脳卒中神経保護の潜在的な標的としての興奮毒性誘発性エンドサイトーシス パート 2
Mar 25, 2024
TrkB-FL エンドサイトーシスの予防は、インビボでの脳卒中神経保護に関連しています。エンドサイトーシスは壊死の要件であるため、エンドサイトーシス プロセスのさまざまな段階を媒介する重要なタンパク質を下方制御または枯渇させる一般的な戦略が考案されており、神経変性を妨げることが示されています (Troulinaki and Tavernarakis、2012)。
近年、脳卒中が問題となっていますが、脳卒中による神経障害は日常生活に直接影響を与えるため、脳卒中後の記憶喪失は比較的多くみられます。 したがって、脳卒中後の神経保護と記憶との関係も注目されています。
まず第一に、脳卒中後は脳の神経がある程度損傷を受け、それが記憶に直接影響を与えることを理解する必要があります。 しかし、タイムリーな治療と予防措置を講じれば、効果的に神経を保護し、記憶力を向上させることができます。
神経保護を実行するにはどうすればよいですか? まず、適切な運動をする必要があります。 これは体調を改善するだけでなく、神経の成長と回復も促進します。 第二に、十分な睡眠を維持し、適切に食べるなど、良い生活習慣を身につけることも、神経保護に非常に役立ちます。 最後に、治療期間中は医師の治療に積極的に協力し、速やかにリハビリテーション訓練を受け、神経機能を効果的に回復させる必要があります。
さらに、いくつかの方法で記憶力を向上させることもできます。 たとえば、読書、音楽を聴く、知的なゲームをするなどの良い習慣を身につけることができ、それによって脳が刺激され、記憶の形成と維持が促進されます。 同時に、単語、数字、地理的位置などを暗唱するなどの記憶トレーニングを試すこともできます。これらの方法は、記憶力を効果的に向上させることができます。
脳卒中は私たちの生活に多くの不便をもたらしますが、治療やリハビリ訓練に積極的に協力し、正しい生活習慣や学習習慣を身につけていれば、神経や記憶力を守り、活動的で健康的な生活を送ることができます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
したがって、シスミットに対するジェネリックインターフェレンス効果は、急性脳損傷による細胞死を減少させる可能性のある治療戦略であると考えられています。 ただし、このアプローチに対する潜在的な注意点は、必須の生理学的細胞プロセスも阻害される可能性があることを考慮すると、多面発現性の副作用が生じる可能性があることです。 別の方法として、特定の神経生存タンパク質の病理学的エンドサイトーシスを妨害できる分子の使用を提案します。
考慮すべき候補の 1 つは、過剰刺激によって内部化された NMDAR です。 GluN2B 含有 NMDAR のエンドサイトーシスは、まだ知られていないメカニズムによって興奮毒性を媒介することが示されています (Wu et al., 2017)。
細胞透過ペプチド（CPP）を使用してこのクラスリン依存性エンドサイトーシスプロセスを遮断すると、培養皮質ニューロンの興奮毒性を阻害することができました。 このCPP (Tat-YEKL) には、ヒト免疫不全ウイルス 1 型 Tat タンパク質の 11 aa ドメインが含まれており、付着したカーゴが血液脳関門と細胞膜を通過できるようになり、その後に AP に対応する GluN2B C 末端の 12 aa が続きます。{{9} } バインディングモチーフ。
脳卒中治療のための神経保護ツールとしての CPP の選択は、特に適切であると思われるNEURAL REGENERATION RESEARCH｜Vol 16｜No.2｜2021 年 2 月｜301図 1 ｜ 神経保護ペプチド TFL457 の作用機序。CPP には、おそらく以下と競合する TrkB-FL 膜近傍配列 (濃緑色の長方形) が含まれています。 TrkB 相互作用タンパク質 (オレンジ) は興奮毒性誘発性のエンドサイトーシスに重要であり、二次的な受容体プロセシングとニューロン死を防ぎます。
TrkB とこの未確認タンパク質との相互作用は、対照ペプチド TMyc (紫色の円) の存在下で維持され、興奮毒性損傷によってニューロン死が誘導されます。 CPP: 細胞透過性ペプチド。 TFL457 および TMyc: Tat 由来の CPP。 TrkB: トロポミオシン関連キナーゼ B; TrkB-FL: 触媒的に活性な全長受容体。
虚血領域のエンドサイトーシス性の高いニューロンは、Tat 由来ペプチドの取り込み強化を示すため (Vaslin et al., 2009)、その結果、潜在的な神経保護作用のある CPP が損傷したニューロンに選択的に標的化されることになります。将来的には、この CPP が同様の神経保護作用を持っているかどうかを確立することが興味深いでしょう。生体内で使用すると効果があり、他の受容体の機能を維持しながら、NMDAR の過剰活性化による死亡促進効果を特異的に阻害できます。
