免疫回避における神経膠腫の微小環境の新たな特徴: 基本概念パート 2
Jul 27, 2023
T細胞アネルギー
GBM は T 細胞を枯渇させ、腫瘍の存在に対するそれらの感受性を鈍らせることが示されています [103]。 この理論は、慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）感染症の場合の所見に基づいている[104、105]が、現在では癌でも同様に発生することが証明されている[106]。 慢性的な抗原曝露の後、多くの抑制性受容体が上方制御された[107]。 チェックポイント阻害剤は、リンパ球を調節する阻害シグナルをブロックします。 上方制御される免疫チェックポイント阻害受容体の中には、細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4)、PD-1、PD-L1 があります (図 2)。 FDA は癌の T 細胞ベースの治療法として承認した [108]。
まず、免疫は、感染や病気に対する私たちの体の主要な防御システムの 1 つです。 私たちの免疫システムが適切に機能している場合、ウイルスや細菌を効果的に識別して破壊し、それらから私たちの体を守ることができます。 しかし、免疫システムが弱まると、絨毛膜炎を含むさまざまな病気にかかりやすくなります。
したがって、絨毛髄膜炎を予防するには、十分な免疫を維持することが非常に重要です。 免疫力を高める方法としては、正しい食生活、十分な休息、適度な運動、ストレスの軽減、禁煙などが挙げられます。 さらに、絨毛膜炎などの特定の病気をワクチン接種によって予防することもできます。
もちろん、すでに絨毛膜炎を患っている場合は、早期の治療も非常に重要です。 タイムリーな治療措置を講じることで、病気の期間を短縮し、後遺症の発生を減らすことができます。 同時に、体を早く回復させるために、休息、適切な栄養の維持、食事にも注意してください。
結論として、絨毛膜炎は免疫と密接に関係しています。 十分な免疫を維持し予防策を講じることは、絨毛膜炎を予防する重要な手段です。 同時に、すでに病気になっている患者の場合は、早期の治療も重要です。 健康に気を配り、正しい生活習慣を維持し、病気の予防と治療を行い、明るい未来を迎えましょう。 この観点から見ると、Xu Yaは免疫力を向上させることができ、肉ペーストには抗ウイルス作用と抗がん作用もあり、免疫系の戦う能力を強化し、体の免疫力を向上させることができるため、免疫力を大幅に向上させることができます。
PD-1 は、免疫学的チェックポイントとして機能する表面受容体です。 この受容体は、活性化された T 細胞、NK 細胞、B リンパ球、マクロファージ、DC、および単球の表面に発現します [109]。 PD-1 は、そのリガンドである PD-L1 に結合すると、免疫細胞の炎症活動を抑制します [110]。 Nduomらは94人の患者のPD-L1の発現を検査し、それがGBMの予測因子としては不十分であることを発見した[111]。 しかし、Wangらはトランスクリプトームデータを使用して976個の神経膠腫サンプルを評価し、PD-L1発現がWHOの神経膠腫の上位分類と正の相関があることを発見した(図3)[112]。
ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）、AKT [113]、およびラパマイシンの哺乳動物標的（mTOR）は、PD-L1 発現（PI3K/AKT/mTOR 経路）[114]に影響を与えるようです。 さらに、この経路は、腫瘍の生存を最適化するために癌の他のさまざまな特性を調節することが知られている[115]。 消化管間質腫瘍に関する研究で示されているように、PD-1/PD-L1 は CD8 とアポトーシスを促進すると考えられています [116]。 MAPK シグナル伝達経路は、神経膠腫の免疫抑制特性に寄与するシグナル伝達機構です。 最近の研究では、PD-1/PD-L1 軸と MAPK 経路の関係にさらに注目が集まっています。 Stutvoetらは、MAPK経路を阻害すると、上皮成長因子(EGF)とインターフェロン(IFN)による肺がん細胞におけるPD-L1タンパク質の誘導が減少することを実証した[117]。 実際、腫瘍膨張リンパ球（TIL）によって放出されるIFN-βは、神経膠腫におけるPD-L1発現の強力な活性化因子である[108]。
ケモカインを使用した免疫抑制性 T 細胞の動員
