ミクログリアにおける性差の解明は精密医療における変革をもたらす可能性がある パート 4
Apr 24, 2024
ストレスはミクログリアに影響を与えるが、性関連の変化はいくつかの要因の影響を受ける
ストレス関連の精神疾患に対する女性の感受性の高さを理解する必要性を部分的に動機として、雄と雌の動物モデルにおけるミクログリアに対するさまざまなストレス要因の影響を決定するためにいくつかの研究が開始されている。
ストレスと記憶の関係は非常に密接です。 適度なストレスは記憶力を刺激しますが、過度のストレスは記憶力に大きな影響を与える可能性があることに注意してください。
まず、適度なストレスは人々の注意力と集中力を維持します。 一定レベルのストレス下にあると、私たちの脳はアドレナリンやノルアドレナリンなどの化学物質を自動的に放出します。これらの化学物質は、脳の神経伝達を促進し、注意を調節することで、記憶力を向上させます。 たとえば、重要な試験や面接の準備をしているとき、適度な緊張とプレッシャーがあると、より集中して誠実に準備することができ、それによってより良い結果が得られます。
しかし、過度のストレスは人の脳の状態を悪化させ、悪影響を与える可能性があります。 ストレスが大きくなりすぎると、人体は緊急反応を起こし、脳の集中力が妨げられ、神経系や記憶に影響を与える有害な化学物質が放出されます。 たとえば、長時間ストレスにさらされると、脳は酸素不足の状態で働き、脳細胞にダメージを与え、記憶力や思考力に影響を与えます。
したがって、私たちはプレッシャーに適切に対処し、プレッシャーに圧倒されないようにする必要があります。 ストレスに遭遇した場合、運動、呼吸法、瞑想、その他のリラックス方法など、ストレスを軽減する方法がいくつかあります。 これらの調整を通じて、私たちは感情とストレスのバランスをとり、それによって記憶力を向上させることができます。 私たちは自分自身、自分の能力、そして特定のプレッシャーや課題に耐える能力に自信を持ち、適度なプレッシャーの下でより良い結果と価値を生み出す必要があります。
つまり、ストレスと記憶の間では、適度なストレスは記憶能力を刺激する可能性があり、過度のストレスは記憶に影響を与える可能性があります。 プレッシャーに直面したときにより良いパフォーマンスを発揮できるように、ストレスに対処する方法をいくつかマスターする必要があります。 人生の課題や困難に積極的に立ち向かい、自分を信じ、自分を超えていきましょう。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む多くの有効成分に由来します。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
ある研究では、10～1週間齢の雄と雌のラットにおける拘束ストレスの影響を比較したところ、急性ストレスは雄ラットのプライミングミクログリアの割合を増加させ、雌では逆の効果があったのに対し、慢性ストレスは雌のプライミングミクログリアの割合を減少させ、雄には影響を与えなかった（Bollinger et al.、2016）。
この効果は、年齢、脳の領域、ストレスの種類などの変数に依存していると考えられます。なぜなら、他の研究者らは、母性分離により、P0-P14 雄のラットの腹側被蓋野のグリア数が雌と比較して減少したと報告しましたが、変化は観察されませんでした。黒質において（Chocyk et al., 2011）。
出生前ストレスも子孫のミクログリアに影響を及ぼし、特に細胞を炎症刺激に対して感作させ、LPSが2-から2-月齢の雄マウスのIba1免疫反応性を増加させた(Diz-Chaves et al., 2013)。
別の研究では、慢性的な予測できない軽度のストレスは、3-月齢の雄または雌のラットのミクログリアの形態には影響を及ぼさなかったが、妊娠中の母動物にデキサメタゾンを投与すると、雌の海馬と雄の側坐核におけるミクログリア突起の数と長さが増加したことがわかりました。 (ガスパール他、2021)。
脳卒中では性特異的な方法で炎症を標的にすることが重要
