はバイタルサインが継続的に監視されます。 治療のタイミングはできるだけ早く、理想的には重度の AKI の臨床診断から 72 時間以内です。 併発疾患の治療に継続的に使用される他の薬剤を割り当て、その量と用量は治療介入全体を通じて変更されません。 薬剤投与は症例報告書（CRF）に記録されます。 特定の試験参加者に割り当てられた介入を中止するための基準は次のとおりです。(1) 重篤な有害事象 (SAE)。 (2)実施において重大な逸脱が発生したこと、(3)中国食品薬品監督管理局が何らかの理由で治験を停止したこと。
目がくらむ
同一の外観を確保するために、異なるマークと黒色の注入ラインを備えた同様の不透明な注入バッグが両方のグループに使用されます。 乱数に基づいてグループ情報を受け取った独立した薬剤管理者は、参加者の募集を担当する投与看護師および研究者にグループ割り当てを通知します。 次に、薬の混合物が準備され、別室で投与看護師によってバッグに A または B のラベルが付けられます。 参加者は介入の割り当てと統計分析者について知らされません。 研究者と患者の世話をする臨床チーム (医師、看護師など) は盲目ではありません。 盲目でない状態は、医療上の緊急事態の場合にのみ許可されます。
研究成果
主要評価項目は、MSC/プラセボ治療を受けた後28日以内の2つの群（MSC治療群 vs プラセボ対照群）間の腎機能（クレアチニン）の差である。 これらの実験室測定値は、中国人民解放軍総合病院の中央臨床化学研究所で分析されました。
二次エンドポイントは以下のとおりです: 1. MSC/プラセボ治療を受けた後 28 日以内の全生存期間。 2. MSC/プラセボ治療を受けた後3か月以内の全生存期間。 3. MSC/プラセボ治療を受けてから3か月以内のRRTへの依存。 4. MSC/プラセボ治療を受けてから 3 か月以内に腎臓が完全に回復していること (完全な回復とは、RRT がなく生存しており、血清クレアチニン (SCR) がベースライン レベルの 1.5 倍以下に減少したことを指します。ベースライン クレアチニンは、組み入れ前の 3 か月間の最低血清クレアチニン値; データが入手できない場合、血清クレアチニンのベースライン値は、eGFR が 75mL/min*1.73m2 であると仮定して MDRD 方程式を使用して推定されました。)。 5. MSC治療を受けてから3か月以内の部分的な腎臓の回復（部分的な回復とは、RRTがなく、SCRがベースラインのクレアチニンレベルより1.5倍高い生存を指します）。 6. MSC治療を受けてから3か月以内に死亡した生存者および死亡者のICUおよび入院期間。 7. MSC治療を受けてから3か月以内の有害事象。
Wecistanche のサポートサービス - 中国最大の Cistanche 輸出業者:
メールアドレス:wallence.suen@wecistanche.com
WhatsApp/電話番号:+86 15292862950
仕様の詳細についてはこちらをご覧ください:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
