エピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）: 現代における神経保護、老化、神経炎症の新しい治療的観点パート 5
Apr 19, 2024
ファイトケミカルは、防御または病気を防ぐ役割を持つ栄養補助食品の植物化学物質です [130]。 一般的な植物化学物質には、緑茶ポリフェノール、植物エストロゲン、アントシアニジン、カロテノイド、テルペノイドなどがあります。
植物化学物質には多くの抗酸化作用と抗炎症作用があることが示されており、その証拠としてベルベリンが挙げられます。ベルベリンはホスホイノシチド-3-キナーゼ/タンパク質キナーゼB/核因子赤血球2関連因子2（PI3K/Akt/nrf2）経路を刺激してROS生成を抑制することが分かっています。オートファジーにおける植物化学物質の使用は、がん研究で実証されています。
前述したように、オートファジーは、損傷または障害を受けた分子および細胞小器官がリソソームによって分解されて体から除去される異化プロセスです。
ファイトケミカルの一例はケルセチン（3,30,40,5,7-ペンタヒドロキシフラボン）で、これはリンゴやベリーなどの多くの果物や野菜に含まれており、タマネギは細胞の損傷を軽減することによりシュワン細胞におけるオートファジーの誘導を示しています。グルコースの上昇によって生成される[131]。
また、マウス神経膠細胞株からのリポ多糖類 (LPS) 誘発の一酸化窒素放出も減少します [131]。
さらに、セロリ、パセリ、ピーマン、カモミールティー、シソの葉に含まれるルテオリン（5,7,30,40-テトラヒドロキシフラボン）には抗炎症作用が見出され、iNOS と COX を減少させます{{5} }、したがって、LPS 活性化 BV2 ミクログリア細胞における炎症メディエーター、NO の形成、およびプロスタグランジン E2 を下方制御します。
また、20 mM で投与されたリポ多糖類 (LPS) で刺激されたラットの初代海馬ニューロンにおいて、ニューロンの生存率が向上し、アポトーシスが減少しました [132]。
緑茶とその派生物：炎症と神経変性に関連する治療作用
お茶は水に次いで世界で 2 番目によく飲まれている飲料です [133,134]。お茶は紀元前 3000 年以来社会的にも習慣的にも消費されています。 Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.) はツバキ科の植物です。 (常緑植物) は中国に生息し、その後 17 世紀にインド、日本、ヨーロッパ、ロシア、新世界 (アメリカ) に広がりました。
緑茶、烏龍茶、紅茶はすべて同じ植物種に由来します。C. Sinensis L ですが、外観、官能的な味、化学物質の含有量、風味が似ていません [135]。 緑茶葉の化学成分は、ポリフェノール（カテキン、フラボノイド）、アルカロイド（カフェイン、テオブロミン、テオフィリン）、揮発性油、多糖類、アミノ酸、脂質、ビタミン、無機成分、アルミニウム、フッ素、マンガンなどで構成されています。
緑茶は、カテキン、ガロカテキン、エピカテキン（EC）、エピガロカテキン（EGC）、エピカテキンガレート（ECG）、および最も活性成分であるEGCGの6つの主要なカテキン化合物で構成されています。 徹底的に研究されている 2 つの誘導体は、没食子酸 (3,4,5- トリヒドロキシ安息香酸) と (-) 没食子酸エピカテキン (EC) です。GA は、植物界全体に豊富に存在するフェノール化合物です。
それは、EGCG の抗炎症性、抗酸化性、および神経保護特性を提供し、改善します [136,137]。 森らによって行われた分析。 [138] は、GA 投与により、変異型ヒトアミロイドタンパク質前駆体/プレセニリン 1 (APP/PS1) トランスジェニック AD マウスモデルにおける学習および記憶の障害が取り消されたことを明らかにした。 また、脳アミロイドーシスも減少し、非アミロイド生成性 APP プロセシングが増加しました。
脳の炎症、神経膠症、酸化ストレスが鎮静されました。 GA は、前臨床マウス AD モデルにおいて、セクレターゼ応答を上昇させ、神経炎症を阻害し、脳の酸化ストレスのバランスを保つことができた [138]。 さらに、同じ研究で、GA はディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ ドメイン含有タンパク質 10 (ADAM10)、プロタンパク質コンバターゼフリンを上昇させ、BACE1 活性を阻害する ADAM10 を開始する能力を示しました。
