エピガロカテキン-3-ガレートをロードしたリポソームは、ミクログリア細胞の抗炎症を促進し、神経保護を促進します
Mar 17, 2022
joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp：008618081934791
概要
ミクログリアを介した神経炎症は、主に神経変性疾患の進行に寄与すると認識されています。 緑茶の天然抗酸化剤として知られているエピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）は、ミクログリアを介した炎症を抑制し、ニューロンを保護することができますが、不安定性が高く、バイオアベイラビリティが低いなどの欠点があります。 バイオアベイラビリティを改善するためにEGCGリポソーム製剤を開発し、invitroおよびinvivo神経炎症モデルで神経保護活性を評価しました。 EGCGをロードしたリポソームは、ホスファチジルコリン（PC）またはホスファチジルセリン（PS）から、ビタミンE（VE）の有無にかかわらず、水和および膜押し出し法によって調製されています。 The抗炎症薬効果は、Sprague Dawleyラットの黒質におけるリポ多糖（LPS）誘発性のBV-2ミクログリア細胞の活性化と炎症に対して評価されています。 細胞炎症モデルでは、マウスBV -2ミクログリア細胞は、LPSの誘導の24時間後に、通常の回転楕円体から活性化された紡錘体形状に形態を変化させました。 invitroフリーラジカル2、2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル（DPPH）アッセイでは、EGCGは3分以内にDPPHの80％を除去しました。 EGCGをロードしたリポソームは、細胞取り込み実験から1時間の細胞培養後、BV-2細胞によって貪食される可能性があります。 EGCGをロードしたリポソームは、LPSに続くBV-2ミクログリア由来の一酸化窒素とTNF-の産生を改善しました。 インビボパーキンソン症候群ラットモデルにおいて、EGCGをロードしたリポソームの黒質内注射は、LPS誘発性炎症性サイトカインを弱め、運動障害を回復させた。 EGCGをロードしたリポソームは、ミクログリアの活性化を調節することによって神経保護効果を発揮することを実証しました。 緑茶から抽出されたEGCGとロードされたリポソームは、パーキンソン病（PD）.
キーワード：神経保護; 神経炎症; パーキンソン病; カテキン; L- -ホスファチジルコリン;ホスファチジルセリン
防ぐパーキンソン病疾患Cistancheの効果cistanche
Chun-Yuan Cheng 1,2、Lassina Barro 2、Shang-Ting Tsai 2,3、Tai-Wei Feng 2,3、Xiao-Yu Wu 2、Che-Wei Chao 4、Ruei-Siang Yu 2、Ting-Yu Chin 4、*およびMing Fa Hsieh 2,3、*
1台湾彰化県彰化市南橋通り135番地彰基医院外科脳神経外科。 83998@cch.org.tw
2中原クリスチャン大学生物医学工学部、No。200、Zhongbei Rd。、Zhongli Dist。、Taoyuan City 320314、Taiwan;
3中原クリスチャン大学、No。200、Zhongbei Rd。、Zhongli Dist。、Taoyuan City 320314、台湾、低侵襲医療機器および技術センター
4中原クリスチャン大学生物科学技術学部、No。200、Zhongbei Rd。、Zhongli Dist。、Taoyuan City 320314、Taiwan。
1はじめに
神経系が損傷または感染すると、ミクログリア細胞が活性化および形質転換されて分岐し、腫瘍壊死因子-（TNF-）、インターロイキン-1（ IL -1）、インターロイキン6（IL -6）、および一酸化窒素（NO）や反応性酸素種（ROS）などの炎症性メディエーター。 最後に、神経細胞はこれらの炎症性メディエーターによって損傷、変性、または死にます。 最近、パーキンソン0病（PD）、アルツハイマー0病、ハンチントン0病、クロイツフェルト・ヤコブ病などの神経変性疾患の患者の脳で発見されました。 、大量のミクログリア細胞が活性化され、過剰発現します[1–3]。 疫学的には、PDの原因は主に神経炎症反応に関連しています。 結果として生じるTNF-、IL -1、IL -6、NO、およびROSなどの炎症性メディエーターは、脳の線条体に見られます[1,4–7]。 ドーパミン作動性ニューロンの分解は、ミクログリア細胞によって調節することができます[8]。
