内在性カンナビノイドシステムと腎臓：腎生理学から傷害および疾患まで
Mar 10, 2022
ジャニス・T・チュア1 et al
概要
序章：の有病率として肝臓病気は世界中で増加し続けており、次のような証拠が蓄積されています肝臓けがと機能不全、急性であろうと慢性であろうと、死亡率を含む主要な有害な結果と関連しています。 一方、急性の治療における効果的な治療オプション肝臓傷害（AKI）および慢性肝臓疾患（CKD）まばらです。 腎疾患のない患者のさまざまな病状に日常的に利用されている効果的な治療法の多くは、腎機能障害のある患者での有効性を実証できていません。 したがって、腎疾患状態における革新的で効果的な臨床治療の標的となる可能性のある新規経路の発見が緊急に必要とされています。
考察：現在、内在性カンナビノイド（EC）システムが正常な腎恒常性と機能において重要な役割を果たしているという証拠が蓄積されています。 さらに、最近の多くの研究では、ECシステムの変化が腎臓の損傷や病気に寄与するメカニズムが説明されています。 これらには、AKI、間質性腎炎、糸球体症、およびAKIとCKDにつながる他の状態の一般的な特徴である尿細管糸球体損傷と線維症におけるカンナビノイド受容体の潜在的な役割が含まれます。
結論：これらの発見は、ECシステムの操作が肝臓疾患とけが。 ただし、影響を与えるさまざまな条件でのこのシステムの役割を完全に描写するには、さらなるメカニズムの研究が必要です。腎臓。 さらに、現在の文献のほとんどは腎病態生理学におけるECシステム全体の役割に焦点を当てていますが、将来の研究では、ECメディエーターを含むこのシステムの各コンポーネントの病因における寄与を明らかにする必要もあります。肝臓疾患そして治療戦略の一部としてのそれらの潜在的な役割。
キーワード：急性肝臓けが; 慢性肝臓疾患; 内在性カンナビノイド; 線維症;炎症; 腎症
序章
腎臓は、代謝の副産物の除去、毒素の除去、体の体積状態の調節、電解質と全身の血行動態、エリスロポエチンや活性型ビタミンDなどのホルモンの産生など、さまざまな機能を通じて正常な体の恒常性に中心的な役割を果たします。したがって、腎臓の損傷が重大な罹患率と死亡率に関連していることは驚くべきことではありません。 後者は、腎機能の低下が尿細管壊死による急性腎障害（AKI）などの急性プロセスの一部であるか、高血圧（HTN）または糖尿病によって引き起こされる慢性腎疾患（CKD）などのより慢性的なプロセスの一部であるかにかかわらず当てはまります。 さらに、腎障害の原因となるメカニズムは複雑であり、変化する可能性があります。 これらのメカニズムは、損傷のタイプ（急性または慢性）および影響を受けるネフロンの解剖学的部分（糸球体、尿細管、メサンギウム、血管系を含む）に基づいて定期的に分類されますが、これらのカテゴリー間にはわずかな重複があります。 たとえば、AKIがCKDを引き起こす可能性があることを示す証拠があります。 さらに、ある期間にわたるネフロンの一部への損傷が他の部位への損傷をもたらす可能性があることを考えると、損傷の異なる解剖学的部位の間には頻繁に重複があります。 たとえば、糖尿病性腎疾患は糸球体損傷とタンパク尿を伴うことが多いが、長期間にわたって尿細管間質性損傷と線維症を引き起こし、進行性のCKDと末期腎疾患を引き起こす。 したがって、その変化がさまざまな形態の腎損傷および損傷をもたらす可能性がある根本的な経路を理解することは、腎臓病を予防および治療するための効果的な治療法を考案する上で重要な役割を果たすことができます。 この点で、内在性カンナビノイド（EC）システムが正常な腎生理学において主要な役割を果たしていることを示す証拠が蓄積されています。 さらに、この経路の変化が急性および慢性腎臓病の両方の病因につながる可能性があることを示すデータがあります。 したがって、システムの評価は、発見の有望な分野である可能性があり、さまざまな形態の腎臓病の治療を目的とした潜在的に新しい治療法の生成につながる可能性があります。