脳への虚血性または機械的損傷は、ミクログリアの活性化に代表される急性炎症反応を含む多くの変化を引き起こします。 約15年間にわたって900万人以上の成人を追跡調査した最近の集団ベースの研究では、女性は男性より生涯脳卒中の危険性が低いが、この比率は年齢とともに変動し、閉経前の女性はより脆弱であり、高齢の女性はより脆弱であると報告した。 全体として、女性の場合の転帰はさらに悪い（Roy-O'REILLY and Mccullough、2014; Vyas et al.、2021）。
高齢女性の脆弱性増加の主な要因は、エストロゲンの抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用の喪失であり、エストロゲンはさらにミトコンドリア機能を調節し（Torens-Mas et al., 2020）、ホスファチジルイノシトールの活性化などのシグナル伝達経路を促進します-3-キナーゼ (PI3K) および核因子赤血球 2 関連因子 2(Nrf2) (Ishii and Warabi, 2019)。
エストロゲンと同様に、プロゲステロンはミクログリアの活性化を抑制し（Yilmaz et al., 2019）、中大脳動脈閉塞（MCAO）ではミクログリアの活性化と神経損傷を軽減し、機能的転帰を改善します（Zhu et al., 2019）。 しかし、実験モデルにおけるエストロゲンとプロゲステロンの明らかな有益な効果にもかかわらず、臨床使用への移行は、有効性の欠如および/または重大な副作用のため、どちらについても説得力のあるケースを提供することができませんでした(Liu and Yang, 2013; Gibson and Bath,2016)。
脳卒中モデルの研究では、神経炎症性変化の文脈における性差が強調されています。 例えば、MCAOは、メスと比較してオスのマウスにおいて、Iba1免疫反応性によって評価されるミクログリアの活性化、および拡散強調画像によって明らかになる梗塞領域の増大を誘導した。
これは、男性のより炎症性の表現型と比較して、女性のミクログリア遺伝子発現が神経保護/神経修復表現型を反映しているという事実に起因していました(Villa et al., 2018)。 興味深いことに、雄マウスからのミクログリアの移植と比較して、雌マウスからのミクログリアの移植後にMCAOを受けたマレマウスでは梗塞体積が減少した(Villa et al., 2018)。 最近レビューされたように、ポリ ADP リボース ポリメラーゼ (PARP)-/カスパーゼ 3- 依存性の神経細胞死を引き起こす経路の活性化の違いなど、他の要因が虚血性損傷に応答する性差を部分的に説明している可能性があります (Spychala et al. 、2017）。
重要なことに、ラットの一過性前脳虚血後の時間関連変化の研究で明らかになったように、神経細胞死はミクログリアの活性化よりも後のようである(Hamby et al., 2007)。
この研究では、PARP 阻害剤 PJ34 が虚血誘発性ミクログリア活性化を完全に遮断し、神経細胞死を著しく減少させました。さらに最近では、PJ34 の虚血後送達により、MCAO 誘発性の (同側) 皮質誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) の増加が減弱されることが示されました。 ）、雄マウスではマトリックスメタロペプチダーゼ9（MMP9）およびTNF mRNAは減少したが、雌マウスでは減少しなかったが、雄と雌の両方でミクログリア活性化マーカーが減少した（Chen et al.、2020）。 一貫して、P9 マウスでは、PJ34 は雄マウスの梗塞体積を減少させましたが、雌マウスの梗塞体積は減少させませんでした。これは雄マウスの Iba1+ COX2+ 細胞の減少と関連しており、著者らはこれを炎症性ミクログリアと解釈しました(Charriout -Marlangue 他、2018)。
ミノサイクリンは同じくPARPを阻害するが、実験による脳卒中および雄マウスでは神経保護作用があることが判明したが、雌マウスではそうではなかった(Li and Mccullough、2009)。 いくつかの有望な臨床データは、ミノサイクリンが急性脳卒中の治療として有益である可能性を示唆しているため、これは重要である(Malhotra et al., 2018)が、性別に関連する差異がある場合には、まだ調査の余地がある。増殖因子活性化受容体アルファ(PPAR)アゴニスト核因子κB（NFκB）の活性化を減少させるため、炎症性サイトカインの産生を減少させることにより、潜在的な利点も提供され、そのようなアゴニストの1つであるフェノフィブラートは、雄マウスのみではあるが、MCAO誘発性梗塞体積を減少させることが示されている（Dotson et al., 2016）。