CXCR2 と CXCL8 は、神経膠腫の微小環境で最も一般的なケモカインの 2 つです [118]。 両方のケモカイン受容体の上方制御は、悪い結果と関連していることが判明した[118]。 GBM は高レベルの CXCR2 を発現し、これは主に血管新生における役割で知られています [119]。 一方、CXCL8は局所的および全身的な免疫抑制を引き起こし[120]、GBMが宿主の免疫監視を回避できるようにする。 GBM 関連の全身性免疫抑制は、Treg や骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) などの免疫抑制性 T 細胞の増加に関連しています [121、122]。 MDSC は、T 細胞の増殖と活性化を抑制することによって効果を発揮します。 MDSC は正常集団における炎症反応を調節し、したがって自己免疫疾患を予防します [123、124]。 GBM による CXCL8 の発現は、CXCR2 受容体を介して腫瘍環境への MDSC の侵入を調節することが示されています [125]。
制御性 T 細胞 (Treg) と T 細胞アポトーシス
多くの形態の癌に関する多数の研究により、Treg が免疫抑制に関与していることが証明されています [126、127]。 Treg は、T 細胞および B 細胞 [128、129]、6 つの異なる DC [130-132]、単球またはマクロファージ [132]、および NK 細胞 [133、134] の機能を阻害する CD4 + T 細胞の生理学的画分です。 機能的TregはCD4 plus、CD25 plus、およびFoxp3を発現します[126]。 神経膠腫の微小環境内では、CD4 プラス T 細胞の数と機能の両方が減少し、Treg の割合が異常に高くなります [135]。
in vivo 研究では、脳腫瘍において Treg の時間依存的な増加が見られました [136]。 Hussainらは、ヒト神経膠芽腫組織から免疫細胞を単離して標識し、その表現型を決定した[26]。 彼らは、神経膠腫特異的CTLの表現型がCD8プラスおよびCD25-であり、それらが不活性であることを示していることを発見した。 神経膠腫の T 細胞の大部分は CD4 plus であり、Foxp3 の細胞内染色陽性によって示されるように、Treg 優位性を示しています [26]。 別の研究ではGBMと正常な脳組織を比較し、CD4+CD25+Foxp3+TregがGBM組織にのみ存在することを発見した[137]。 ケモカイン CXCR2 は、神経膠腫微小環境への Treg 遊走を誘導します [138]。
Treg は、in vitro で T 細胞死を引き起こすことが示されています。 T細胞をTregとともに72時間増殖させ、透過型電子顕微鏡を使用してアポトーシスを実証した[139]。 Treg がどのように T 細胞死を引き起こすのかを説明するために、不適切な T 細胞活性化 [140-142] や T 細胞のサイトカインの剥奪 [139] など、多くの仮説が提唱されています。 前者の方法は積極的なアポトーシスに有利ですが、後者は静かなアポトーシスに有利です。 サイトカイン剥奪により誘導されるアポトーシスは、生存促進サイトカインが T 細胞をアポトーシスから保護したときに前臨床で発見されました。 さらに、T 細胞は細胞溶解のように即座に死滅するのではなく、3 ～ 4 日かけて徐々に死滅することが示されました。 さらに、インビトロ研究では、サイトカインの濃度が、コントロール T 細胞を含む培養物よりも Treg を含む培養物の方が低いことが示されました [139]。
T 細胞がアポトーシスを起こすもう 1 つの方法は、Fas 媒介経路によるものです。 GBM はその表面に Fas リガンド (CD95L) を発現し、T 細胞上の Fas (CD95/APO-1) に結合すると T 細胞死を誘導します [143]。 Fas 媒介アポトーシスは、細胞死の十分に確立された概念です。 Fas がそのリガンドに結合すると、Fas 関連タンパク質が DD に動員されます (FADD)。 このタンパク質は、カスパーゼ-8とカスパーゼ-10を動員することによって細胞死を引き起こします[144]。 T 細胞アポトーシスの別の方法は、GBM 細胞上の CD70 が T 細胞上の CD27 と相互作用するときに発生します。 この結合を阻害すると、GBM 細胞誘発性細胞死から T 細胞が部分的に保護されることが実証されています [145]。