ECシステムは、内因性脂肪酸由来の脂質、それらの受容体、およびそれらの生合成と分解に必要な酵素で構成されています。1最もよく特徴付けられているECは、アナンダミド（AEA）としても知られるN-アラキドノイルエタノールアミドと{{4} }アラキドノイルsn-グリセロール（2- AG）.2これらの脂質由来分子は、細胞内カルシウムの上昇や代謝受容体の活性化など、さまざまな刺激に応答した膜リン脂質の代謝によってオンデマンドで生成されます。それらは、オートクリンまたはパラクリンの方法で局所カンナビノイド受容体に結合しますが、これらのリガンドの測定可能な濃度は、血液、脳脊髄液、およびリンパ液にも見られます4。これらのvECの潜在的な内分泌作用は、活発な研究分野のままです。広く研究されている2つのカンナビノイド受容体であるカンナビノイドサブタイプ-1（CB1）とサブタイプ-2（CB2）と結合することにより、局所的に作用することが十分に確立されています。 高親和性の取り込みメカニズムを介して細胞に取り込まれ6,7、酵素、脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）、モノアシルグリセロールリパーゼ（MGL）の作用により急速に分解されます1。
ECシステムの役割は、当初は中枢神経系における広範な研究の焦点でしたが、過去20年の間に、かなりの数の研究により、腎臓を含む末梢器官におけるECシステムの存在と重要性が確認されました。 これに関して、かなりの濃度のEC、それらの生合成と分解に必要な機構、およびCB受容体が腎臓組織で検出されています8,9。しかし、ECリガンドの産生と分解に関与する多くの複雑さを考えると、腎臓は完全には描写されていません。8–11さらに、腎臓のさまざまな構造と細胞サブタイプにおけるCB1およびCB2受容体の異なる分布と作用は最終的には、さまざまなシグナリング結果が発生し、その全体的な影響を予測することは困難になります。 したがって、腎臓学の分野におけるシステムの生理学的および病態生理学的役割を特定することは、依然として活発な調査分野である。
ECシステムと正常な腎生理学
CB1とCB2は、ヘテロ三量体Gi /G0タンパク質の活性化に機能的に依存する7つの膜貫通ドメインGタンパク質共役型受容体のクラスに属することが示されています11。アデニル酸シクラーゼ酵素の阻害とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性の増加、CB1活性化は、一酸化窒素シンターゼを刺激し、イオンチャネルの活性化を直接制御することも示されています。 後者には、内向き整流およびA型外向きカリウムチャネル、D型外向きカリウムチャネル、およびN型およびP/Q型カルシウムチャネルが含まれます。10,12,13CB1受容体とCB2受容体の間で共有される共通のGタンパク質サブユニットにもかかわらず、それらの活性化は、一部にはこれらのカンナビノイド受容体とそれらのECリガンドの豊富さと局在化のために、正常状態と疾患状態で反対の生物学的効果を生み出す可能性があります。
CB1受容体は当初、中枢神経系と末梢神経系に局在すると考えられていましたが、12,14腎臓などの末梢臓器に存在することが示されています15,16。たとえば、機能的なCB1受容体の存在は、近位尿細管、遠位尿細管、およびヒト腎臓の集合管の挿入細胞で実証されています13（図1）。 さらに、CB1受容体の発現は、齧歯類のネフロンの他の部分でも見られます。たとえば、輸入細動脈や輸出細動脈17、ヘンレ係蹄の太い上肢（TAL）18、糸球体などです。19–23糸球体有足細胞、24,25尿細管上皮細胞、13,15,20,21,24,26–29および培養メサンギウム細胞などのさまざまな腎臓細胞サブタイプと同様に。30,31同様に、CB2受容体の発現は、以前は主に免疫細胞であると考えられていましたが32、腎組織でも実証されています33。たとえば、CB2受容体の発現は有足細胞に局在しています。25近位尿細管細胞、26,33,34、およびヒトおよびラットの腎皮質サンプルにおけるメサンギウム細胞31。