雌マウスにおける実験的脳卒中後の相対的な防御を与える可能性のある追加の要因は、IL-10分泌 CD8+ T 細胞の増加 (Banerjee et al., 2013) と IL-4 シグナル伝達の上方制御 (Rahimian) です。 et al., 2019)、雄のマウスでは見られません。
重要なことに、IL-10 と IL-4 は両方ともミクログリア活性化の調節を弱めます (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019)。IL-4 の保護効果は、以下によって強化されます。発情周期のエストロゲンが高い時期にメスで観察される梗塞体積の減少と神経障害が、IL-4-欠損メスマウスでは見られないという発見(Xionget al., 2015)。
一方、海馬のIL-4を増加させるPPARアゴニスト(Loane et al., 2009)は、脳卒中のリスクを軽減するようです(Liu and Wang, 2019)。つまり、これらの発見は、炎症を制御しながら、脳卒中においては有益な治療選択肢となる可能性があるが、(a) 有効性を向上させるため、および (b) 臨床所見の誤解を避けるために、治療における性別による違いを考慮する必要がある。
外傷性脳損傷における性関連炎症に焦点を当てる
男性は女性よりも外傷性脳損傷（TBI）、特に仕事関連の傷害や交通事故に遭う可能性が高いが、年齢などの要因に応じて臨床研究で得られた証拠が混在しているため、男性と女性で回復が同様であるかどうかは不明である。そして怪我の重さ。
156件の研究の最近のメタ分析では、統計的検出力がこの結論に影響を与えたが、傷害が軽度中等度に分類された場合には女性の転帰が男性よりも悪く、傷害が中等度から重度に分類された場合には男性よりも良い転帰が報告された(Gupte et al., 2019)。
動物モデルでは、証拠も混在しており、使用されたモデル、評価された結果、動物の年齢、雌の変化の評価に比較的焦点が当てられていないことなど、混乱を招く問題があります。 それにもかかわらず、証拠は、最近のレビューで強調された外傷性脳損傷におけるエストロゲンの保護的役割を支持する方向に傾いているようです（Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019）。 17 -エストラジオールは、外傷性脳損傷による血管および血液脳関門機能への損傷、細胞内カルシウムの増加およびミトコンドリア機能不全を軽減します（Kovesdi et al., 2020）。
傷害に対する反応における性別に関連した差異に関する最近のレビューでは、雄のマウスにおける有害な影響がより大きいことが示唆されている(Rahimian et al.,2019)。 これは、アポトーシスの増加と連動した COX2 発現の増加 (Gunther et al., 2015)、および穿通性皮質損傷後の雄マウスでは雌マウスと比較してより広範なミクログリア活性化および/またはミクログリア数の増加を実証したデータを裏付けています (Acaz-Fonseca et al., 2015)。 、2015）または制御された皮質衝撃（Doran et al。、2019）。後者のモデルでは、損傷後の急性期および亜急性期中に、雄マウスの皮質、視床、および歯状回で、より攻撃的な神経炎症プロファイルが観察されました（Villapol et al.、2019）。 al.、2017)。
これらの著者らは、外傷性脳損傷後 1～7 日後に雄マウスの脳で Iba1+ 細胞が増加する一方、雌マウスでは分枝状ミクログリアの数が増加することも報告しました。 炎症性サイトカインの性関連変化も観察され、雄マウスの皮質では両方の発現がより一貫して増加しているのとは対照的に、雌マウスの皮質ではIL{5}}とTNF mRNAのより早期かつより短期間の変化が観察された(Villapol et al. 、2017）。
