データマイニングとネットワーク薬理学に基づく脳梗塞のルールとメカニズムの処方箋を探る
Mar 12, 2022
詳細情報：ali.ma@wecistanche.com
概要
目的：この研究は、脳梗塞有名な処方箋のQianJinYao Fangに基づいた治療法であり、さらにコア処方箋を採掘し、主要な有効成分とターゲットを予測しました。 方法：処方箋脳梗塞「QianJinYaoFang」で集められました。 データは、繁体字中国語医学V2.5の補助プラットフォームを使用して分析され、コアハーブを探索し、新しい処方を要約しました。 最後に、コア処方のメカニズムを分析しました脳梗塞ネットワーク薬理学の方法を使用した治療。 結果：データマイニングにより、100の処方箋と152種類のハーブが得られました。 結果は、欠乏を強める薬が薬の分類の大部分を占めることを示しました。 のコア処方脳梗塞「OceanJinYaoFang」では、Herba Ephedra（Mahaung）、Cinnamomum cassia Presl（Rougui）、Panax ginsengC.A. Meyer（Rinchen）、Glycyrrhizauralensis Fisch（Gancio）、Saposhnikoviadivaricate（Tnucz）Schis-chk（ Aconitum Carmichael Debx（Fuzi）、およびLigusticum chuan2xiong Hort（Chuanxiong）。 ネットワークベースのシステム生物学分析を使用して、コア処方で194の潜在的なターゲットを予測しました。脳梗塞。 コア処方の45の主要なターゲットはの治療で得られました脳梗塞、関連するメカニズムがTP53、STAT3、AKT1、MYC、FOSと密接に関連している可能性があることを示唆しています。 遺伝子オントロジーと京都遺伝子ゲノム百科事典の分析により、関連するシグナル伝達経路は主にPI3K-Aktシグナル経路、TNFシグナル経路、AGE-RAGEシグナル経路などに関与していることがわかりました。 結論：風を追い出し、表面を和らげ、脾臓と腎臓を温めるには、脳梗塞「銭金八尾牙」で。コア処方はのために使用されました脳 梗塞PI3K-Aktシグナル経路、TNFシグナル経路、AGE-RAGEシグナル経路など、マルチコンポーネント、マルチターゲット、およびマルチチャネルの相互作用の治療。 キーワード—「Qian Jin Yao Fang」、脳梗塞、データマイニング、ネットワーク薬理学
I.背景
Qian Jin Yao Fangは、唐王朝の有名な医師である孫思邈の重要な学術研究であり、臓器の症候群分化に焦点を当て、孫思邈の治療アイデアとさまざまな病気の診断と治療の経験を具体化した[1]。脳梗塞は一般的な病気であり、突然の昏睡、片麻痺、舌のゆがみ、失語症または失語症、および部分的なしびれを特徴とすることがよくあります。 この病気の発生率は増加しており、より若い傾向にあります[2]。 孫思邈は、脳梗塞、これは「QianJinYaoFang」[3]で個別に説明されています。 対応する処方箋は、「脳梗塞」、「パラノイア」、「スピーチの不利」、「口腔疾患」というキーワードで「Qian Jin Yao Fang」で検索されました。主要な処方箋と薬物使用規則は、漢方薬の補助プラットフォームを使用して発掘されました。薬の継承、およびコア処方の疾患ターゲットは、ネットワーク薬理学によって分析され、孫思邈の治療における現代の薬理学的重要性を完全に調査しました脳梗塞.