さまざまな組織や細胞でのCB受容体の差次的発現に加えて、下流の酵素を介した腎臓の高基礎レベルのECの生合成と分解の複雑な調節が、これらのリガンドのさまざまなシグナル伝達効果に寄与しています。20,31,35–39腎皮質は同様のレベルのAEAと2-AGを示しましたが、AEAは皮質と比較して腎髄質で濃縮されていることが示されましたが、髄質の2-AGのレベルはさらに、AEAは培養腎内皮細胞とメサンギウム細胞に低レベルで存在し、アラキドン酸とエタノールアミンから合成され、これらの腎臓細胞サブタイプでAEAアミダーゼによって代謝されます。31ＦＡＡＨの発現は、髄質におけるその低い発現レベルと比較して、腎皮質（例えば、糸球体、尿細管系、および集合管）において増強されることが示された。39
ECとその受容体の多様な局在、ならびにそれらの合成と異化作用に関与する複雑さを考慮すると、このシステムは腎臓でさまざまな役割を果たすことができます関数。 通常の条件下では、ECシステムは、腎血行動態、尿細管ナトリウム再吸収、および尿中タンパク質排泄の制御によって示されるように、腎恒常性を調節することができます。 これらの効果は、主にCB1受容体の活性化によってもたらされました。17,18,31,39–41以下のセクションでは、腎生理学的機能に対するECシステム活性化のいくつかの効果について説明します（図1）。
腎血行動態
通常の生理的条件下では、ECシステムは腎血行動態の調節に重要な役割を果たします。 たとえば、AEAの静脈内投与は、血圧の変化とは無関係に、げっ歯類の糸球体線維濾過率を低下させ、腎血流量を増加させることが示されました17。 CB 1-依存性プロセス。通常は一酸化窒素シンターゼによって阻害され31、糸球体濾過率（GFR）を調節します。 AEAシグナル伝達システムの作用は、AEAを産生および代謝することができるメサンギウム細胞を介して行われる可能性があり31、カリウムチャネルの活性化を介した平滑筋細胞の過分極を介して行われる可能性があります42。 ECが血管拡張作用を媒介し、したがって腎血行動態を調節することができる非CB1受容体依存性メカニズム43。将来の研究では、正常な腎生理学的恒常性における後者のメカニズムの役割をさらに解明する必要があります。
管状ナトリウム輸送
AEAは、尿細管ナトリウム輸送に調節効果があることが示されています。 ヘンレループの髄質TALでは、AEA（CB1受容体との相互作用による）が一酸化窒素産生を刺激し、頂端のNaプラス/HプラストランスポーターおよびNaプラス/Kプラス/2Cl-coを介したナトリウム輸送の阻害につながることが示されました-トランスポーター。 これは、ネフロンのTAL部分での酸素消費量の減少にも関連していました。18これは、AEAを介したCB受容体の活性化が、腎血流および溶質の尿細管処理を調節し、最終的に腎塩および水分クリアランスに影響を与える可能性があることを示唆しています。
尿中タンパク質の排泄と調節
尿中タンパク質排泄の調節における糸球体CB1受容体の役割を調べるために、Hsu等。 使用されたCB1トランスジェニックマウスおよび選択的CB1アゴニストで治療されたラット。40 腎臓、特に糸球体の有足細胞とメサンギウム細胞におけるCB1受容体の活性化は、尿中タンパク質の排泄を増加させました。40CB1の活性化と過剰発現の増加は、血管内皮増殖因子（VEGF）の発現レベルを高め、続いてネフリン遺伝子とタンパク質のレベルを低下させることもわかりました。これは、有足細胞の調節不全とタンパク尿の潜在的な経路を示唆しています。40