Andradeらによる調査では、 [139]、GAは、脂質膜に対する化合物の適度な親和性と関連している可能性のある、GA誘発性のAフィブリル脱凝集を調節する抗アミロイド形成特性(in vitro神経膜)を示した。 GA は β-シヌクレインと協力して、PD 進行におけるアミロイド線維形成を停止させることができます [140-142]。
劉ら。 [143]は、GAがヘメオキシゲナーゼ-1（酸化還元調節タンパク質）レベルのLPS誘発性上昇とシヌクレイン蓄積を減少させることを実証し、GAがLPS誘発性の酸化ストレスとタンパク質結合を阻害できることを提案した。 さらに、GA は LPS 誘導性のカスパーゼ 3 活性化 (プログラム細胞死のバイオマーカー) を妨げ、LPS は受容体相互作用プロテインキナーゼ (RIPK)-1 および RIPK-3 レベル（壊死症のバイオマーカー）の増加を刺激します。
これは、GA がラット脳との共インキュベーションの黒質線条体ドーパミン作動性系における LPS 誘導性のアポトーシスとネクロトーシスを阻害し、処理された BV-2 細胞における iNOS mRNA および iNOS タンパク質発現の LPS 誘導性増加、ならびに細胞内での NO 産生を弱めることを示唆しています。培地。
最も重要なことは、GA が SOD、グルタチオン ペルオキシダーゼ (GPx)、カタラーゼ、グルタチオン-s-トランスフェラーゼ (GST) などの多数の抗酸化酵素を変化させるラット モデルで証明されているように、アルツハイマー病で発生するミトコンドリアの機能不全、DNA 損傷、アポトーシスを防ぐことです。 ）、グルタチオン（GSH）含有量[137]。 GAは、ミトコンドリアROS蓄積を阻害し、同時に酸化的リン酸化とATP合成を増加させることにより、脳損傷の化学的に誘発された低酸素/再酸素化モデルに対して抗酸化保護を提供します[137]。
EC は緑茶の派生品ですが、ベリー、リンゴ、ブドウ、ピーナッツ、カカオ茶にも含まれています。 EC は、C6-C3-C6 配置の他のフラボノイドの一般的な化学構造を持っています。 これは、追加の 3 つの炭素鎖と 1 つの酸素原子によって形成される複素環によって結合された 2 つの芳香環で構成されています。 現在の研究は、神経変性疾患の発症に関連する代謝ストレス障害に焦点を当てています。
特に、その１つは肥満であり、これは、正常な脂肪組織の監視およびエネルギー調節を混乱させる、異常または過剰な脂肪の蓄積として特徴付けられる、エネルギー摂取と消費との一貫した不均衡によって引き起こされる。
これは脂肪組織の炎症を引き起こし、インスリン抵抗性、T2D、心臓代謝障害などの全身性の併存疾患を引き起こし、老化プロセスを進行させ、加齢関連疾患、すなわちADやPDのリスクを高める結果となる[144,145]。
ECは、その抗酸化特性（NADPHアップレギュレーションの減少とオキシダント産生の亢進）および炎症性シグナル伝達（ERK1/2およびNF-κB）の刺激を低減することによる抗炎症機能を介して消化管炎症を鎮めることができる[146]。
ECは、アテローム性動脈硬化症のリスクを高める脂質異常症で見られる脂質調節を媒介する能力を実証した[146]。 ECは、グルコースとインスリンレベルを低下させ、インスリン感受性を改善し、グルコース代謝を改善することにより、インビボ動物研究においてインスリン抵抗性を軽減することが示されている[146]。
最後に、EC は認知障害を改善するだけでなく、学習と記憶に関与するニューロトロピンである脳由来神経栄養因子 (BDNF) を上昇させることも示されています。 ECは、脳血流を促進し、炎症性メディエーターの異常な輸送によって引き起こされるエンドトキシン媒介炎症を軽減することにより、神経保護能力を有する可能性がある[146]。
8. EGCGの合成、構造、および治療作用
EGCG はオルト-ベンゾイル ベンゾピラン副産物 [147] であり、A、B、C、D のマークが付いた 4 つの環で構成されています (図 2)。 A と C はベンゾピラン環を具体化しており、C2 にフェニル基、C3 にガレート基があります。
