ニューロフィラメントがファブリー病の女性にとって有用なバイオマーカーであるかどうか？
Mar 04, 2022
血清ニューロフィラメント軽鎖は、ファブリー病の女性における中枢神経系の関与の有用なバイオマーカーではありません
TomaszHołub、KamilaKędzierska、Katarzyna Muras-Szwedziak、MichałNowicki *
ポーランド、ロッズ医科大学腎臓内科、高血圧および腎臓移植。
まとめ
ニューロフィラメント軽鎖（NfL）血清濃度は、神経変性疾患の新しい非侵襲的マーカーです。 ファブリー病（FD）は、組織にスフィンゴ糖脂質が蓄積し、末梢神経系や中枢神経系などの重要な体のシステムや臓器に進行性の損傷をもたらします。 FDには神経変性の確立された血清マーカーはありません。 私たちの断面単一施設研究は、血清NfLレベルが認知障害の重症度を反映し、間接的に、中枢神経系FDの初期段階での女性への関与。 遺伝子検査によって確認されたFDの診断を受けた12人の女性と12人の一致した健康な被験者が含まれていました。 NfLの血清濃度は、ミニメンタルステート検査（MMSE）およびモントリオール認知評価尺度（MoCA）を含む神経心理学的検査とともにすべての被験者で測定されました。 生活の質は、Short Form Survey（SF -36）で評価されました。 FD患者と健康な被験者は、血清NfL濃度、神経心理学的検査の結果、および生活の質に関して違いはありませんでした。 FDの女性ではNfLとグロボトリアオシルスフィンゴシン（lyso-Gb3）濃度の間に有意な正の相関がありました（R=0、69、p=0。01）。 NfL濃度とMoCAスコアの間にも相関関係がありましたが、MMSEスコアの間には相関関係がありませんでした。 受信者動作特性（ROC）分析は、両方のグループにおける軽度認知障害の最良の予測因子がeGFRであることを示しました。 血清NfL濃度は、FDの女性における神経系の関与の程度を予測するようには見えません。
キーワード：バイオマーカー、神経変性、生活の質
1.はじめに
ファブリー病（FD）は、X連鎖性疾患として遺伝する超まれなリソソーム蓄積症です。 FDは、リソソーム酵素アルファガラクトシダーゼA（-Gal A; EC 3.2.1.22）の欠乏によって引き起こされます。 Xq22のX染色体上にあるGLA遺伝子は、ホモ二量体として機能する398アミノ酸の糖タンパク質にプロセシングされる429アミノ酸の前駆体をコードします。 GLAの変異は、グロボトリアオシルセラミドの加水分解を触媒する酵素-ガラクトシダーゼA（-Gal A）の欠損または欠如を引き起こします。
Alpha-Gal A欠乏症は、糖脂質の進行性の蓄積、および体のさまざまな細胞でのグロボトリアオシルスフィンゴシン（lyso-Gb3）を引き起こし、影響を受けた臓器の損傷と機能不全を引き起こします。 FDで最も影響を受ける細胞および組織には、糸球体有足細胞、心筋細胞、内皮細胞、血管筋、末梢神経および中枢神経が含まれます。 それはすべて、心臓、腎臓、神経系などの重要な臓器の機能不全と機能不全につながります。 病気の重症度は、性別、年齢、突然変異の種類によって異なります。 古典的な表現型の男性は合併症や初期症状のリスクが最も高く、若い女性は主に後年にFDの影響を受けます（1）。
ニューロフィラメント神経細胞骨格の主成分です。 軽鎖（NfL）、中間鎖（NfM）、重鎖（NfH）は、分子量に基づいて区別されています。 NfLの血清濃度と中枢神経系疾患のマーカーとしてのそれらの重要性は、いくつかの最近の研究で実証されています（2,3）。 神経損傷と生理学的変化中枢神経系（CNS）ニューロフィラメントの放出を引き起こします。 これは、脳脊髄液、そして最終的には血液中のNfLのレベルの上昇に変換され、その濃度はNfLがニューロンから放出される速度を反映します（3）。 いくつかの研究では、血液中と脳脊髄液中のNfLの間に強い正の相関関係があることが示されています（4）。 血清NfL濃度は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、HIV感染に関連する神経系の変性などの中枢神経系のさまざまな疾患の重症度と正の相関がありました（2）。