ECシステムと腎疾患
腎病理学および機能不全におけるECシステムの役割は、主にCB受容体の文脈で研究されてきた新しい研究分野です。 CB受容体の発現と活性の変化は、糖尿病性腎症、CKD、さまざまな種類の腎障害などのさまざまな腎疾患で発見されています（図2）。 まとめると、腎病態生理学に関するこれらの研究は、ECシステムを標的とすることが診断的および治療的価値がある可能性があることを示唆しています（表1および2）。
糖尿病性腎症
糖尿病には、進行性腎疾患や糖尿病性腎症として知られる病状などの主要な腎合併症があることはよく知られています。 糖尿病性腎症は、糸球体肥大および過剰濾過を特徴とし、これは、アルブミン尿、腎線維化、GFR低下、および末期腎疾患を引き起こす可能性があります。44,45いくつかの研究では、糖尿病関連の有足細胞、メサンギウム細胞、尿細管細胞の損傷におけるECシステムの役割、および糖尿病性腎症の有害な結果に対するCB受容体活性化の機能が調べられています（図2）。
進行性糖尿病性腎症のヒトからの糖尿病性腎疾患および腎組織のマウスモデルの評価は、腎臓、特に糸球体ポドサイトおよびメサンギウム細胞におけるCB1受容体発現のレベルの上昇を示した。19,30さらに、in vitroの研究では、メサンギウム細胞30と近位尿細管細胞のそれぞれでグルコースとアルブミンの濃度が上昇した場合のCB1受容体のアップレギュレーションが示されています。15 さらに、CB1受容体は、糖尿病性腎症の実験マウスの糸球体有足細胞で過剰発現していることがわかっています。19,24後者の変化の潜在的な結果は、糖尿病性腎症によって誘発される高脂血症が近位尿細管細胞におけるパルミチン酸誘発アポトーシスと関連している可能性があることを発見した別の研究で示されました。 これらの作用は、アップレギュレーションされたCB1受容体の発現によって媒介されます。29
糖尿病性腎症におけるCB1受容体の有害な役割を示す証拠を考えると、いくつかの研究は、糖尿病性腎疾患の潜在的な治療オプションとしてのCB1アンタゴニスト/逆アゴニストの有用性を調査しました。15,20,24,46,47
糖尿病性腎症のストレプトゾトシン（STZ）誘発マウスモデルでは、選択的CB1受容体拮抗薬によるCB1受容体遮断の結果としてアルブミン尿が減少しました19。同様の所見が糖尿病性腎症の遺伝子マウスモデルでも報告されました。23,24糸球体の有足細胞の保存および有足細胞タンパク質のネフリン、ポドシン、および閉鎖尿細管の発現の回復により、タンパク尿の著しい減少が起こることが見出された-1。19,24さらに、CB1拮抗作用も見出された。糸球体および近位尿細管のアポトーシスの減少に関連し、最終的に腎機能の改善につながります。19,21,29
機能不全のレプチン受容体によって引き起こされる肥満のために2型糖尿病を発症するZucker糖尿病脂肪（ZDF）ラットでは、CB1受容体インバースアゴニストの慢性投与により、GFRが回復し、タンパク尿が減少し、レニンの調節を通じてポドサイトの健康のマーカーが改善されました。 -アンジオテンシン系とアポトーシスの抑制。24
糖尿病性腎疾患は、ネフロンのさまざまな部分でのCB1受容体の発現の増加と関連していますが、CB2受容体の発現が大幅に減少しているという証拠もあります。 たとえば、マウスでのSTZ誘発性糖尿病性腎症は、糸球体有足細胞CB2受容体発現のダウンレギュレーションと関連しています48。同様に、高濃度のアルブミンとグルコースへの曝露後、近位尿細管細胞でのCB2受容体の発現が減少します34。受容体の活性化は、肥満関連腎症のラットにおいて、糸球体を改善し、有足細胞タンパク質の発現を回復し、単球浸潤を減少させ、腎線維化マーカーの発現を減少させることが示されています25,33。 肥満糖尿病性腎症BTBRob/ obマウス株におけるCB2アゴニズムはまた、アルブミン尿を減少させ、有足細胞における機能不全のネフリン発現を改善し、メサンギウム基質の拡大、フィブロネクチンの蓄積、および硬化性損傷を減少させた。49