細胞外マトリックス
多くの固形腫瘍には、線維状コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ラミニンなどの細胞外マトリックス (ECM) 分子が豊富に含まれています [146]。 多くの腫瘍の質量の最大 60 パーセントは細胞外マトリックスで構成されています [146]。 腫瘍細胞そのものだけでなく、さらに大きな範囲では、癌関連線維芽細胞 (CAF) もこれらの ECM 分子の供給源です [147]。 CAFは傍分泌間質細胞由来因子-1（SDF1）およびトランスフォーミング成長因子ベータ（TGF）シグナルを介して腫瘍細胞をサポートし、上皮間葉転換（EMT）を促進することにより腫瘍のより悪性化の表現型に寄与するだけでなく、だけでなく、コラーゲンや他の ECM 分子の生成も誘導します [148]。
分子発現プロファイルにより、同じ組織に由来する多数のがんを細分化できます [148]。 これらの分子サブタイプは、腫瘍の代謝、生存およびアポトーシス経路の調節不全、特定のタンパク質の有無に関する多くの情報を提供します[148]。 多くの癌では、ECM 関連遺伝子の発現プロファイルも貴重な予後因子です [148]。 免疫抑制マーカーに加えて、Col3a1、Col4a1、および Col5a2 の高発現は神経膠芽腫の予後不良と関連しています [148]。
必然的に、転移の発生は治療の選択肢と治療結果に影響を与えます。 EMT は転移と化学療法抵抗性の増加に関連しています。 癌におけるEMTは幹細胞様特性の発達と関連している[149]。 基底膜上の上皮層の固定に関連する上皮分極の喪失は、EMT の特徴である [149]。 さらに、ECM は神経膠腫の浸潤にも関与していました。 脳内の ECM の主要成分であるグリコシル化コンドロイチン硫酸プロテオグリカン (CSPG) は、神経膠腫浸潤の誘発に寄与します。
エクソソーム
エクソソームは、免疫を回避し、腫瘍の進行を誘導する際に重要な役割を果たします。 DC によって放出されるエキソソームは、腫瘍抗原または刺激性抗原を発現して、細胞傷害性 T 細胞応答を活性化します [32]。 これまでの研究では、免疫に対する腫瘍由来のエクソソームの重要な役割が調査されてきました。 障害のある DC によって放出されるエキソソームは、低酸素下でより大きな影響を与える傾向があります。 TEM 内の低酸素骨髄由来間葉系幹細胞 (BMSC) によって放出されるエキソソームは、がん細胞の浸潤と上皮間葉転換を誘導します [150]。 エキソソームは、低酸素下での食道扁平上皮癌におけるヒト臍帯静脈内皮細胞の増殖、浸潤、遊走にも寄与している[151]。 神経膠腫では、エクソソームのコネキシン 43 (Cx43) が、低酸素下でエクソソームによって媒介される神経膠腫の血管新生に寄与していることが最近の研究で実証されました [152]。 さらに、低酸素神経膠芽腫由来のエキソソームは血液脳関門 (BBB) の透過性を破壊します [153]。
議論
一般に、細胞のゲノムのエラーは、腫瘍細胞の発生と形成の原因となります。 腫瘍の微小環境には、その増殖を促進し維持するいくつかの要因が含まれています。 さらに、適用される治療に対する抵抗性も、腫瘍の不均一性とその絶え間ない変化の結果である[154、155]。 それにもかかわらず、がんはいくつかの免疫監視回避メカニズムを発達させてきました。 これらには、MHC のダウンレギュレーションによる認識の回避、DC 機能の障害、免疫抑制性 TAM、ナチュラルキラー (NK) 細胞阻害、T 細胞アネルギー、ケモカインを使用した免疫抑制性 T 細胞動員、制御性 T 細胞 (Treg)、 T 細胞のアポトーシスと細胞外マトリックス。 これらのメカニズムのいくつかは、進行、細胞発達のための環境の構築、および好ましい環境での細胞死を促進します[156-158]。 他の種類の癌と同様に、神経膠腫はさまざまな経路を通じて免疫システムを弱めます。