傷害後の雄マウスではマクロファージのより大きな浸潤が観察され(Villapol et al., 2017;Doran et al., 2019)、これがおそらく老齢ラットおよびAPP/PS1マウスで報告されているミクログリア活性化の変化を引き起こしている(Barrett et al., 2015a、b)。
ミクログリアの性差に寄与する可能性のある要因
性ホルモン
ミクログリアの性差の原因は明らかではありませんが、性ホルモンの役割が明らかな要因の 1 つであり、この影響は十分に実証されています。
エストロゲンは、ミクログリアを含むすべての免疫細胞に重大な影響を及ぼします。受容体誘導性の細胞内シグナル伝達カスケードと、免疫機能遺伝子のプロモーター上に位置するエストロゲン応答要素の直接活性化は、両方とも免疫メディエーターの産生を制御します（Acosta-Martinez、2020）したがって、エストラジオールは、新生仔マウスにおけるミクログリアの貪食能力の性差を解消し（Nelson et al., 2017）、成体雄ラットのミクログリアにおけるLPS誘発性の変化を減弱させたが、雌ラットでは減弱させなかった（Loram et al., 2012）。 特定の年齢依存の影響が報告されています。
例えば、ミクログリアトランスクリプトームは、少なくともNFκB制御遺伝子に関しては、若いマウスでは卵巣切除術や17 -エストラジオール治療によって顕著に変化しなかったが(Villa et al., 2018)、卵巣切除術を受けた高齢マウスでは、TNFやIL1などの炎症性分子が上方制御された。最近レビューされたように、LPS に対する反応性の増加（Benedusi et al., 2012）（Villa et al., 2016; Lenz and Nelson, 2018;Acosta-Martinez, 2020）。
最近の研究では、17 -エストラジオールの性的二形性効果が報告されており、具体的には、25-月齢の雄マウスの治療により、海馬と視床下部における加齢に関連するIba1免疫反応性が低下するが、雌では低下しないことが示されました。海馬は去勢によって抑制されたが、卵巣摘出術は効果を示さなかった(Debarba et al., 2021)。これは、エストロゲンが高齢のC57BL/6NIA雌マウスの海馬におけるミクログリアの数を減少させることを示した以前の研究(Lei et al., 2003)と矛盾している。いくつかの報告は、エストロゲン治療が動物モデルにおける外傷性脳損傷誘発性の変化を改善することを示唆しています。
ニューロン上の膜結合エストロゲン受容体の存在は、エストロゲンで治療された動物で観察される損傷後のニューロン生存率の増加に直接寄与している可能性があります (Brotfain et al., 2016) (図 3 を参照)。ただし、ミクログリアに対するエストロゲンの効果も役割を果たしています。おそらくPI3Kの活性化を通じてNFκBの活性化を阻害することによってニューロンを温存する(Crespo-Castrillo and Arevalo、2020)。
外傷性脳損傷後のオスまたはメスのマウスにはエストロゲニンの有益な効果はないと示唆する研究者もいます(Bruce-Keller et al., 2007)。プロゲステロン受容体はニューロンやグリアにも発現しており、脳損傷の動物モデルでもプロゲステロンの保護的役割を果たしています。外傷性脳損傷における感染も報告されている（Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019）が、臨床研究ではプロゲステロンの全体的な有益な効果を特定できていない（Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016）および7件のランダム化比較試験のメタ分析により、プロゲステロン治療は患者の急性外傷性脳損傷の転帰に有意な影響を及ぼさないことが判明した（Lin et al., 2015）。