ニューロフィラメントがファブリー病の女性にとって有用なバイオマーカーであるかどうか？
NfL濃度に影響を与える主な生理学的要因は、患者の年齢です。 加齢に伴い、健康な被験者のNfL濃度は毎年2.2％増加しました。 60歳を過ぎると、NfL濃度のさらなる有意な増加が観察されます（5）。 これらの変化は、老化自体と併存疾患の集約の両方に起因する可能性があります。 FDの患者は、健康な集団と比較してはるかに速い脳の老化を特徴とすることが十分に証明されています（6）。 FDの患者は認知機能障害を発症するリスクが高く、そのほとんどはうつ病の症状もあります（7）。 重度のうつ病と診断された患者は、一般集団と比較してより多くの認知障害を持っています（8）。 また、大うつ病性障害では、より高いレベルのNfLが観察されたことが示されました（9）。 しかし、認知障害が抑うつ症状によるものであることがFDで確認されていませんが、その危険因子には、男性の性別、古典的な疾患表現型の患者、知能指数（IQ）の低下、脳卒中の病歴などがあります（10,11）。
認知機能を評価するために多くの臨床試験が開発されており、それぞれが認知機能の特定の領域を評価しますが、その側面は異なります。 スクリーニング検査は、各臨床医が認知障害の初期評価を実行できるようにする上で重要な役割を果たします。 認知障害のスクリーニングに使用される最も検証されたテストには、ミニメンタルステート検査（MMSE）とモントリオール認知評価尺度（MoCA）が含まれます（12,13）。 MMSEとMoCAは、FD患者の認知障害を評価する最近の研究で使用され、十分に検証されています（11,14）。 この研究の目的は、NfLの血清濃度が初期のマーカーになり得るかどうかを評価することでした。中枢神経系FDの女性における関与と認知障害。
表1.研究対象集団の臨床的特徴
eGFR：推定糸球体濾過率; MMSE：ミニメンタルステート検査; MoCA：モントリオール認知評価尺度; SF -36：ショートフォーム36健康調査
2。材料と方法
この研究は地方倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。 すべての患者は、研究に参加するための情報に基づく書面による同意を与えた。
FDが確認された12人の女性と12人の一致した健康な対照を含む24人の被験者が登録されました。 調査は2020年3月から10月の間に実施されました。調査対象集団の特徴を表1に示します。FDの診断は、-Gal A、lyso-Gb3の血中濃度および遺伝子検査に基づいていました。 テストは、ドライブラッドスポット法（DBS）を使用して実行されました。 個々の結果を表2に示します。研究グループの1人の女性だけが酵素補充療法の資格を持っています。
私たちの研究に含まれるFDの患者は3つの異なる家族から来ました。 患者の親族と家系図の程度を図1に示します。
対照群は12人の健康な女性で構成され、年齢、教育レベル、腎機能についてFDの女性と一致していました。 除外基準は、中枢神経系FDに関連する以外に、聴覚または視力喪失、eGFR <30 mL / minの慢性腎臓病、認知症、急性機能性精神障害および制御不能な高血圧（収縮期BP>130mmHgまたは拡張BP>80mmHg）。
すべての患者は、生活の質に関する質問票Short Form 36 Health Survey（SF -36）と、認知機能を評価する2つのスクリーニングテストであるMoCAとMMSEに回答しました。
MoCAとMMSEは、神経心理学的尺度のスクリーニングとして一般的に使用されます。 MMSEでは、認知症の診断に最も一般的に使用されるカットオフポイントは、24ポイント以下のスコアです。 MoCAテストの最大スコアは30ポイントです。 26ポイント以上の結果は正常と定義されます。 19から25のスコアは、軽度認知障害（MCI）と見なされます（13）。
同じ訪問中に、すべての参加者から一晩休憩した後、絶食状態で血液を採取し、NfL、クレアチニン、尿素、カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン（PTH）、および血中ヘモグロビンの血清濃度を測定しました。 NfLの濃度はニューロフィラメントライトポリペプチド（NEFL）ELISAキット（抗体-オンラインGmbH、アーヘン、ドイツ）。 他のパラメータは、地元の研究所でルーチンの自動化された研究所の方法を使用して測定されました。