神経膠腫の免疫抑制能力は、神経膠腫の生存に重要な役割を果たします。 IL-10、IL-6、TGF、および PGE-2 は、神経膠腫微小環境における免疫抑制因子であることが判明しました。 さらに、表面分子である GARP の存在により、Treg 細胞が活性化され、神経膠腫がより長期間生存することが可能になります [53、112]。 それに加えて、神経膠腫はBBBの完全性を弱めることによって腫瘍の進行を引き起こします。 これは血管新生の加速と動脈障害につながり、低酸素状態を引き起こし、腫瘍の発生を促進します[153、159]。 神経膠腫も VEGF の結果として EC を破壊しました [43、44]。 これらの経路はすべて相互に関連していることが多く、その結果、神経膠腫の生存と進行を促進する悪循環が生じます。 神経膠腫の微小環境内で何が起こっているのか、またどのようなメカニズムが神経膠腫の発生と進行に関与しているのかを理解すれば、神経膠腫がどのようにして免疫系から身を守ることができるのかが明らかになるでしょう。
GBMに対する免疫療法の概念
GBM における MHC 発現の低下は、予後不良と相関することがよくあります。 MHC-I のダウンレギュレーションは、これまで、NFkB、インターフェロン制御因子 (IRF)、および NOD 様受容体ファミリー CARD ドメイン含有タンパク質 5 (NLRC5) の安定化に関与するエピジェネティックな転写調節異常に起因すると考えられていました。 これらの調節不全は可逆的である可能性があり、がんにおける MHC-I の下方制御を逆転させる可能性を示唆しています。 さらに、STAT3阻害、STING活性化、化学療法、放射線治療はすべてMHC-I発現を刺激する可能性がある[160]。 しかし、神経膠腫における MHC-I を対象とした試験はほとんどありません。
前述したように、DC 増殖の障害は CTL 機能をさらに障害します [45]。 DC ワクチン (DCV) は、DC の活性を高めることを目的とした免疫療法の一種です。 DCV は、GM-CSF および IL-4 とともに培養された CD14 単球を利用して in vitro で作成された免疫刺激性 APC で構成されていました。 簡単に言うと、DCV は腫瘍抗原が負荷された DC であり、患者に注射されます [161]。 自己腫瘍溶解物、手術標本からの培養腫瘍細胞、照射された自己腫瘍細胞、腫瘍 RNA、または腫瘍関連ペプチドを抗原として利用しました。 第II相GBMワクチン実験で、WheelerらはGBM患者の53%がワクチン接種後にサイトカイン反応の1.5-倍の増加を示したと報告した。 ワクチン接種に反応した人の生存期間中央値は、非反応者よりも長い(642日および430日) [162]。 DCV の利点を否定する結果も発表されているため、神経膠腫における DCV の有効性と安全性を確認するには大規模な第 III 相臨床試験が必要である [162]。
神経膠腫では、TAM 浸潤は腫瘍を支持する M2 マクロファージによって支配されています。 TAM は分化と生存にコロニー刺激因子 (CSF) を必要とするため、CSF-1 阻害剤である BLZ945 を利用して、マウス GBM モデルで TAM を標的にしました。 CSF-1の阻害はM2マクロファージの量を減少させ、腫瘍の退縮をもたらす可能性がある[163]。 PLX3397は、BBBを通過してTAMを減少させることができるCSF-1阻害剤であり、その結果、GBMのマウスモデルにおける腫瘍浸潤性の軽減をもたらします[163]。 TAM を標的とした免疫療法は GBM の治療に役立つ可能性があります。 しかし、現時点では、この治療法は依然として生体内モデルに限定されている[162]。
NK 細胞は、特に CTL 機能が低下した場合に顕著な抗腫瘍効果を発揮します。 GBM 内の NK 細胞の数は少ないと考えられていますが、細胞傷害活性を保持していました [80]。 NK細胞の腫瘍溶解能力の強化は、その阻害に対抗すること、つまりMHC分子とキラー免疫グロブリン受容体(KIR)の間の結合を切断することによって達成される可能性がある[95]。 石川らは、自家NK細胞を用いて腫瘍体積の減少を実証した。 さらに、彼らは、自己NK細胞とIL-2投与量または放射線療法を組み合わせることで、この反応が強化される可能性があることを示唆しました[164]。 別の選択肢は、無関係のドナーに由来し、MHCクラスI分子を認識できないKIR受容体を備えた同種異系NK細胞を使用することである。 同種異系NK細胞では、KIR受容体が腫瘍MHC分子を認識しないため、NK細胞阻害が起こらない[95]。