B 環には 3,4,5- の位置にトリヒドロキシル基があり、D 環のガロイル部分は C3 でエステルとして構成されています。 緑茶の薬効は没食子酸によるEGCエステル化（ガロイル化）によるもので、EGCGと相関する緑茶の抗酸化メカニズムが可能になっています[148]。EGCGの独特の構造によって作用する緑茶ポリフェノールは、非常に効率的な抗酸化特性を可能にします。
EGCG はスーパーオキシドアニオンと過酸化水素に対抗し、ROS 誘発の DNA 損傷をブロックしました。 EGCG は、チロシンのニトロ化を減少させるペルオキシ亜硝酸スカベンジャーであり、次亜塩素酸塩やペルオキシル ラジカルなどのフリーラジカル副産物を収集します。 また、フェノール基を介して鉄や他の金属のキレート剤としても作用し、不活性型の Fe(III)、Cu、Cd、Pb への結合を可能にし、これらの金属の遊離型の量を減少させ、ROS 反応を促進します [149] ]。
さらに、緑茶ポリフェノールの抗酸化機能は、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPX）とスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の活性を高めることによって発揮され、その消去速度はビタミンCやビタミンEよりもはるかに強力です[150]。
EGCGのバイオアベイラビリティと変更
EGCG には多くの薬効があるにもかかわらず、バイオアベイラビリティ (生理活性化合物が体循環に入り、作用部位に浸透する範囲と速度) に関しては多くの欠点があります。
EGCGは、経口投与後の全身吸収が不十分であり、薬物動態の低下、体内分布の制限、初回通過代謝、身体の関連組織への蓄積の低下、または標的効果の低さなどがある[151]。
腸管での吸収不良は、高温、中性または弱アルカリ条件下での酸化分解が原因であり、分解率は周囲温度と酸化濃度の上昇に伴って増加します [152さらに、腸管の pH は、経口 EGCG の安定性に影響を与える主な要因である可能性があります [ 152 腸内 EGCG の滞留時間と透過性は EGCG の吸収に影響します。 透過性の欠如は、受動的拡散と能動的流出によって引き起こされる不適切な腸内輸送によって引き起こされます[152]。
経口投与後、EGCG は小腸微生物系で GA と EGC に代謝されますが、EGCG は大腸でさらに 5-(3,5- ジヒドロキシフェニル)-バレロラクトン (EGC-M5) に分解されます [153] ]。
EGCG は BBB 透過性が高く、これはその疎水性によるものと考えられます (分子の極性が低いほど、脳組織の吸収が良くなります) [152]。 EGCGのバイオアベイラビリティを改変する際に提案されている現在の改変のいくつかは、カプセル化材料、すなわち脂質、タンパク質、および炭水化物を担体として利用する、ナノ構造ベースの薬物送達システムである。
一例は、Liu らによる研究です。 [154] EGCGのパルミチン酸塩型が単離され、40-0-パルミトイルEGCGと決定された。 消化酵素（α-アミラーゼ）に対する安定性と耐久性に優れています。
現在の研究では、脂質ナノキャリアは、その高い安定性と生体適合性、制御放出特性、低コストの製造方法、および容易な拡張性により、他のナノ粒子よりも最も効果的であることが示されている[155,156]。
9. ADおよびPDにおけるエピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）の治療作用
現在の治療法は、アミロイド生成ペプチドの生成を制限し、アミロイド生成タンパク質の自然な状態を高め、ミスフォールドタンパク質のクリアランス速度を高め、特に自己集合プロセスを停止させることを目指しています[157-159]。
緑茶ポリフェノールは多くの疾患軽減特性を示し、特に EGCG は多くの薬効、特に神経保護作用を示しました (図 3 で証明)。 動物研究では、EGCG がフリーラジカルスカベンジャーとして作用する能力により、老化防止能力があることが示されています [160]。 EGCG は、AD に関連する多くの潜在的な標的に影響を与えることが示されています。