平均値と標準偏差は、正規分布変数ごとに計算されました。 非正規分布変数については、四分位範囲（IQR）の中央値が計算されました。 分布の正規性の分析は、シャピロ-ウィルク検定を使用して実行され、その結果に基づいて、パラメトリックt検定またはノンパラメトリックマンホイットニーU検定が使用されました。 受信者動作特性（ROC）曲線を作成して、MoCAテストで軽度認知障害の存在を示すNfL、eGFR、lyso-Gb3、および-GalAの血清濃度の値を評価しました。 Statistica 13.1ソフトウェアを使用して、統計分析を実行しました。
表2.遺伝的変異の種類、グロボトリアオシルスフィンゴシンおよび-ガラクトシダーゼAの女性の血中濃度ファブリー病
Lyso-Gb3：globotriaosylosphingosine; -GalA- -ガラクトシダーゼA。
図1.3つの家族の家系図ファブリー病私たちの研究に含まれています
3。結果と考察
血清NfL濃度は、グループ間で有意差はありませんでした（{{0}}、0 53±0、1対0、048±0 、09 ng / mL; p=0。9）。 FDの女性も同様の血中ヘモグロビン、血清リン酸塩およびPTHを持っていました。 血清カルシウム濃度は、健康な女性よりもFDグループの方が高かった（それぞれ2.38±0.08対2.28±0.11 mmoL / L; p=0。03）。 MMSE、MoCA、SF-36のスコアも各グループで類似していた。
FDの女性では、年齢と血清PTH濃度の間に有意な正の相関がありました（R=0 .62、p=0 .03）。 対照群では同じ相関関係は見られませんでした。
FDグループでは、NfLとlyso-Gb3濃度の間に有意な正の相関もありました（R=0 .69、p=0。01）。
対照群では、血清NfLとヘモグロビン（R= -0 .8、p=0 .001）MoCAスコア（R=-0。6、p {{6 }}。04）、およびNfLと血清PTH濃度の間の正の相関（R=0。8、p=0。0009）。 これらの相関関係は、FDの女性には存在しませんでした。
対照群では、年齢とMoCAスコアの間に強い負の相関があり（R=-0 .83、p=0 .0009）、年齢とSF -36スコアの間に正の相関がありました（R=0。6、p=0。04）。 FDグループでは、年齢とMoCAスコアの間に有意な相関関係のみが観察されました（R=-0。85、p=0。0004）。
ROC分析は、両方のグループのMCIの最良の予測因子がeGFRであることを示しました。 FDの女性の曲線下面積（AUC）は{{0}}。938（95パーセントCI：0。792 - 1。0 83）であり、コントロールグループ0.857（95パーセントCI：0。628 - 1。086）。 ROC分析結果の詳細情報を図2に示します。
図2.軽度認知障害の予測因子と受信者動作特性曲線。
私たちの横断的な単一施設研究は、血清NfLレベルが認知障害の重症度を反映し、間接的に、神経系の関与の以前の臨床症状なしにFDの初期段階の女性におけるCNS関与のレベルを反映できるという概念を証明するために設計されました。 この研究の背後にある仮説は、FD患者のニューロンへの損傷は、脳脊髄液中のNfLの濃度の増加と、末梢循環への浸透をもたらすというものでした。これは、血清レベルを測定することで評価できます。 Loeffler T、etal。 マウスモデルでは、NfL濃度は、典型的な神経変性疾患だけでなく、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症などの追加の神経成分を伴う他の疾患でも貴重なバイオマーカーになり得ることが示されました（15）。 エランテD他 NfLがニーマンピック病の神経変性の優れたバイオマーカーであることを確認しました（16）。 Ru Y、etal。 NfLは、別のリソソーム蓄積症である神経セロイドリポフスチン症2型（CLN2病）における神経変性のバイオマーカーとして説明されています。 これらの著者は、イヌのモデルにおいて、血清NfL濃度と疾患の進行との間に有意な相関関係があることを示しました。 異なって、彼らの研究の人間の部分では、彼らはNfL濃度とCLN2の重症度または患者の年齢との相関関係を示すことができませんでした。 しかし彼らは、酵素補充療法が開始された後、NfL濃度が50％減少したことを示しました（17）。
