腎臓病における尿毒症毒素の蓄積を軽減する糞便微生物叢の移植：現在の理解と将来の展望

要約: 過去数十年にわたり、腸内マイクロバイオームが重要な役割を果たすようになりました。腎臓病。 腸内細菌叢関連の尿毒症毒素と炎症促進性メディエーターが主な要因です。腎機能の低下。 尿毒症化合物の毒性は、多くの病態生理学的メカニズムで十分に文書化されています。腎臓病心血管損傷（CVI）、代謝機能障害、炎症など。 腎臓病における尿毒症溶質の悪影響に関するデータの蓄積は、ユービオシスを回復するための多くの戦略の開発をサポートしました。 糞便微生物叢移植 (FMT) は、さまざまな腸内細菌叢関連疾患に対する有望な治療法として普及しました。 このシナリオでは、糞便移植が尿毒症毒素の蓄積を軽減する新しい治療法となる可能性があることを示す研究が盛んに行われています。 ここでは、腎臓病に対する FMT の適用に関する最先端技術を紹介し、好生物形成を回復し、尿毒症毒素の滞留を逆転させます。

キーワード: 糞便微生物叢移植。 PBUT;慢性腎臓病; 急性腎障害; 腎臓移植; 尿毒症毒素; 経口FMT

主な貢献: 尿毒症毒素は、急性または慢性における尿毒症合併症の発症の主な原因であると考えられています。腎臓障害、そしてそれらはいくつかの生理学的機能に害を与えます。 この証拠に基づいて、FMT の採用は、腎臓病これは、PBUT 削減の有望な戦略となる可能性があります。

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1. 健康と腎臓病における腸内微生物叢

健康な腸内微生物生態系は、代謝、酸化、認知状態、および病原体感染に対する免疫防御に影響を与えることで恒常性を維持する上で極めて重要な機能を果たす何兆もの微生物で構成されています。 各個人は、妊娠出産日、分娩の種類、授乳方法、性別、性別に応じて、人生の初期に独自の微生物プロファイルを示します。 成人期には、この健康な天然微生物叢は、体格指数 (BMI)、運動、食習慣、薬物療法 (抗生物質など)、老化など、その組成を変化させる可能性のあるいくつかの要因にもかかわらず、比較的安定したままです [1]。 大規模な研究によると、門、属、科における微生物の多様性と豊富さは、より健康で有利な腸の状態と関連しています[2、3]。 より具体的には、ビフィズス菌、ラクトバチルス・アシドフィルス、またはストレプトコッカス・サーモフィルスなどのいくつかのエンテロタイプが豊富に存在することが、効果的な免疫応答に有益であることが広く説明されています[4、5]。 さらに、クロストリジウム科、ビフィズス菌科、バクテロイダ科に属する細菌が百寿者の微生物群集で発見されており、この現象が加齢に伴う免疫系機能不全を軽減できる可能性があることが示唆されています[6]。

このシナリオでは、腸内細菌叢異常は、特定の疾患と密接に関連するマイクロバイオームの構造的および機能的変化の両方を表します。 重要なことは、比較メタゲノム解析により、病理学的状態と非病理学的状態の間の腸内微生物叢プロファイルの違いが示されていることです。 例えば、慢性疾患（すなわち、関節リウマチ、炎症性腸疾患（IBD）、糖尿病など）は、微生物の多様性と豊富さの低下、有害な細菌のレベルの高さ、および異常なファーミクテス/バクテロイデス比によって特徴付けられます[7-9]。 。 一方で、これらの研究は、疾患間でマイクロバイオームプロファイルの違いが生じることも示唆しています。

過去 10 年間にわたり、腸内マイクロバイオームとヒトの病気との間の相互クロストークは、慢性炎症性疾患、代謝機能障害、神経障害、心血管疾患など、数多くの腸内および腸外の疾患における考慮の高まりを引き起こしました [10]。 腎臓病の文脈では、尿毒症と腸内微生物叢の間に有害なサイクルが認められているため、腸内細菌叢の異常が原因であるのか、それとも結果であるのかをまだ明らかにする必要がある[11]。 大量のデータにより、マイクロバイオームの配置の変化が以下の影響を表すことが証明されています。腎臓損傷そして、さまざまな細菌由来の毒素の蓄積により、その悪化を強力に促進します[11、12]。