PDを引き起こす神経炎症プロセスの前には、ロテノン[9]、リポ多糖（LPS）[5,7]、および異常なタンパク質蓄積の影響[10]などの環境毒素によって引き起こされるニューロンの一次損傷があります。 損傷は、ドーパミン作動性ニューロンの病変やアポトーシスさえも引き起こします。 次に、ミクログリア細胞が活性化されてサイトカインを放出し、ニューロンの炎症と死をもたらし、最終的にPDを引き起こします。
ミクログリア細胞がLPSによって刺激されると、LPSはミクログリア細胞の表面受容体CD14結合部位に結合します。 LPS-CD14複合体は、トール様受容体-4（TLR4）膜貫通タンパク質を介して、MD2リンカーと結合し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）および活性化転写因子（核因子）によって生成される複数のメッセージ伝達経路に関与します。 -カッパB、NF-κB）。 遺伝子転写後[5,11,12]、ミクログリア細胞はTNF-やIL -1などのサイトカインを放出するか、誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）やシクロオキシゲナーゼ-2（COX { {17}}）、プロスタグランジンまたはNOの放出をもたらします。 さらに、破壊的なONOOフリーラジカルは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼから生成されたスーパーオキシドアニオンとiNOSから生成されたNOを組み合わせることによって生成され、ドーパミン作動性ニューロンの死につながります[13]。 したがって、この研究では、LPSを使用してPDのinvitroモデルとしてミクログリア細胞の神経炎症を誘発しました。
カテキンは、細胞の損傷を防ぎ、抗腫瘍、抗癌、抗老化、抗薬理学的放射線、フリーラジカル捕捉などの多くの薬理学的利点を提供することができる天然の抗酸化物質です[14]。 緑茶には、エピガロカテキンガレート（EGCG）と呼ばれるカテキンを大量に含む約10重量パーセントのポリフェノールが含まれています。 EGCGは、すべての緑茶カテキンの中で最高の抗酸化活性とフリーラジカル捕捉能を持ち、酸化ストレスの損傷から細胞を保護するためにROSを捕捉することができます[15]。 EGCGは抗炎症効果も高く、マクロファージによるサイトカイン（TNF-、IL -2、IL -8）の分泌、Aktシグナル伝達タンパク質およびIκBタンパク質のリン酸化を効果的に阻害します。炎症経路は、上流のMAPKタンパク質のリン酸化を阻害してCOX -2発現のバランスを取り、炎症誘発性サイトカインの産生を減少させることにより、NF-κB発現またはAP-1転写を減少させます[17]。
最近、EGCGは、-シヌクレイン（S）の活性オリゴマーを抑制するため、PDに対して潜在的に治療的または予防的であることが報告されました[18]。 EGCGはinvitroでのS凝集も防ぎ[19–21]、ドーパミン作動性ニューロンの細胞質S凝集は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの損傷につながるPDの1つの考えられる病因です[22]。 さらに、EGCGは1-メチル-4-フェニル-1、2,3、6-テトラヒドロピリジン（MPTP）誘発性の神経化学的または機能的損傷を回復し、黒質のフェロポーチンを調節して減少させることができます酸化ストレス[23]。 EGCGはまた、MPTP治療マウスで神経保護および免疫保護効果があり、MPTP誘発性PDで神経炎症を調節し、ドーパミン作動性ニューロンの喪失を保護することができます[24]。
EGCGの抗炎症効果を調べた。 EGCGは、BV-2ミクログリア細胞におけるLPS誘発性NO産生およびiNOSの発現を抑制しました。 EGCGは、BV-2細胞におけるTNF-およびIL-1などの炎症誘発性サイトカインの発現を効果的に阻害することができます[25]。 ヒトマクロファージのEGCG前処理は、LPSが誘導するTNF-、IL -1、IL-6などの炎症性サイトカインの発現を有意に抑制しました[26]。 さらに、LPS損傷マウスでのEGCGの後処理は、TLR4-NF-κB経路を調節することにより炎症性サイトカインの産生を減少させました[27]。 さらに、EGCGをロードし、-シクロデキストリン（-CD）の添加によって最適化されたポリ（ラクチド-co-グリコリド）（PLGA）ミクロスフェアは、マウスBVのinvitroモデルでBV-2細胞からのNO産生を効果的に抑制できます。 -2 LPSによって刺激されたミクログリア細胞は、ミクロスフェアが活性化されたミクログリア細胞の炎症を抑制できることを示しています[28]。