これらの研究は、糖尿病性腎症の遺伝的および実験的モデルにおいて、CB1受容体の拮抗作用および選択的薬理学的リガンドを使用したCB2受容体の活性化が、腎構造および機能、特にアルブミン尿および炎症マーカーの発現の回復に関連していることを示しています。
肥満関連の腎臓病
肥満は糖尿病性腎症の発症に関連し、その危険因子として作用します50。肥満の人は末期腎疾患に進行するリスクが高くなります。51Jenkin et al.33による研究は、タンパク尿、クレアチニンクリアランス、および腎線維性マーカーを減少させることにより、肥満関連の腎機能障害の進行を減少させることにおけるCB2受容体活性化の役割を明らかにしました。 対照的に、CB1インバースアゴニストで治療されたZDFラットは、腎臓の構造と機能の改善を示しました。24驚くべきことに、これらのラットは、対照マウスの体重安定性と比較して、体重の著しい増加も示しました。これは、ビヒクルで治療した対照における極度の高血糖の発症によるものと考えられました24。別の研究では、CB1拮抗作用が示されました。アルブミン尿を減少させ、メサンギウムの拡大を減少させ、痩せたおよび肥満の糖尿病マウスモデルにおける線維化促進性および炎症誘発性の腎臓タンパク質の発現を改善する。23これらの発見は、糖尿病におけるCB1調節の結果が、実験モデル、肥満の存在、および高血糖の存在に基づいて異なる可能性があることを示唆している。
食餌誘発性肥満のラットを利用した他の研究では、腎臓でのCB1受容体発現が著しくアップレギュレートされ、CB1受容体拮抗薬による治療により、体重、収縮期血圧、血漿レプチン、アルブミン尿、および血漿クレアチニンレベルが低下しました。 これは糸球体症の改善に関連しています16。さらに、肥満のZuckerラットを使用した研究では、肥満誘発性腎症の動物モデルにおいて、CB1インバースアゴニストであるリモナバンがタンパク尿を改善することが示されました。21リモナバンによる治療は、クレアチニンクリアランスを部分的に回復させ、糸球体硬化症、尿細管間質性線維症を軽減し、尿細管損傷と腎肥大を低下させました。21これらの所見は、リモナバンの効果によって媒介され、ECシステムとは関係がない可能性があることにも注意する必要があります。 fa / fa Zuckerラットの肥満はレプチン受容体の変異によって引き起こされますが、リモナバンは腎臓によるレプチンの取り込みを増加させるように作用し、近位尿細管の代謝活性を低下させることが示されています。52したがって、近位尿細管細胞代謝におけるレプチンの役割に関連するメカニズムが原因で、これらの率の腎機能の改善が起こった可能性があります。52–54ECシステムに対する直接行動とは対照的です。
腎臓近位尿細管細胞においてCB1受容体を欠く新しいマウス系統を使用して、Udi等。55CB1受容体の欠失は、肥満に関連する有害な代謝効果からマウスを保護しなかったが、腎臓における肥満誘発性脂質蓄積を有意に減少させたことを発見した。 さらに、腎近位尿細管細胞におけるCB1受容体の刺激は、肝臓キナーゼB1の活性化の低下、AMP活性化プロテインキナーゼの活性の低下、および酪酸のベータ酸化の低下と関連していることがわかりました。55これらの所見は、腎近位尿細管上皮細胞CB1受容体と、肥満誘発性腎脂肪毒性および腎症の病理学的影響との間に潜在的な関係があることを示しています。
要約すると、CB1受容体に関連する発見は、肥満誘発性腎疾患の治療標的として作用することにおけるその部分的な可能性を浮き彫りにしている。 腎臓のCB1を調節して、体重への影響とは無関係に腎機能障害を改善する効果を確認するには、さらなる研究が必要です。