同様に、動物モデルでは利点があるにもかかわらず、臨床現場でのエストロゲンの使用を支持する議論には説得力がありません（Kovesdiet al.、2020）。 さらなる臨床研究のために訴訟が起こされるのであれば、ホルモン治療の潜在的な性別特有の利点に焦点を当てることが正当化されるだろう(Khaksari et al., 2018)。閉経期におけるエストロゲンの減少が肥満、インスリンの増加と関連しているという議論はほとんどない。これらはすべて疾患のリスクを表し、アルツハイマー病のより大きなリスクをもたらします。
ホルモン補充療法がリスクを軽減する可能性があるという明らかな可能性にもかかわらず、臨床試験はそのような治療アプローチをほとんど奨励していません。 しかし、最近のメタアナリシスでは、評価された16件の研究で全体的に有益な効果があったと報告されている(Song et al., 2020)が、まだ対処されていない交絡的な問題があり、そのうちの1つはADにおけるホルモン療法に重要なウィンドウがあるかどうかを確立することである。 、示唆されているように（Song et al.、2020; Wu et al.、2020）。
発情周期中のミクログリアの変化の分析に焦点を当てると、ホルモン制御の影響についての理解が深まるであろうが、発情周期とミクログリアの状態を結び付ける情報は不足している。 しかし、ミクログリアの状態を反映している可能性がある室傍核におけるストレス誘発性のIL-1発現は、発情期中に減衰することが報告されている(Arakawa et al., 2014)。
さらに、発情周期全体にわたる内側前頭前皮質の変化のトランスクリプトーム解析により、雄と雌のサンプル間の違いよりも著しく深刻な、発情周期中の膨大な数の違いが特定されました。
この違いは、代謝から細胞シグナル伝達まで複数の細胞機能をサポートするタンパク質をコードする遺伝子の変化を反映している。著者らはニューロン機能の文脈で変化について議論したが、細胞シグナル伝達、細胞接着、膜機能を含む多くの変化は潜在的にミクログリアの変化も反映している可能性がある（デュクロ）とカバジ、2015）。
その他の要因
X 染色体と Y 染色体上の遺伝子が異なる免疫機能を持つタンパク質をコードしていることを考えると、染色体構成は性差に大きく寄与しています。 これは、男性被験者から得られた単球からのLPS誘発炎症性サイトカイン産生が女性よりも多く、表現型的には男性であるが余分なX染色体を持っているクラインフェルター症候群患者からも多いという発見によってよく示されている（Klein and Flanagan、2016; Lefevre et al.最近のモデルの開発により、一部の疾患における性差に対する染色体の寄与についての理解が深まりました。
例えば。 プロテオリピドタンパク質によって誘発されるEAEは、XY-Sryと比較してXX SryであるSJL去勢雄マウスにおいて、また、XY-マウスと比較して卵巣摘出雌XXであるSJL去勢雄マウスにおいてより重篤であった(Smith-Bouvier et al., 2008)。 著者らは、相対的な防御が XY マウスにおける Th2 サイトカインのより高い産生と関連していると報告しました。 さらに、卵巣摘出雌 XX から WT 雌へのリンパ節細胞の養子移植は、XY- マウスからの細胞よりも重篤な疾患を誘発し、これは胸髄における CD45+ 細胞の増加によって示唆される炎症増強の証拠と関連していた。
アルツハイマー病の女性の寿命が男性よりも長いことを考慮して、同様のアプローチを使用して、アルツハイマー病モデルにおける死亡率に対する染色体の寄与を評価した。 X染色体の追加により回復力が付与されることが報告されました。 具体的には、XY-APP マウスはいずれの生殖腺表現型の XXAPP マウスよりも早く死亡し、認知検査では XY-APP マウスの成績が劣っていることが明らかになった (Daviset al., 2020)。
どちらの研究も、これら 2 つの疾患モデルにおける染色体構成の影響を実証しており、その病理には炎症が含まれていますが、どちらも炎症性変化やミクログリアの変化の詳細を再評価していません。ミクログリアに対する性染色体の影響を調査する文献は不足しています。