緑茶は毎日の飲み物ですが、経口バイオアベイラビリティが低いため、カテキンの効果は効果がありません。 したがって、効果的な医薬品剤形が必要です。 ナノ薬物担体には、時期尚早の代謝を回避し、薬物作用時間を延長し、薬物送達を標的にするという利点があります。 したがって、この研究は、抗炎症剤形として、細胞膜と同様の成分であるホスファチジルコリン（PC）およびホスファチジルセリン（PS）を含むリポソームを開発することを目的としています。 緑茶の葉から抽出されたEGCGをリポソームにロードして、LPSによって誘発されたミクログリア細胞の炎症反応を遅らせました。 神経保護のためのPDのインビボモデルに対するEGCG負荷リポソームの治療効果も評価された。
2.結果
2.1。 EGCGの抽出
2.1.1。 EGCGエキス
エピガロカテキン{{0}}ガレートの特性データは、補足ファイルにあります（図S1およびS2）。 2.1.2。 EGCGのさまざまな製剤表1では、プラセボPS-、PS-EGCE-、およびPS-EGCG-VEリポソームの平均粒子径は、プラセボPC-、PC-EGCE-、およびPC-EGCG-VE-の平均粒子径よりも小さかった。それぞれリポソーム。 PCは中性であり、PSは負に帯電しているため[29]、これは添加剤の表面電位が粒子サイズに影響を与えたことを示しています。 すべてのリポソームの多分散度指数（PDI）は0.22未満であり、溶液中のリポソームの構造が安定していることを示しています。 PSの負電荷は、PS-リポソーム間の表面電位に反発力をもたらし、凝集を回避し、PS-リポソームのサイズを縮小しました。
表1に記載されているPS含有リポソームのカプセル化効率/サイズは、対応するPC含有リポソームのカプセル化効率/サイズよりも大きかった/小さかった[30]。 PC-EGCG-VE-リポソームおよびPS-EGCG-VE-リポソームのカプセル化効率は、それぞれPC-EGCG-リポソームおよびPS-EGCG-リポソームのカプセル化効率よりも広範でした。 これは、ビタミンEが脂溶性であり、リン脂質二重膜に埋め込まれており、EGCGの抗酸化保護剤を提供するためです。
2.2。 インビトロ細胞分析
2.2.1。 細胞生存率
50〜400 µMのEGCGで処理した細胞の細胞生存率は、コントロールグループと比較して大幅に減少しました（図1A）。 対照的に、5〜25 µMを投与された細胞の生存率は、コントロールグループの細胞の生存率と同様です。 この研究で使用されたEGCGの濃度は25µMであると決定されました。 同様に、細胞の炎症の誘発に使用されるLPSの濃度は、図1Bに従って50 ng/mLであると決定されました。 図1Cでは、すべての濃度のプラセボリポソームと共培養した細胞の細胞生存率は、対照群と比較して統計的に有意ではありませんでした。 したがって、プラセボリポソームはミクログリア細胞に対して細胞毒性がありません。
2.2.2。 細胞形態
対照群の細胞形態（図2A）および25μMEGCGで処理した細胞の形態（図2B）は球形でしたが、50 ng / mL LPSで処理した細胞の形態（図2C）は紡錘形でした。 ただし、25 uM EGCGで処理され、LPSによって活性化された細胞の形態（図2D）は球状でした。 これは、EGCGがLPSによって誘発される活性化を阻害できることを示しています。 したがって、EGCGの前処理は神経炎症を抑制し、ミクログリア細胞を活性化から保護します。
2.2.3。 リリースなし
図3Aでは、24時間のインキュベーション中に5〜1000 ng / mLLPSで誘導されたBV-2細胞からのNO放出は、対照群からのNO放出と比較して統計的に有意でした。 細胞の炎症を活性化して機能させるために使用されるLPSの濃度は、50 ng/mLであると決定されました。
図3Bに示すように、25 µMEGCGで処理されたBV-2細胞からのNO放出は、対照群と比較して統計的に有意ではありませんでした。 ただし、LPSで24時間誘導された細胞の炎症は、対照群と比較して有意な増加を示しました。 25〜200 µM EGCGで1時間処理した後、LPSで活性化した細胞は、LPSのみで活性化した細胞のグループと比較して統計的に有意な減少を示しました。 図1Aによると、EGCGが50〜200 µMに上昇すると細胞生存率が低下したため、EGCGが50〜200 µMに上昇してもNO放出は減少しませんでした。
25 µM EGCGで処理された細胞のNO産生と、それに続く50 ng / mL LPSで誘発された炎症は、対照群と比較して統計的に有意ではありませんでした（図3C）。 しかし、PC-EGCG-リポソームまたはPC-EGCG-VE-リポソームで処理された細胞群で放出されたNOとそれに続く50 ng / mLでのLPS活性化は、LPSのみで処理された細胞群と比較して有意な減少を示しました。 PC-EGCG-リポソームまたはPC-EGCG-VE-リポソームで前処理された細胞からのNO放出は、EGCGで前処理された細胞群からのNO放出よりも高かった。これは、リポソームからのEGCGの徐放によって説明されるはずである。