腎間質性疾患および線維症
CB1受容体は、急性間質性腎炎を含む、間質性炎症および線維症を特徴とする他の腎障害で上方制御されることが示されています。20マウスの腎線維化の実験モデルとして片側尿管閉塞（UUO）を使用して、Lecruet等。20CB1受容体の発現が対照と比較してUUO動物でアップレギュレーションされたことを示した。 これは、2-AGの実際のコンテンツの著しい増加にも関連しています。 リモナバンによるUUOマウスの治療は、単球化学誘引物質タンパク質-1合成を減少させ、マクロファージ浸潤を減少させました。20また、CB1受容体の活性化により、VEGFレベルが上昇し、その後ネフリンの発現とタンパク質レベルが低下することが示されました。40
急性腎障害
CB1およびCB2受容体の重要な役割と、さまざまな形態のAKIの病因におけるそれらの調節を示す証拠が蓄積されています。 虚血性ＡＫＩに関して、選択的ＣＢ１およびＣＢ２受容体アゴニストは、マウス腎臓における腎虚血／再灌流傷害後の尿細管損傷の予防において用量依存的効果を有することが見出された。56しかし、別の研究では、薬理学的特性が十分に定義されていない大麻の非精神活性成分であるカンナビジオールの投与により、両側腎虚血/再灌流後のラットの腎尿細管損傷が減少しました。57カンナビジオールは、この状態に関連する血清クレアチニンと腎臓のマロンジアルデヒドおよび一酸化窒素レベルの上昇を大幅に軽減しました。57 より最近の研究では、トリアゾールピリミジン由来のCB2受容体アゴニストが、両側腎虚血/再灌流後の炎症性腎損傷において保護的役割を果たすことが実証されました。58
一連の研究により、シスプラチン誘発性腎障害におけるAKIの腎毒性モデルに対するCB1の有害な役割とCB2活性化の保護効果が実証されています。35,59–61CB1受容体の阻害35またはCB2受容体の活性化59,60は酸化ストレスと炎症を制限します。シスプラチン誘発性AKIの動物の腎臓における尿細管損傷の減少。 さらに、CB2受容体の天然アゴニストであるβ-カリオフィレンは、シスプラチン誘発腎毒性の有害な影響から用量依存的に保護されました。61
重大な罹患率と死亡率に関連するAKIのもう1つの主要な原因は、敗血症関連腎障害（SA-AKI）です62,63。敗血症のcecal ligation and puncture（CLP）マウスモデルを使用した研究では、CB2受容体ノックアウトマウスは、死亡率の増加、肺損傷、細菌血症、好中球動員、および感染部位でのp38MAPK活性の低下を示しました。64選択的CB2受容体アゴニストによる治療は、炎症、肺損傷、好中球動員などのCLPによって引き起こされる影響を軽減し、最終的には生存率を改善しました。64これらの発見は、CB2の白血球への局在化に続いて、それらの活性化が、白血球腫瘍壊死因子-a誘発性の内皮細胞の活性化、接着、および白血球の遊走、ならびに炎症誘発性モジュレーターを軽減することが示されていることを示す証拠と一致している。65–68したがって、CB2受容体調節は、SA-AKIの治療における新しい治療標的となる可能性があります。5,69,70
カンナビノイド受容体が急性損傷後の尿細管細胞の生存を調節または回復するメカニズムは、現時点では十分に定義されていません。 ただし、カンナビノイド受容体のmRNAおよびタンパク質レベルの分子の違い20,35,71、および受容体活性化の生理学的結果の違いは、AKIの種類および受容体の存在量と局在に関連している可能性があります。