Bo Liu、Zi-Xiang Kou
Bo Liuは、中国の天津にある天津伝統中国医学大学に所属しています。
Zi-Xiang Kouは、中国の天津にある天津漢方大学の漢方医学付属病院に所属しています。
II。 方法
A.「QianJinYaoFang」の治療処方の分析脳梗塞
l）処方箋の包含および除外基準：脳梗塞「QianJinYaoFang」で集められました。 対応する処方箋は「QianJinYaoFang」でキーワード「脳梗塞「、「妄想」、「発話不利」、「道徳的倦怠感」。特定の薬を使った処方、効果が不確かな処方、非経口処方は除外され、最終的に100の処方に含まれました。
2）標準化された漢方薬の名前：伝統的な漢方薬の名前は、漢方薬[4]および漢方薬の大辞典[5]に従って標準化されました。
3）処方箋の入力と処理：すべての処方箋を整理した後、Excel2016と「漢方薬継承補助プラットフォームV2.5」に順次インポートされました。 データの正確性を確保するために、2人の研究者がそれぞれレビューしました。
4）データマイニング分析：この研究では、剤形、薬剤頻度、4文字、5フレーバーに関する統計分析を行いました。 子午線屈性と治療のための100の処方の種類脳梗塞Excel 2016および「漢方薬継承補助プラットフォームV2.5」の「データ分析」および「統計レポート」モジュールを介した「QianJinYaoFang」で。さらに、相関ルールの方法に基づく、100の処方箋が統計的に分析されます。 処方数によると、支持度は20、信頼水準は0.8でした[6]。 コア処方箋が取得され、ネットワーク上に視覚的に表示されました。 最後に、処方箋間の処方法を通じて。 相関度は8、罰度は2でした[7]。 さらに、コアの組み合わせと新しい処方は、クラスタリング分析と複雑系エントロピークラスタリング分析のコアアルゴリズムを使用して取得されました。
B.「Qian.JinYaoFang」のコア処方の分析脳梗塞
l）薬物疾患ターゲットデータベースの確立：経口利用率（OB）[8]および薬物動態値（DL）[9]は、伝統的な中国の医療システム薬理学におけるデータベースの有効成分をスクリーニングするための制限条件として使用されました。データベースおよび分析プラットフォーム（TCMSP）[3]で、主要な処方のターゲットがスクリーニングされ、共通のターゲットが抽出されて、薬物ターゲットデータベースが形成されました。 OMIMデータベース[10]、Genecardデータベース[11]、PharmGkbデータベース[12]で、関連する疾患ターゲットを「脳梗塞「キーワードとして、そしての病気のターゲット」脳梗塞交差点が抽出された後に形成された。得られた薬剤標的は疾患標的にマッピングされた。さらに、治療におけるコア処方の直接作用標的脳梗塞交差によって得られました。
2）タンパク質間相互作用ネットワークの確立。 直接相互作用のターゲットはSTRINGデータベースにインポートされ[13]、種は「人間」に限定されていました。 さらに、最小相互作用しきい値を0 .95に設定し、対応するタンパク質相互作用ネットワークを取得しました。 さらに、分子相互作用を分析し、タンパク質間相互作用のタイプとスコアを記録しました。
3）コア処方に関連する生物学的機能と経路の濃縮分析：Bioconductorツール[14]を使用して、コアで相互に対応する生物学的エネルギーと機能を解決しました。 Rソフトウェアの助けを借りて、しきい値P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">
III。 結果
A.処方の剤形の分析
薬の剤形には、煎じ薬、アルコール、粉末、治療薬、軟膏、丸薬などの処方箋が含まれていました。 表1に示すように、煎じ薬が主な形態であり、全体の約61パーセントを占めています。
表1脳梗塞の処方剤形
B.処方効果の症状
表2に示すように、100の処方に含まれる主な症状は、片方の手足の不利な動きを主な症状とするデータマイニングの分析による不快気分、不快気分などでした。
表2脳梗塞の症状
C.伝統的な漢方薬の頻度分析
「銭金八尾牙」の脳梗塞の処方箋は広く使われていました。100の処方箋で152の薬が使われました。 最も頻繁に使用された薬はCinnamomumcassiaPresl（Rougui）でした。 頻度が20以上のハーブは18種類ありました。上位5種類の薬は、Cinnamomum cassia Pres（Rougui）、Glycyrrhiza uralensis Fisch（Gancio）、Saposhmikoviadivaricata（Truc3）Schick（Fangfeng）、Ligusticum chuanxiong HorAChuanxiong）でした。 Mahuang）、表3に示すように。
表3処方箋で頻度が20以上の薬
D.ハーブの分類
ハーブは「伝統的な中国医学」[4]の症候群効果に従って分類されました。 結果は、表4に詳述されているように、それらが主に欠乏を強める薬、表面を緩和する薬、および熱を取り除く薬であることを示しました。