2.2.4。 サイトカイン分析
図4Aでは、24時間後にLPSで処理された細胞のTNF-濃度は、対照群または細胞培養培地（DMEM）の濃度と比較して統計的に有意な増加を示しました。 プラセボPC-リポソームはLPSで処理された細胞のそれに近かった。 しかし、PS-EGCG-リポソームまたはPS-EGCG-VE-リポソームで前処理した後にLPSを活性化した細胞群のTNF-濃度は、LPSで処理した細胞と比較して統計的に有意な減少を示しました。 このTNF-の濃度の低下は、EGCGをロードしたリポソームがLPSによって誘発されるミクログリア細胞の活性化を低下させる可能性があることを示しています。 PS-EGCG-VE-リポソームの阻害効果は、PS-EGCG-リポソームの阻害効果よりも優れていた。
細胞膜上のリン脂質は、細胞質型ホスホリパーゼA2（cPLA2）によって加水分解され、アラキドン酸を生成します。 シクロオキシゲナーゼ（COX）は、アラキドン酸をプロスタグランジンに変換する重要な酵素です。 COX -2およびcPLA2は、炎症または悪性疾患から生成されることがよくあります[31–34]。 図4Bでは、炎症は5〜50 ng / mLのLPSによって24時間誘発され、LPS濃度が増加するとcPLA2の発現が増加しました。 図4Cは、LPS（5〜50 ng / mL）によって24時間誘導されたCOX-2の活性の増加を示しています。 COX -2の発現は5〜25 ng / mL LPSから増加しましたが、50 ng/mLでは減少しました。 図4Dでは、BV -2細胞をEGCGで前処理し、LPSで誘導すると、cPLA2の発現が低下しました。 LPSがBV-2細胞を活性化したときのCOX-2の発現は、対照群と比較して増加しました（図4E）。 EGCG、プラセボPS-リポソーム、PS-EGCG-リポソーム、およびPS-EGCG-VE-リポソームで前処理された細胞群でCOX -2が有意に減少し、続いてLPS炎症性誘導が見られました。 特に、プラセボPS-リポソームで前処理された細胞のCOX -2の発現は、LPSによって誘導された細胞の発現と統計的に有意な差がありました。
2.3。 インビボ動物試験
2.3.1。 動物の行動
テストアンフェタミン投与後にパーキンソン病ラットによって完了された円の数（図5Aに示されている）は、対照群のラットによって完了された円の数と比較して有意に増加しました。 EGCGのさまざまな製剤で治療されたパーキンソン症候群のラット0の行動は、対照群のラットと同様でした。 これらのデータは、EGCGが黒質線条体路系のLPS誘発性片側性病変を軽減したことを示した。 2.3.2。 炎症マーカー分析治療群のTNF-/GAPDHの比率は、症候群ラットに見られる比率と比較して有意に低かった。 IL-1の傾向はTNF-の傾向と同様でした。 インビボの結果は、インビトロ研究の結果と一致している。 治療群における脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現は、LPS誘発群と同様でした（図5D）。 ただし、この結果は、PC-EGCGをロードしたリポソームによるパーキンソン症候群ラットの四肢協調の改善が、BDNFの発現の増加ではなく、神経炎症反応の低下によって引き起こされることを示している可能性があります。
また、ラットをEGCG（10 mg / kg）で24時間前処理し、7日後にLPSで誘導することによる、TNF-およびNO産生の減少は、LPS処理ラットと比較して減少したという以前の報告に適合し、EGCGはTNFおよびNO放出の減少によるLPS誘発神経毒性の潜在的な治療効果。
3.ディスカッション
この研究では、緑茶から抽出されたEGCGの純度は90.5％であることが検出され、EGCGのフリーラジカル捕捉活性は3分以内に80％を超えました。 EGCGの濃度が高くなるか、反応時間が長くなると増加していました。 PC-EGCG-VE-およびPS-EGCG-VE-リポソームの粒子サイズは161.5および142.9nmであり、PLGAミクロスフェア[28]に追加の-シクロデキストリン（1〜14 µmの範囲）をロードしたEGCGの粒子サイズよりも小さかった。 。 PC-EGCG-VE-およびPS-EGCG-VE-リポソームのカプセル化効率は、それぞれ60.2パーセントおよび76.8パーセントでした。 これらの結果は、PS含有リポソームがより小さく、より安定であり、PSの電荷のためにより高いカプセル化効率を有し、凝集を回避するためにリポソーム間に反発力をもたらすことを示した。