培養海馬ニューロンにおけるベータアミロイド誘発性の神経毒性から保護することができます。 また、プロテインキナーゼβ（PKC）の活性化を介して非アミロイド生成性可溶性アミロイド前駆体タンパク質（sAPP）へのAPPのプロセシングを媒介し、神経毒性のあるAβの形成を防ぐ能力も示されています。 さらに、EGCG は、APP を A に処理する役割を担うベータセクレターゼ酵素 (BACE1) を停止させることが示されています [65]。
EGCGは、神経系の適切な進行と核移行に必要な細胞質チロシンキナーゼであるcAbl/FE65の制限と組み合わせて、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK3）を刺激することによって、Aによって引き起こされる神経毒性を停止させることが示された[161]。
PDにおけるEGCGの薬効は、ラットにおけるロテノン（ヒトと同様のパーキンソン病の症状を誘発する殺虫剤）のin vitro研究で証明されているように、その神経予防能力において示されている。 この研究は、EGCGが脂質過酸化、酸化ストレス(NOバイオマーカー)、PDの他の神経炎症マーカーやアポトーシスマーカーなどのPDの測定可能な分子障害を軽減することを示した[162]。
タウリン酸化は、イオン結合強度 [164] を介して EGCG [163] によって防止される可能性があります。 溶液のイオン強度 (NaCl による) は、タンパク質分子間の静電引力を変化させることによって凝集速度を変更できます。
これにより、凝集中に合体するフィブリルの構造と形態が変化する可能性があります[164]。 別の研究では、等温滴定熱量測定やチオフラビン S (ThS) 蛍光アッセイなどのさまざまな生化学的および生物分析実験を使用して、EGCG がヒトのタウのリン酸化を停止し、タウと相互作用できることが示されました [165]。
10. EGCGのオートファジー的役割
いくつかの研究調査では、さまざまな in vitro 疾患細胞モデル系を使用して、オートファジーの EGCG 媒介のメカニズムが調査されています。 キムら。 [166]は、EGCGが10μMの低濃度で、カルシウム(Ca2+)/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ(CaMKK)を介して脂肪滴の変性を助ける内皮細胞におけるオートファジーおよびオートファジーフラックスを誘導できることを示した。 /50AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK)/CaMKK /AMPK 依存性のメカニズム。
趙ら。 [147] らは、EGCG によって促進されるオートファジーが肝癌 (HepG2) 細胞株内の胎児タンパク質 (AFP、細胞の分化と成熟に機能する) 凝集体の分解を開始することを検出しました。 孟ら。 [167] は、EGCG がヒト血管内皮細胞 (HUVEC) のオートファジータンパク質 Atg5、Atg7、LC3 II/I、および Atg5-Atg12 複合体のレベルを上方制御する一方で、アポトーシス関連タンパク質を下方制御することを発見しました。
Iまた、PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路も停止し、それによってEGCG誘導性のオートファジーが部分的に促進されました。 ホルツァーら。 [168] は、ヒト胎児腎臓 293 トランスフェクト (HEK293T) 細胞株において、EGCG が mTOR 経路を介してオートファジーを刺激することにより細胞生存率を延長できることを観察しました。 また、オートファジー生存を上方制御することでアポトーシスを阻害することもできました。
成長停止および DNA 損傷誘導性タンパク質 (GADD34) の非存在下、GADD34 (重要なオートファジー制御遺伝子) 阻害剤 (グアナベンズ orsiGADD34) の存在下。 最後に、Khalil らによって in vivo 研究が行われました。 [169] EGCGのメチル化阻害剤特性は、C57BL/6-高齢者（62～64週齢）においてDNAメチルトランスフェラーゼ2（DNMT2）（メチル化オートファジー分子ATg5およびLC3Bレベルの増加と相関している）を阻害することができた）マウス。