ミクログリアがエピジェネティックな制御を受けており(Cheray and Joseph, 2018)、実際にエピジェネティックな変化がADのAPP23モデルにおけるミクログリアのLPS誘発性免疫記憶を支え、神経病理を引き起こす(Wendelnet al., 2018)ことにはほとんど疑いの余地はないが、性差は認められなかった。エピジェネティックな変化を示す複数の性関連の違いが脳内で報告されています。 例えば、DNA メチル化およびメチル化 CpG 部位は男性と比較して女性の脳でより顕著であり、ERα の発現はプロモーター調節によって調節され、母親の行動の影響により男性と女性で異なるエピジェネティックな変化が誘導され、それがその後の人生の行動/病理に影響を与える可能性があります (Ratnu et al .、2017）。
しかし、性差を説明できるような形でミクログリアを特異的に標的とするエピジェネティックな変化はまだ特定されていない。ミクログリアの表現型と機能に影響を与える他の要因の中には、免疫ネットワークの制御など複数の役割を持つマイクロRNA（miRNA）があり、ミクログリアのmiRNAseq分析により性別が明らかになった。 -関連の違い（Kodama et al.、2020）。
miRNAを顕著に減少させるミクログリアのDicerの枯渇は、雄マウスと雌マウスのミクログリアのトランスクリプトームに異なった影響を与え、雄の免疫活性化と炎症を反映する遺伝子の上方制御をもたらした。ミクログリアの活性化に影響を与える可能性のあるもう1つの要因は、免疫細胞の浸潤である。 これに関連して、老齢ラットおよびAPP/PS1マウスの脳へのマクロファージの浸潤は炎症の増加と関連していることが示されているが(Barrett et al., 2015a,b)、一方、両方のモデルのマクロファージは炎症性刺激に対して感作されており、これらが炎症に寄与していることが示唆されている。炎症。
重要なことは、フローサイトメトリー分析により、雄のAPP/PS1マウスと比較して、12-月齢の雌マウスの脳ではCD11b+/CD45highマクロファージの数が多かったことが明らかになったことであり(Unger et al., 2018)、より多くのマクロファージが存在することを示唆している。老齢の雌マウスで観察される炎症性ミクログリアは、少なくとも部分的にはマクロファージ浸潤に起因する可能性があります。 対照的に、成体マウスでは、外傷性脳損傷後のマクロファージの浸潤は、少なくとも損傷後の初期段階では、より大きなミクログリア活性化と神経損傷の証拠と並行して、雌よりも雄の方が大きかった(Doran et al., 2019)。
結論
このレビューの焦点は、ミクログリアの活性化と神経炎症の性差によって統合され、それらの病因を特徴づけ、寄与する症状に焦点を当てています。 したがって、性特異的治療、おそらく特に神経炎症とミクログリアの活性化を標的とした治療が精密医療への一歩となるかどうかという疑問が生じる。
課題は、臨床試験における女性の過小評価に対処することであり、これは改善されているものの、依然として続いている(Labots et al.,2018; Steinberg et al.,2021)。 2000年から2009年の間にFDAによって承認された薬剤に関して実施された38件の研究の報告書では、性別の不均衡が第I相試験では発生したが、第II相および第III相試験では発生しなかったことが強調された(Labots et al., 2018)が、2000年から2020年までの2020年の臨床試験の分析では、性別の不均衡が明らかになった臨床試験には偏見が依然として存在しており(Steinberg et al., 2021)、最近の研究では、スペインでは女性がADの臨床試験に参加するための事前スクリーニング基準を満たす可能性が低く、教育が重要な要素であるという重要な事実が強調されている(Rosende-Roca et al., 2021)。 al.、2021)。
S薬物の吸収と排泄、分布、代謝における元関連の違いが記載されており、男性と比較して女性ではより多くの副作用が報告されており（Whitley and Lindsey、2009）、薬物、特にCNSに影響を与える薬物に対する性的二型反応が強調されています。 アルツハイマー病に関連して、最近のレビューとメタアナリシスでは、アルツハイマー病に関する56件のランダム化臨床試験のうち、報告された性別層別結果が含まれ、結論付けられたのはわずか7件のみであり(Martinkova et al., 2021)、性差による性差に関するデータは相対的に欠如していると報告された。薬効が注目されています (Ferrettiet al., 2018)。