PS-EGCG-およびPS-EGCG-VE-リポソームで前処理した後にLPSで誘導した細胞でのTNF-の発現は、LPSで誘導した細胞と比較して統計的に有意な差があり、LPSでのEGCGの前処理でも同様の結果が観察されました。 BV-2細胞[25]およびヒトマクロファージ[26]におけるTNF誘導性発現。 要約すると、細胞形態、およびEGCGで治療されたグループのTNF-の発現は、LPSによって誘発された炎症の抑制効果を示した。
本研究では、EGCG前処理はNOの放出を減らすことができます。 EGCGをロードしたPLGAミクロスフェアの前処理によるLPS誘導BV-2細胞からのNO産生の抑制も、以前の研究で調査されました[28]。
本研究では、ラットのパーキンソン症候群は、LPSによって誘発された片側黒質領域への損傷によって作成されます。 もう1つの重要な発見は、統計的定量分析を通じて、EGCGをロードしたリポソームが、回転試験でLPSによって誘発されたラット脳の片側中脳ニグロシン領域への損傷、および黒質における神経炎症性因子TNF-の産生による症候群を軽減できることです。ラット脳の黒質領域は、EGCGをロードしたリポソームによっても減らすことができます。 この研究は、LPS誘発性パーキンソン症候群における四肢協調の改善とニューロン炎症の減少は、BDNFの発現の増加ではなく、EGCGをロードしたリポソームの局所投与によって引き起こされることを示しています。 しかし、神経保護効果には抗神経炎症の結果が必要です[35]。 BV -2の活性化は、神経毒で細胞損傷を引き起こす炎症誘発性因子を放出します。 BV -2の活性化を防ぐことにより、EGCGは神経保護効果を提供します。 LPSによって誘発された歯状回における成人神経幹細胞の増殖、生存率、および神経分化を改善するためのEGCGの後処理は、EGCGが神経炎症性疾患の潜在的な治療薬である可能性があることを示しています[27]。
以前の薬物動態研究では、外因性PSが視床下部に親和性があると思われる血液脳関門（BBB）を通過できることが示され[6]、経口投与では1〜4時間でピークレベルになります。 さらに、PS含有リポソームはアポトーシス細胞を模倣して、トランスフォーミング成長因子- 1（TGF - 1）などの抗炎症メディエーターの分泌を促進する（マクロファージから生成されるNOをダウンレギュレートする）ことがわかった。 [36]およびinvitroでのマクロファージおよびミクログリア細胞によるプロスタグランジンE2（PGE2）[6,37]、およびinvivoでの炎症の緩和も促進します[38]。 したがって、この研究で実証されたPS含有EGCG負荷リポソームは、粒子サイズが小さく、カプセル化効率が高く、ミクログリア細胞とVivoラットモデルの両方でパーキンソン症候群の活性化を阻害するという利点があり、抗炎症機能の改善を示しています。神経保護。
制限は、神経保護効果の場合など、いくつかの欠落した分析で私たちの研究が実施され、NeuN染色が調査されなかったことです。 また、神経栄養因子としてBDNFのみを分析しました。 FGF2とIGF2も考慮すべき神経栄養因子です[39]。
5。結論
カテキンの低い経口バイオアベイラビリティを改善するために、この研究ではEGCGをリポソームにロードしました。 PS含有リポソームはより小さく、より安定していることがわかります。 カプセル化効率が高く、ビタミンEの添加によりEGCGを酸化から保護し、カプセル化効率を向上させることができます。 in vitro研究では、LPS誘導BV -2細胞でEGCGをロードしたリポソームを前処理した後、BV-2細胞からのTNFおよびNO産生の発現がすべて減少しました。 したがって、EGCGをロードしたリポソームは、阻害剤として神経炎症反応に重要な役割を果たしてきました。 有益な効果は、神経炎症反応において細胞がアポトーシスするのを防ぐことでした。
インビボ研究では、LPSによって片側中脳黒質領域に誘発されたラットのパーキンソン症候群が改善されました。 TNF分泌を含む神経炎症メカニズムは、EGCGをロードしたリポソームの後処理によって阻害されています。 EGCGは、脳の炎症を緩和することにより、神経変性疾患を治療するためのより価値のある候補となることを実証しました。 その後の調査では、リソソームトラッカーを使用してリポソームの細胞への侵入とリポソームからのEGCGの放出を追跡することにより、炎症経路に焦点を当てる必要があります。
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