ニューロフィラメントがファブリー病の女性にとって有用なバイオマーカーであるかどうか？
上記の引用された研究は、NfLの有用性を評価しました。バイオマーカーいくつかのリソソーム蓄積症への神経系の関与。 私たちの知る限り、FD患者を対象とした同様の研究はありません。 FDでは、女性は通常、男性よりも軽度の病気の経過をたどります。これは、X染色体のランダムな不活性化によるものです。 しかし、心臓や腎臓などの標的臓器の重度の関与は非常に一般的です（18）。 残留酵素活性にもかかわらず、FDの女性は年齢とともに特徴的な症状を発症します。中央緊張システム症状。 しかし、臨床症状はより多様であり、症状は男性と比較して約10年後に現れます。 FDの初期症状の発症から正しい診断までの間隔の中央値は、女性ではさらに遅れており、平均して19年遅れています（19）。 FDの女性における初期の神経系の関与のマーカーの特定は、この疾患の女性が男性よりもはるかに遅く症状を発症するが、神経系が最も頻繁に関与するため、特に臨床的に関連する可能性があります。 FDの症状は、患者の日常生活に大きな支障をきたし、寿命の大幅な短縮につながります。 研究によると、ファブリー病の男性の平均余命は、人口の平均余命と比較して15〜20年短く、女性の平均余命は6〜10年短いことが示されています（20）。 私たちの研究では、NfL濃度がFDの女性の神経系関与の程度を評価するための臨床的に有用なバイオマーカーであることを確認できませんでした。 これは、研究に含まれる患者の年齢が若く、ほとんどの患者が神経系以外の臓器からの病気の典型的な症状をまったくまたは中程度に持っていなかったという事実が原因である可能性があります。 私たちの研究対象のほとんどでは、親戚のFDの診断のために遺伝子検査が実施されました。
-Gal活性とlyso-Gb3濃度は、FDの診断とモニタリングで一般的に使用される血清マーカーです。 男性の診断を検査室で確認するための参照方法である血漿または白血球の-Gal活性の測定は、酵素活性が低い値から正常な値に及ぶ可能性がある女性患者ではしばしば決定的ではありません。 私たちの研究では、FDの女性の25％が正常な-Gal活性を示し、lyso-Gb3濃度はすべての場合で正常を上回っていました。 女性の表現型の変動性の根底にある根拠はまだよくわかっていませんが、X染色体不活性化の役割が最も重要であるように思われます（21）。 FDでは、lyso-Gb3レベルは常に男性で上昇しますが、女性では40〜60パーセントにすぎません。 女性のLyso-Gb3レベルは年齢とともに増加し、小児期の正常範囲内にあります。 しかし、成人女性で症候性FDが疑われる場合、-Gal Aと血漿lyso-Gb3活性の両方の測定により、診断値が改善されます（18）。
私たちの研究では、lyso-Gb3の濃度は、認知機能障害の診断のために検証されたテストの結果およびSF-36の結果と相関していませんでした。 研究群と対照群の間でNfL濃度に差はなかったが、FDの女性の集団におけるlyso-Gb3とNfLの濃度の間に正の有意な相関が見られた。 -Gal A欠乏の結果としてのリゾGb3沈着物の蓄積は、神経細胞への損傷を引き起こし、その後炎症誘発性活性を引き起こします（22,23）。 私たちの研究グループでは、疾患の早期診断と以前の神経症状の欠如により、神経変性のリスクが低く、2つのグループ間で血清NfL濃度に差が見られなかった可能性があります。