これを考慮して、アルツハイマー病における薬物治療に対する性別の影響を具体的に分析することが求められている(Schwartz and Weintraub, 2021)が、これはアルツハイマー病に限定されるものではなく、原則は広く適用されるべきであるが、特に明らかな性別に関連する症状には特に当てはまる。病気の発生率には差が存在します。
著者の寄稿
著者はこの作品の唯一の寄稿者であることを確認し、出版を承認しました。
資金提供
この研究は、アイルランド科学財団からの ML への主任研究者助成金 (15/iA/3052 および 11PI/1014) によって支援されました。
参考文献
1. Abd-Elrahman, KS、Albaker, A.、De Souza, JM、Ribeiro, FM、Schlossmacher, MG、Tiberi, M.、他。 （2020年）。 Ａβオリゴマーは、アルツハイマー病モデルマウスにおいて性選択的に病態生理学的ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達を誘導する。 信号。 13:eabd2494。 土井: 10.1126/scisignal.abd2494
2. Acaz-Fonseca, E.、Duran, JC、Carrero, P.、Garcia-Segura, LM、および Arevalo, MA (2015)。 皮質脳損傷後のグリア反応性の性差。 グリア 63、1966 ～ 1981 年。 土井: 10.1002/glia.22867
3. アコスタ-マルティネス、M. (2020)。 エストロゲン受容体を介したミクログリアの表現型の形成: 脳損傷および疾患に対する性特異的な神経炎症反応との関連性。 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． 経験値 それで。 375、223–236。 土井: 10.1124/jpet.119.264598
4. アイラス、L.、ニールンド、M.、およびリッサネン、E. (2018)。 陽電子放射断層撮影法を使用した多発性硬化症患者におけるミクログリア活性化の評価。 フロントニューロル9:181。 土井: 10.3389/fneur.2018.00181
５． Altmann, A.、Tian, L.、Henderson, VW、Greicius, MD、およびアルツハイマー病神経画像イニシアチブ。 （2014年）。 性別は、APOE 関連のアルツハイマー病発症リスクを調整します。 アン。 ニューロール。 75、563–573。 土井: 10.1002/ana.24135
6. 荒川和也、荒川弘、ヒューストン、CM、ディークT.（2014）。 雌ラットのストレスによって誘発されるインターロイキン-1の中枢発現に対する発情周期と卵巣ホルモンの影響。 神経内分泌学 100、162–177。 土井: 10.1159/000368606
7. Ardalan, M.、Chumak, T.、Vexler, Z.、Mallard, C. (2019)。 脳に対する周産期炎症の性依存的影響：神経精神障害への影響。 内部。 Ｊ．Ｍｏｌ． 科学。 20:2270。 土井: 10.3390/ijms20092270
8. アルデカニ、BA、コンビット、A.、およびバックマン、AH (2016)。 MIRIADデータの分析により、海馬萎縮の進行における性差が示されています。 J.アルツハイマー病 50、847–857。 土井: 10.3233/JAD-150780
9.Au, B.、Dale-Mcgrath, S.、Tierney, MC (2017)。 軽度認知障害の有病率と発生率における性差: メタ分析。 エージング解像度 黙示録35、176－199。 土井: 10.1016/j.arr.2016.09.005
10. Barha、CK、Liu-Ambrose、T. (2018)。 運動と脳の老化:性差についての考慮事項。 脳プラスト。 4、53–63。 土井: 10.3233/BPL180067
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