EGCG によるこれらの作用は、オートファジーの誘導が AD における神経救出とその抗老化機能を促進する可能性があることを示しています。 考えられる作用機序は、オートファジーの誘導により、A によって引き起こされるタンパク質の凝集を最小限に抑える可能性があるということです [66]。 さらに、EGCG の抗酸化特性は、ミトコンドリアの機能不全に関連する ROS を妨げ、オートファジーを利用して ROS スカベンジャー機構として機能する可能性があります。
最後に、オートファジーの促進により、過剰なグリア細胞による慢性神経炎症によって引き起こされる炎症誘発性サイトカイン/ケモカインの活性が低下します。 提案されたスキームの概要を図 4 に示します。Biomolecules 2022, 12, 371 17 of 3510。EGCG のオートファジーの役割 いくつかの研究調査では、さまざまな in vitro 疾患細胞モデル系を使用して、オートファジーの EGCG 媒介のメカニズムが調査されています。 キムら。 [166]は、EGCGが10μMの低濃度で、カルシウム(Ca2+)/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ(CaMKK)を介して脂肪滴の変性を助けるオートファジーおよびオートファジーフラキシン内皮細胞を誘導できることを示した。 β'AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)/CaMKK /AMPK依存性機構。
趙ら。 [147] らは、EGCG によって促されるオートファジーが肝癌 (HepG2) 細胞株内の胎児タンパク質 (AFP、細胞の分化と成熟に機能する) 凝集体の分解を開始することを検出しました。 孟ら。 [167] は、EGCG がヒト血管内皮細胞 (HUVEC) のオートファジータンパク質 Atg5、Atg7、LC3 II/I、および Atg5-Atg12 複合体のレベルを上方制御する一方で、アポトーシス関連タンパク質を下方制御することを発見しました。
また、PI3KAKT-mTOR シグナル伝達経路も停止し、それによって EGCG 誘導性のオートファジーが部分的に促進されました。Holczer et al。 [168] は、ヒト胎児腎臓 293 トランスフェクト (HEK293T) 細胞株において、EGCG が mTOR 経路を介してオートファジーを刺激することにより細胞生存率を延長できることを観察しました。 また、オートファジー生存を上方制御することでアポトーシスを阻害することもできました。
11. 他の関連病理学的疾患における神経炎症および神経救出のための他の EGCG 治療応用
EGCG の薬効特性は、特に現代の文献において、炎症、免疫調節、および ROS 制御に関連する複数の細胞および動物モデルで研究されています [170]。
以前に議論したように、緑茶の薬効においては、心血管系に対する炎症効果と神経変性疾患との相関関係に焦点が当てられてきました。 これは喫煙で証明されており、喫煙により ROS の産生が亢進し、冠状動脈性心疾患や脳卒中に見られる炎症反応の急増に寄与している [171]。
EGCG は、MAPK および NF-κB シグナル伝達経路を利用して、ヒト心筋細胞におけるタバコの煙で刺激された炎症を軽減する能力を示しました。 気道の炎症は、大気汚染やその他の環境変化により世界的に増加している慢性呼吸器疾患である気管支喘息で見られる[171]。 EGCG は、IL-10、CD4+、CD25+、Foxp3+ Treg 細胞と肺組織における Foxp3 mRNA の発現を上昇させ、これらすべてが肺組織の低下に寄与することが示されました。雌BALB/cマウスモデルにおける気道炎症 [171,172]。
T細胞の調節異常はアテローム性動脈硬化の進行を悪化させ、これは先天性心疾患と相関しています。 アテローム性動脈硬化病変への T 細胞の組み込みにより、炎症誘発性サイトカインが排出され、マクロファージおよび血管平滑筋上の MHCII 複合抗原の発現が促進されます。 EGCG はこの炎症促進性発現を停止させることができるため、T 細胞の調節不全を無効にすることができます [173]。
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