抗 CTLA-4 および抗 PD-1 療法は、直接的な免疫学的意味合いから主に T 細胞で研究されてきました (図 2)。 免疫チェックポイントとしての役割により、CTLA-4 と PD-1 を標的とする治療法は、腫瘍細胞と戦うために T 細胞を阻害から「解放」できると仮説が立てられています。 CTLA-4 (CD152) は、T 細胞機能を下方制御する阻害性受容体です [165、166]。 この受容体は主に Treg で発現しますが、癌などの病理学的状態では T 細胞の他のサブセットでも上方制御される可能性があります。 CTLA-4 は、共刺激受容体 CD28 を介してシグナルを阻害することで免疫系を間接的に抑制します。 CTLA-4 は、T 細胞の活性化閾値を増加させることにより、自己抗原や腫瘍抗原などの弱い抗原に対する免疫応答を軽減します [167]。 PD-L1 への PD-1 の結合は、主に抑制性免疫シグナル伝達に関与しています。 循環している T 細胞の大部分は PD-1 を欠いていますが、IL-2、IL-7、IL-15、IL{ などのサイトカインに曝露すると発現が刺激されます。 {25}}、および TGF- [167]。
ネオアンチゲンは腫瘍特異的なタンパク質をコードする変異から形成され、免疫刺激性があり、腫瘍の拒絶反応を助ける真正抗原として機能します。 ネオアンチゲン ワクチンによる T 細胞の活性化とその後の腫瘍溶解は、魅力的な精密医療戦略を提供します。 個別化ネオアンチゲンワクチン開発のプロセスは、患者の末梢血単核球 (PBMC) と切除した腫瘍組織から受け取った遺伝データの比較から始まります [168]。 カスタマイズされたワクチン接種の投与後、APC はワクチンに含まれるネオアンチゲンと接触し、それによってネオアンチゲン MHC 提示のプロセスが開始されます [169]。 T 細胞によって媒介される免疫応答は、特定の T 細胞受容体が特定のネオアンチゲンを認識すると引き起こされます。 さらに、これらのネオアンチゲン特異的 T リンパ球は拡大し、腫瘍部位に向かって移動し、その後腫瘍に進入します。 免疫応答は、CD4 陽性 (免疫応答を増強する) または CD8 陽性 (細胞毒性効果がある) であることがわかります。 除去された腫瘍細胞は、ネオアンチゲンを放出することによって適応免疫記憶反応を引き起こします[170]。
養子 T 細胞療法は、生体外での抗原特異的 T 細胞クローンの選択と開発を必要とし、ワクチンベースの技術に伴う生体内の制限なしに抗原特異的免疫の強化を可能にします。 ワクチン治験ではいくつかの臨床反応が見出されていますが、誘導された T 細胞反応の振幅は小さいか検出できないことが多く、臨床反応との相関性は低いです。 ワクチン接種法と比較して、養子縁組治療法は、標的とする反応の振幅と結合力を制限する生体内制限を回避することができます。 腫瘍に対して所定の特異性、機能、親和性を持つ T 細胞を in vitro で選択し、増殖させて in vivo で末梢血頻度を達成することができます。この頻度は、現在の免疫レジメンで達成されるものよりも高く、ワクチン接種に必要と予測されるレベルと一致します。マウス腫瘍治療モデルにおける腫瘍除去を仲介する[171]。
DC では、抗原を獲得、処理し、T 細胞に提示する能力があるため、免疫化の重要な要素となります。 末梢組織の未熟な DC は容易に抗原を獲得しますが、抗原提示は通常、共刺激分子の欠如により免疫寛容を引き起こします [172]。 免疫寛容は、T 細胞の欠失や Treg 細胞の増殖などのさまざまな方法によって誘導されます [173]。 活性化された（成熟した）抗原を含むDCは、抗原特異的T細胞から、異なる役割とサイトカインプロファイルを持つエフェクターT細胞への分化を誘導します。 DC の成熟は、(1) 抗原捕捉活性の低下、(2) 表面 MHC クラス II 分子および共刺激分子の発現増加、(3) 遊走を指示する CCR7 などのケモカイン受容体の獲得など、さまざまな細胞変化と関連しています。 、および（4）IL-12を含むT細胞の分化を調節するさまざまなサイトカインを分泌する能力[174]。
神経膠腫に対する免疫療法の現状
DCVax-L® は、以前の初期段階の試験および大規模な患者グループで一貫して実施されてきたため、第 3 相試験で良性の安全性プロファイルを示しています。 Liauらによる研究では、治療意図（ITT）患者331人のうち、少なくとも治療に関連する可能性のあるグレード3または4の有害事象を経験したのは7人だけであったことが示された。 このような安全性プロファイルにより、DCV は有望に見え、免疫チェックポイント阻害剤や標的療法を含む他のさまざまな治療法と組み合わせることができる可能性がある [175]。