表4「QianJinYaoFang」における脳梗塞に対する薬剤の剤形の分布
E.繁体字中国語医学の4つの文字、5つのフレーバー、および子午線向性の分析
4つの文字、5つのフレーバー、および子午線の向性は、伝統的な中国医学の偉大な辞書（TCM）と伝統的な中国医学の偉大な辞書（伝統的な中国医学の辞書）に基づいて統計的に分析されました。 152の薬の中で、温かい薬の頻度が最も多かった（448回）。 5つのフレーバーの中で、辛味薬の薬の頻度が最も多かった（554倍）。 子午線向性では、図1に示すように、脾臓子午線の薬剤が494回で最も多かった。
F.薬物適合性の組み合わせと相関分析
1 0の一般的に使用される薬物の組み合わせがあり、最も頻繁な薬物の組み合わせは「GlycyrrhizauwalensisFischとCinnamomumcassiaPres！」でした。 頻度は39で、続いて「Sapashnikoviadiver Licata（Truck）Schischk、Cinnamomum cassiaPres！」が続きます。 相関ルールの分析によると、頻度は36です（表5を参照）。 薬物ペアおよび薬物の組み合わせの薬物相関ルール、および0.875以上の信頼性のある薬物相関ルールを分析しました（表6を参照）。 データマイニングによると、「Ocean Jin Yao Fang」脳梗塞の処方は、Herba Ephedra、Cimmamomum cassia Presl、Saposhnikovia divaricate（Truck）Schischk、Glycyrrhiza uralensis Fisch、LigusticuamchuanxiongHortでした。 トリカブトCarmichael債務。 処方ルールの分析を図2に示しました。
G.新しい組み合わせ分析
相関係数が0.07を超える薬物ペアは、クラスタリング分析と複雑系エントロピークラスタリング分析のコアアルゴリズムを使用して抽出されました（表7）。 表8に示すように、コアとなる薬剤の組み合わせに基づいて、教師なしエントロピー階層的クラスタリングアルゴリズムを使用して4つの新しい処方箋が取得されました。
H.薬と病気の標的との相互作用
得られた246のコア処方ターゲットを3596の脳梗塞関連ターゲットとマッピングして、脳梗塞の治療におけるコア処方の潜在的なターゲットである194の交差ターゲットを取得し、疾患とコンポーネントターゲットのVenn図を描画します。図3に示すように、交差ターゲットをSTRINGデータベースに導入して、PPI-タンパク質相互作用ネットワークを取得しました。このネットワークには、平均ローカルクラスタリング係数が0。36、P値が<1.0e-16, as="" shown="">
l。 関連するターゲットのパス分析
DAVIDデータベースを使用して、P-vauleを使用した45の主要なターゲットのGO生物学的プロセスの濃縮を分析しました<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">
表6薬物の相関ルール（0 .875以上の信頼度）
表7薬物ペア相関係数の分析
表8エントロピー階層的クラスタリングに基づく新しい処方
図3主要な処方と病気のベン図
図4創薬と標的の相互作用図
図5コア処方ターゲットのGO濃縮分析
図6コア処方ターゲットのKEGGエンリッチメント分析
KEGG機能強化分析によると、脳梗塞の治療におけるコア処方の経路は、主にPI3K-Aktシグナル経路、TNFシグナル経路、AGE-RAGEシグナル経路、B型肝炎、およびその他のシグナル経路に関与していました。 これは、コア処方の有効成分が複数の経路を介した脳梗塞の治療に役割を果たすことを示しており、コア処方の有効成分が複数の経路を介した脳梗塞の治療に役割を果たすことを示しています（図6）。
IV。 討論
脳梗塞治療、4人のキャラクターは暖かく、5つのフレーバーは刺激的です。 CinnamomumcassiaPresl。 ハーブエフェドラ。 Saposhmikovia divaricate（Trucs）Schischk Ligusticum chuanxiong hortおよびその他の薬物はすべて高周波薬物であり、薬物頻度の統計ではすべて刺激的で温かい製品です。 孫思邈は、煎じ薬が主な剤形である脳梗塞治療における剤形の併用に大きな注意を払いました。 煎じ薬には、脳梗塞が頻繁に急速に発生するため、吸収が速くタイムリーな効果があるという利点があります[15]。一方、孫思邈はアルコール製剤の使用にも長けています。 アルコールは気と血液の移動を促進し、薬物の吸収を強化することができるため[16]。 風の病原体がチャオユアンファングの脳梗塞の重要な原因であることが強調されています（孫思邈のオーシャンジンヤオファング第8巻、およびワンタオの台湾外秘密の必需品）。