腎臓の健康と病気におけるECリガンド。 腎ホメオスタシスおよび病態生理学におけるECシステムの役割を評価する研究の多くは、CB受容体とその調節に焦点を当てていますが、ECシステムの活性化と阻害の全体的な効果はさまざまな要因に依存することを覚えておくことが重要です。その一部だけがCB受容体の活性に関連しています。 たとえば、CB受容体の主な内因性活性化因子であるAEAと2- AGは、腎臓にかなりの濃度で存在します8,9。 ただし、通常または病理学的条件下でこれらのリガンドによって誘発される生理学的応答は完全には解明されていません。 さらに、これらのリガンドのレベルの上昇または低下が腎機能および病理にどのように影響するかについての詳細な研究はほとんどありません。 たとえば、AEAが腎血行動態の調節に役割を果たすことはよく知られています17,31。このリガンドの注入は、invitroでの髄質近傍の輸入細動脈の血管弛緩と関連していることがわかりました31。尿細管ナトリウム輸送の変化18。これらの効果はCB1およびCB2受容体の活性化によって部分的に媒介される可能性がありますが、これらの所見はこのリガンドの全体的な効果を示しており、それぞれでどの受容体が活性化されるかを正確に特定することは困難です。ネフロンのセグメント。 さらに、これらのリガンドの役割がCB受容体の文脈でのみ評価された場合、説明されないCB受容体非依存性効果があります。
最近の研究は、腎疾患状態におけるこれらのリガンドの影響を定義することを試みることによって、この重要な点に対処し始めています。 Biernacki et al.72は、一次および二次HTNにおけるECシステムの変化について説明し、これらの状態が活性酸素種（ROS）の増加と抗酸化酵素のレベルの低下を通じて腎酸化ストレスをもたらすことに注目しました。 一次および二次高血圧ラットにおけるFAAHおよびMGLの活性の増強にもかかわらず、腎臓におけるAEAおよび2- AGのレベルは有意に増加しました72。その分解酵素であるFAAHを薬理学的に阻害することにより、AEAの内因性レベルを増加させます。選択的FAAH阻害剤であるURB597は、両方のタイプの高血圧ラットでROS生成の阻害をもたらすことがわかりました。 これらの効果は、Nrf2経路を介した一次自然発症高血圧ラット（SHR）腎臓の抗酸化防御の改善、および二次高血圧（DOCA-salt）ラットの炎症誘発性反応の低下によって媒介されました72。さらに、URB597はROS-を増強しました。依存性のリン脂質過酸化生成物と両方のタイプの高血圧腎臓におけるECのレベルは、SHRラットでのCB受容体発現の増強と、DOCA-saltratsでのCB2およびTRPV1受容体の発現の増強をもたらしました72。同様に増強されたURB597によるWistar正常血圧対照ラットの慢性治療腎臓でのリン脂質の酸化は、DOCA-saltラットの投与に匹敵します72。したがって、ECシステムはHTNで保護的な役割を果たしているように見えますが、aFAAH阻害剤の投与は、一次HTNによって引き起こされる炎症誘発性または酸化性の状態を有意に変化させませんでした。 、および二次HTN、ポットでEC、酸化剤、および炎症誘発性因子の間に不均衡を生じさせただけです 潜在的に腎機能障害の発症につながります。
AKIなどの他の腎状態に関しては、EC発現レベルにおける腎障害に対するさまざまな反応が研究で示されています。 Moradi et al.73は、AKIの両側虚血/再灌流マウスモデルを使用して、腎虚血/再灌流傷害が腎2-AG含有量の有意な増加と関連していることを示しました。 MGL阻害剤投与後の腎臓2-AG濃度の増加は、血清BUN、クレアチニン、および尿細管損傷スコアの改善をもたらすことがわかった。 ただし、腎炎症と酸化ストレスマーカーのmRNA遺伝子発現は変更されませんでした。 逆に、AKIのシスプラチン誘発腎毒性モデルでは、シスプラチンはAEAを増強しましたが、腎組織の2-AGレベルは増強しませんでした35。