神経保護標的として検討されるもう 1 つの候補は、ニューロンの生存に必須のニューロトロフィン受容体および NMDAR の下流エフェクターである 220 kDa のキナーゼ D 相互作用基質 (Kidins220) です。 我々は、興奮毒性におけるカルパインによるKidins220プロセシングが、このタンパク質のゴルジ体への輸送とRap1-GTPaseの早期活性化に二次的なものであることを実証した(LópezMenéndez et al., 2019)。
興奮毒性プロセスの後期段階では、Kidins220 の下方制御により、神経細胞の生存を損なう ERK 活性の低下に伴う Rap1 不活化が制御されます。 したがって、興奮毒性誘発性の Kidins220 エンドサイトーシスの予防は、Rap1 活性化複合体のカルパインプロセシングを阻害し、Kidins220/Rap1/ERK 生存促進カスケードの遮断を妨げる方法として研究される可能性があります。
最後に、我々は、TrkB-FL エンドサイトーシスの干渉が、インビトロとインビボの両方で関連する神経保護戦略であることをすでに実証しました。 我々は、興奮毒性によりこの受容体の表面レベルが減少し、続いていくつかのプロテアーゼによる細胞内プロセシングが促進されることを発見した（Tejeda et al., 2019）。 TrkB-FL ダウンレギュレーションの主なメカニズムは、カルパインによるその細胞内膜近傍領域の切断です (Vidaurre et al., 2012; 図 1)。
TrkB-FLの二次的な機構であるが、TrkB-T1制御にとっては主要な機構は、逐次メタロプロテイナーゼ/βセクレターゼ作用によって制御される膜内タンパク質分解であり、我々がBDNFスカベンジャーとして作用することを実証した同一の受容体細胞外ドメインのこれらのアイソフォームによる脱落を引き起こす(Tejeda et al., 2016)。
まとめると、これらのメカニズムは、脳卒中だけでなく他の神経疾患でも観察される興奮毒性によるBDNFシグナル伝達の重大な変化を引き起こします(Tejeda and Diaz-Guerra、2017)。
BDNFによって調節される生存経路を保存するために、我々は、短いTrkB-FL近傍膜配列（aa 457-471）を含むTat由来CPP（TFL 457）を設計しました。これは、受容体の安定性と機能の非興奮毒性の制御に重要である可能性があるという仮説を立てました。
選択された配列は、Hrsを含む一連の異なるタンパク質との相互作用を介したTrkB-FLの位置および機能の調節にとって重要であるとして確立された細胞内領域の一部である(Huang et al., 2009)。
我々は、非関連配列（TMyc）を含むネガティブコントロールCPPとは異なり、ペプチドTFL457が興奮毒性によって活性化される初期のTrkB-FLエンドサイトーシスを特異的に阻止することを観察した。 我々は、TFL457が、興奮毒性誘発性エンドサイトーシスの促進に必要とされるTrkB-FLの配列457〜471によって確立されたいくつかのタンパク質相互作用と競合しているのではないかという仮説を立てた。
このペプチドは、TrkB-FLによって特異的に確立された相互作用にのみ影響を与えるため、他の表面タンパク質のエンドサイトーシスは影響を受けません。 未処理の受容体を細胞表面に保持することにより、TFL457 はカルパインによる TrkB-FL 切断と調節された膜内タンパク質分解を二次的に妨害し、したがって受容体 Tyr816 リン酸化と BDNF/TrkB/PLC シグナル伝達が維持されます。
その結果、このカスケードの下流でcAMP応答エレメント結合タンパク質と筋細胞エンハンサー因子2プロモーターの活性が維持され、BDNFやTrkB受容体自体などのニューロン内の重要な生存促進タンパク質の発現増加に有利なフィードバック機構が開始され、その結果、ニューロン生存率が増加します。
開発された神経保護ペプチドは、永久虚血のマウスモデルにおいて、梗塞におけるTrkB-FLの下方制御に対抗し、梗塞サイズを効率的に30%近く減少させるため、脳卒中治療に非常に関連性がある可能性がある(Tejeda et al., 2019)。
さらに、TFL457 は、バランスと運動調整を評価するテストでの平均スリップ数の 42% の減少によって示されるように、神経学的結果を改善します。
したがって、これらの結果は、脳卒中治療の新規かつ非常に関連性の高い標的として興奮毒性によって誘導されるTrkB-FLのエンドサイトーシスを解明し、他の生存タンパク質に特異的に向けられた新規薬剤の開発に新たな道を開くものである。
マルガリータ・ディアス・グエラ*
Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols"、Consejo Superior de InvestigacionesCentíficas-Universidad Autónoma de Spain(CSIC-UAM)、マドリード、スペイン
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オープン査読者: Rayudu Gopalakrishna、米国南カリフォルニア大学。追加ファイル: オープン査読レポート 1。
参考文献
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