これまでに実施された研究では、FDの患者には重大な認知障害があることが示されています（24）。 ほとんどの研究は、FDの過程での認知機能の変化が脳循環におけるスフィンゴ糖脂質の蓄積に起因すると考えています（25）。 しかし、私たちの研究では、リゾGb3濃度と認知障害の間に関係は見つかりませんでした。 臨床診療における認知障害のスクリーニングのために、多くの心理テストが開発されてきました。 それらは感度と特異性が異なります。 認知障害の診断で最も一般的に使用されるスクリーニング検査はMMSEです。 KörverS、etal。 MMSEはFD患者のMCIのスクリーニングを許可せず、FDの場合のように、認知障害が軽度で、あまり一般的ではなく、主にエグゼクティブドメインで発生すると、予測値を失う可能性があることを示しました（14）。 私たちの結果は、MMSEが微妙な認知障害のある患者と臨床的に検出可能な認知障害のない患者を正確に区別できないという発見と一致しています。 したがって、MCIのリスクがある集団または初期の認知症の集団では、MMSEよりもMoCAを優先する必要があります。 KörverSらによって行われた研究では。 MoCA質問票は、FD患者の21％をMCIに分類しましたが、参照グループでは11％でした（14）。 これらのデータは、私たちの結果と一致しています。 私たちの研究では、MMSEと比較してMoCAテストでMCIを持っているとより多くの患者が特定されました。
私たちの研究では、MMSEテストとMoCAテストの平均スコアはFD女性と対照被験者で類似していた。 LöhleM、etal。 また、FD患者と健常者の間で認知機能にアクセスするテストに有意差は見られませんでした。 彼らの研究グループはより大きく、FDのさまざまな段階にあり、古典型と後期型の両方の女性と男性の両方が含まれていました（11）。 対照的に、私たちの研究には、兆候のない女性のみが含まれていました中央緊張システム関与。
私たちの研究結果は、うつ病も病気の重症度も、FD症状からの時間、および酵素活性が認知機能障害を予測しなかったことを示しています。 分析では、認知障害とテストスコアの間に関連性は見られませんでした
腎臓病はFDの主要な合併症の1つであり、ネフロン全体にスフィンゴ糖脂質が継続的に蓄積することに関連しています。 これはGFRの進行性の喪失につながり、最終的には腎不全につながります。 腎臓と脳は、微小循環の血管調節など、同様の血行力学的能力を共有しています。 研究によると、eGFRの低下は慢性白質高信号域（CWMH）の重症度の増加と関連しており、eGFRがより安定している患者は、急速に進行する腎疾患の患者よりも脳卒中が少ないことが示されています（26）。 私たちの研究はまた、この患者グループにおけるMCIの予測因子としてのeGFRレベルの重要性を示唆しています。 したがって、FD患者におけるeGFRレベルとMCIの関係についてのさらなる研究が必要です（9）。
ニューロフィラメントがファブリー病の女性にとって有用なバイオマーカーであるかどうか？
私たちの研究では、FDの女性の血清カルシウムレベルの上昇と血清PTHとの間に関連性は示されませんでした。 以前のある研究では、著者らは、マウスモデルGlatmTg（CAG-A4GALT）を使用して、FD患者のリン酸カルシウム障害の病態メカニズムを解明しようとしました。 研究結果は、高カルシウム血症と高カルシウム尿症および続発性甲状腺機能亢進症との関係を示しました（27）。 これは、FDの患者が加速された骨吸収と骨軟化症のリスクが高いことを示唆している可能性があります（28）。
末梢循環でのみNfLの濃度を評価したため、私たちの研究には限界があります。 しかし、以前の研究では、血中のNfLの濃度は、脳脊髄液中のNfLの濃度と強く相関していることが示されていました（29,30）。 もう1つの制限は、小規模な研究グループです。これは、母集団における疾患の発生率が非常に低いことと、以前に兆候が見られなかった女性患者のみを選択した結果です。中枢神経系FDに典型的な関与。
4.結論
私たちの研究の結果は、FDの女性の神経系の関与の程度と血清NfLレベルとの関係を確認しませんでした。 したがって、血清NfLは、この疾患の認知障害の有用なマーカーとは見なされません。 私たちの研究はまた、MoCAがFDの軽度認知障害を検出するための好ましい検査であることを示しました。
資金：この研究は、ロッズ医科大学の助成金番号503 / 1-151-02/503-01によって支援されました。
利害の対立：著者には、開示すべき利害の対立はありません。
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