今日まで、CB受容体が腎臓のECによって活性化されるメカニズムと条件、およびその後のこの活性化から生じるシグナル伝達カスケードは、完全には説明されていません。 研究は、糸球体有足細胞損傷の媒介におけるAEAおよびCB1受容体活性化の役割を説明する矛盾する結果を示しています。 Jourdan et al.74は、ヒト培養有足細胞を高グルコースに慢性的に曝露すると、CB1受容体遺伝子発現の有意なアップレギュレーションが生じ、これは細胞のAEAおよび2-AGの増加にも関連していることを示しました。 これは、炎症と有足細胞損傷の兆候に関連しており、ポドシンとネフリンの減少とデスミン遺伝子発現の増加として現れます74。対照的に、Li et al.75は、L-ホモシステイン（Hcys）誘発性有足細胞損傷後のAEAの保護機能を報告しました。 AEAは、培養有足細胞におけるHcys誘導NLRP3インフラマソーム活性化をブロックし、有足細胞機能障害を改善し、最終的に糸球体損傷を排除しました75。したがって、前者の研究では、AEAおよび2-AGのアップレギュレーションを伴うCB1受容体遺伝子発現の増加が有足細胞の損傷に関連して、後者の研究は、AEAが有足細胞において保護および抗炎症効果を発揮することを示唆しています。 腎臓の健康と病気のさまざまな条件下でのCB受容体活性化におけるECリガンドの役割を調査するために、将来の研究が必要です。
結論
ECシステムは、腎臓の健康状態や病状のさまざまな機能を調節することがわかっています。 ECシステムのさまざまなコンポーネント、つまりCB1およびCB2受容体とそれらの主要な生理学的活性化因子（AEAおよび2- AG）は、さまざまな種のさまざまな腎細胞サブタイプに局在しています。 その結果、CB1およびCB2の活性化または阻害は、腎機能に重大な影響を及ぼし、有益または有害な影響を与える可能性があります。 CB受容体の発現の変化は、腎症、CKD、AKIなどの多くの腎疾患で実証されています。 これらの発見は、腎機能障害の潜在的な治療標的としてCB受容体を部分的に指摘している薬剤を使用したCB受容体操作の調査につながりました。 これらの研究の重要な結果は、CB1受容体とCB2受容体が別々の経路を介して作用し、腎臓系でほぼ均一に分布しているにもかかわらず、腎臓の異なる下流の標的を調節するという実証でした。
最近では、ECシステムがさまざまな腎疾患状態との関連について研究されています。 まとめると、これらの研究は、ECによって誘発される生物学的反応とそれらの受容体の活性化に矛盾する結果が見られたため、CB受容体との相互作用とは別に活性を調べる必要があることを示唆しています。
要約すると、腎機能、恒常性、および病態生理学におけるCB受容体の役割の評価に大きな焦点が当てられています。 これらの努力は腎臓におけるECシステムの役割の理解に大きく貢献しましたが、将来の研究、特にECシステム活動のメディエーターとしてのECリガンドの役割には重要な機会が残っています。 現在、腎生理学および病態生理学におけるそれらの役割は完全に解明されていないままです。 さらに、ECシステムの変化の臨床的意義と関連性をさらに評価する必要があります76。したがって、現在のデータは、ECシステムの機能と活動を調節することが腎機能障害の実行可能な治療的介入を提供する可能性があることを示唆していますが、将来の研究は、 ECおよびCB受容体が腎臓の生理学および疾患に関与するメカニズム、ならびにそれらの刺激または抑制が腎臓に有益または有害な影響をもたらす可能性のある臨床的状況。
謝辞
この記事の内容は著者の単独の責任であり、米国退役軍人省または米国政府による公式の方針または解釈と見なされるべきではありません。 HMは、退役軍人省の研究開発局からのキャリア開発賞、1 IK CX001043-01A2によってサポートされています。
著者開示声明
競合する金銭的利益は存在しません。
参考文献
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