Kennedy らのレビューでは、神経膠腫における TAM は手強い敵であり、抗腫瘍エフェクター機能の欠損、強力な免疫抑制メディエーターの上方制御、およびパラクリンシグナル伝達の腫瘍形成ループへの関与を特徴とする局所腫瘍微小環境内で活性化状態の変化を呈していることが示されている [176] ]。 TAM が免疫抑制の生成と維持、および腫瘍の進行に大きく寄与しているという説得力のある証拠を考えると、局所的な腫瘍微小環境における TAM 機能にどのような影響を与えるかについてより深い理解が得られるまで、悪性神経膠腫に対する臨床的に効果的な免疫療法が達成される可能性は低いです。 176]。
Golanらは、NK細胞による免疫療法がGBM患者の治療に有望な戦略であると結論付けている。 さらに、GBM細胞とNK細胞の間の直接的な細胞間接触を増加させる技術を使用すると、抗腫瘍効果が増強される可能性がある[177]。
Liuらは、神経膠腫におけるCTLA-4の発現と臨床病理学的所見およびIDH変異状態との間に関連があると結論付けた。 さらに、CTLA-4 は神経膠腫の他の免疫関連タンパク質と正の相関がありました。 神経膠腫におけるCTLA-4の発現と抗CTLA-4療法に対する反応を媒介する分子機構をさらに調査するには、追加の研究が必要である[178]。
CAR T 細胞療法は血液悪性腫瘍を治療するための革命的なアプローチとなっており、脳腫瘍に対して大きな可能性を秘めています。 LandらはCAR T細胞療法のさまざまな標的について議論したが、その中にはEGFRvIIIも含まれる[179]。 EGFRvIII は、GBM 患者の約 45 パーセントで発生する最も一般的な EGFR 変異です [179]。 この研究は、インビボで、EGFRvIIIを標的とするCAR T細胞が対象動物の生存を改善し、腫瘍体積を減少させることを示した。 対象は、EGFRvIII陽性神経膠芽腫細胞株を移植されたマウスであった[180]。
限界と今後の方向性
複数の治療の組み合わせの選択肢は臨床研究を通じて確認する必要があり、TME のさまざまな側面を対象とした治療の数が増加するにつれて、効果的な治療の組み合わせを決定することが大幅に困難になり、費用がかかることになります。 高悪性度神経膠腫の予後を改善するために、複数の TME 側面を標的とする新しい治療法を標準治療と並行して投与できる可能性があります。
結論
さまざまなメカニズムを通じて、高悪性度神経膠腫は免疫監視を回避することができます。 この並外れた能力が、定期的な治療にもかかわらず神経膠腫の予後不良の原因の 1 つである可能性があります。 したがって、高悪性度神経膠腫と TME の相互作用の複数の領域を同時に標的とする新規治療法を開発する将来の取り組みでは、現在の標準よりも良い結果が得られる可能性があります。 神経膠腫の免疫回避機構を特異的に標的とする新規治療法は、CNS 腫瘍学の最も魅力的で有望な分野の 1 つです。
謝辞
適用できない。
著者の寄稿
研究と原稿の準備に対する著者の貢献。 構想とデザイン、すべての著者。 執筆 - 原案、MRA、RM、YH、AF。 執筆、レビュー、編集、すべての著者。 監修、IBIH、RIS、JW、AF。 資金調達、AF。 すべての著者は研究のデータに完全にアクセスでき、データの完全性に対して責任を負います。 著者全員が最終原稿を読んで承認しました。
資金調達
AF はインドネシア、バンドンのパジャジャラン大学学術リーダーシップ助成金を受け取りました。 RM はインドネシア教育基金 (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik インドネシア) の受賞者であるため、Scopus の索引付きジャーナルに論文を発表すると金銭的報酬を受け取る可能性があります。
データと資料の入手可能性
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宣言
倫理の承認と参加への同意
適用できない。
掲載の同意
適用できない。
競合する利益
著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。
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