脳梗塞の治療では、孫思邈は風を吹き飛ばし、表面を和らげることを重視し、臓器の温かさに細心の注意を払いました。 データマイニングの結果は、薬物分類の統計分析において、欠乏を強める薬物が大きな割合を占めることを示しています。 同時に、孫思邈は通常、Cinnamomum cassia Presl、Panax ginseng CAMeyer、Acomituam Carmichael Debxなどの温かい製品を使用して、脾臓と腎臓を強化します。 孫思邈はまた、脾臓と腎臓の温めと強壮に非常に重点を置いています。 もう1つの例は、エントロピークラスタリング分析によって得られた4つのコアの組み合わせと4つの新しい処方箋です。 処方箋を例にとると、処方箋はトリカブトで構成されています。 Aconitum Carmichael Debx、Ligusticum chuanxiong Hort、Herba Ephedra、Cinnamomum cassia Preslは、肝臓と腎臓を温め、冷気を払いのけて血液に栄養を与え、栄養を与えながら、風を払いのけ、Herba Ephedraの表面を和らげ、血液循環を促進し、 Ligusticum chuanxiong Hort、気を促進し、担保を浚渫します。
PPIネットワークトポロジー分析は、脳梗塞の治療におけるコア処方の45の主要なターゲットを取得しました。これは、関連するメカニズムがTP53、STAT3、AKT1、MYC、FOSターゲットと密接に関連している可能性があることを示唆しています。 TP53（Tumor Protein P53）はタンパク質コーディング遺伝子であり、フリーラジカルスカベンジャーであるエダラボンがp53を阻害することによりMOLT-4細胞のX線誘導アポトーシスを抑制することが報告されています[17。 STAT3はSTATタンパク質ファミリーのメンバーであり、メラトニン治療は、STAT3-依存的にミクログリアの表現型を炎症誘発性から抗炎症性の極性にシフトすることで脳損傷を少なくとも部分的に改善することを示唆しています[18]。 AKTIの活性化は、虚血性傷害後のニューロンの生存に大きく寄与するとされており、多数の神経保護剤がAkt活性を増強することが示されていることを報告しており、このタンパク質が損傷後の細胞救済の主要なメカニズムであることを示唆しています[191。 MYCは癌原遺伝子であり、細胞周期の進行に関与する核リンタンパク質をコードしています。現在の調査結果では、SOD1の過剰発現がNFの活性化を弱めることが示されています。 マウスにおける一過性FCI後のカッパB、およびこの初期の活性化を防ぐことは、MYCのような下流の有害な遺伝子の発現をブロックし、それによって虚血性損傷を減少させる可能性があります[20]。 FOS（Fos Proto-Oncogene、AP -1転写因子サブユニット）はタンパク質コーディング遺伝子であり、TMSはラットの大脳皮質のFOSの発現を促進することにより、脳梗塞に対して治療効果があると結論付けられています。脳梗塞を伴う。 上記の分析は、予測された主要な標的が脳梗塞の発症および進行において重要であることを示しています。
孫思邈の脳梗塞のコア処方のGO機能強化とKEGGシグナル経路は、脳梗塞のコア処方の経路分析を通じて予測されました。 その生物学的機能は主に炎症反応やアポトーシスなどの多くの側面に集中していることがわかった。 PI3K-Akシグナル経路は、神経細胞の生存を促進するための重要なシグナル経路です。 Cai Junetal。[21] 急性脳虚血再灌流傷害モデルラットで漢方薬を強壮する脳保護メカニズムが、PI3K / AKTシグナル経路におけるAKT、p-AKTの発現のアップレギュレーションおよびAKTのリン酸化の促進に関連している可能性があることを実験を通じて確認した、伝統的な漢方薬が末梢炎症性サイトカインを調節できることを示しています。 結果として、それは脳浮腫を減らし、脳組織を保護することができます。 TNFは重要な炎症誘発性サイトカインであり、脳梗塞後の炎症反応と密接に関連していることが証明されています[22]。 Zhang Juanli et al [23]は、関連する成分が、炎症反応とアポトーシスを阻害するようにTNF標的を調節することにより、脳梗塞患者において神経保護の役割を果たすことができることを確認しました。 AGE-RAGEシグナル経路も重要なシグナル経路です。 いくつかの研究では、アポトーシスや炎症などの生物学的プロセスを通じてニューロンの回復を促進し、脳梗塞の治療効果を達成できることが確認されています。
V.結論
一般的に言えば、孫思邈の脳梗塞の治療は、データマイニングとネットワーク薬理学の方法を通じて、風を払いのけ、表面を和らげ、脾臓と腎臓を温め、強壮するために得られました。 治療メカニズムは炎症反応とアポトーシスに関連している可能性があり、PI3K-Aktシグナル経路、TNFシグナル経路、AGE-RAGEシグナル経路などの多くのシグナル経路が影響を与える可能性があります。
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