全体として、尿毒症の腸内コミュニティは通常、放線菌、バクテロイデス属、およびファーミクテス属の割合が高いことが特徴ですが、健康な状態ではこれが報告されることはほとんどありません[13]。 多くのメタゲノム研究によると、CKD 患者は腸内細菌科 (例、エンテロバクター属、クレブシエラ属、エシェリヒア属) に関連する 16S rRNA の発現の変化を示しており、グラム陰性プロテオバクテリアが尿毒症性細菌叢の基本的な構成要素であることを示しています [13、 14]。 トリプトファナーゼ・チロシン・フェノール・リアーゼ陽性細菌（例、放線菌、メチロコッカス科、ミクロコシネ科、シュードモナダ目、アルテロモナダ目、ミクロコッカス目、ハロモナダ科、シュードモナダ科）を伴うウリカーゼであるウレアーゼの豊富さは、尿毒症性腸内毒素症の特徴として認識されていた。尿毒症毒素の生成におけるタンパク質分解活性 [15、16]。 さらに、バクテロイダ科およびクロストリジウム科の増殖の亢進は、全身性炎症と関連している[17]。 一方、乳酸菌門と放線菌門の両方の相対的割合の大幅な減少と、プレボテラ科およびバクテロイダ科の増殖の低下は、短鎖脂肪酸（SCFA）生産の減少を反映しています[17,18]。 注目すべきことに、腸内マイクロバイオームプロファイルの違いはCKD段階間だけでなく、CKD段階間でも発生することが示されている。腎臓病さまざまな表現型パターンによって特徴付けられます。 例えば、血液透析（HD）患者は、透析前の患者と比較した場合、ガンマプロテオバクテリアとファーミクテス属の不均衡を示すことが示されている[13、19]。 さらに、IgA 腎症 (IgAN) は、連鎖球菌やパラプレボテラを含む多くの微生物群が大量に存在することを特徴としているようです [20、21]。 興味深いことに、いくつかの研究では、大腸菌の濃縮が増加していることが示されています。糖尿病に関連した腎臓障害[22]。 一方、アネロスポロバクターとブラウティアの過剰増殖は、糖尿病性腎症（DN）における代謝機能障害と関連していました[23、24]。 興味深いことに、最近の証拠は、腸内細菌叢の異常が以下の疾患でも発生することを示しています。急性腎障害（アキ）[25]。 たとえば、アンドリアノバら。 in vivo 研究では、マイクロバイオーム組成の変化が腎虚血/再灌流傷害 (IRI) 後に起こり、ロチアやブドウ球菌を含むいくつかの細菌が高度の傷害に関連していることが実証された [26]。 この研究に沿って、Yang らは AKI 関連の微生物叢が無菌動物に移植された場合、腎障害、炎症、腸管透過性の悪化に寄与することを示した [27]。 最後に、より最近のデータは、固形臓器移植後の腸内毒素症と尿毒症毒素の関与を強調しています。腎臓移植。 詳細には、腎移植患者の16S分析により、尿毒症毒素を産生するプロテオバクテリアおよび腸内細菌科の濃縮に関連する微生物の多様性の重大な破壊が検出された[28、29]。 この証拠に基づいて、ユーバイオティクスとマイクロバイオーム関連代謝産物のレベルを回復することを目的とした戦略は、次のような有望な治療法となる可能性があります。腎臓病。 ただし、マイクロバイオーム構成の変化は必ずしもネガティブなものではありません。 マイクロバイオームの構成は、炎症状態に影響を与える地中海食、サプリメント（プロバイオティクス、プレバイオティクス、Ω-3脂肪酸）や運動などの介入によって修正および調整でき、CKDの進行を遅らせることができる[30-32]。

体内の腸内細菌叢の悪影響に関する知識が増えています。腎臓病は、尿毒症毒素のレベルを回復するためのいくつかの標的を絞った戦略の開発を支援してきました。 最初の例では、生物サプリメントに基づく治療介入は、胃腸内細菌叢の平衡を再調整することによって PBUT の生成を防ぐことを目的としていました。 しかし、投与期間、細菌の量、菌株の選択など、多数の複雑な要素が結果の解釈と方法の標準化を妨げています。 このシナリオでは、FMT による微生物叢の操作は、CKD 患者の尿毒症毒性を軽減する新しい治療法となる可能性があります。 したがって、この広範なレビューは、以下の状況における糞便移植の役割に関する現在の知識を強調しています。腎臓病、尿毒症毒素のレベルを修正するための FMT ベースの戦略に新しい洞察を提供します。

2. 腸と腎臓の軸

糸球体濾過速度が低下すると、かなりの量の窒素含有有毒異化産物 (すなわち、尿素および尿酸塩) が CKD 患者の血液中に蓄積します [33]。 このような背景に対して、これらの毒素の除去は腸によってサポートされており、その結果腸内腔に毒素が滞留します。 結果として、尿毒症環境は、糖分解菌群に損害を与えるタンパク質分解細菌の不平衡を特徴とする持続的な腸内環境異常を促進する。 その結果、強力なウレアーゼ活性と集中的なタンパク質分解発酵により、尿毒症毒素と呼ばれる有毒化合物における尿素およびアミノ酸 (例、チロシン、トリプトファン) の変換が促進されます [11]。 いくつかの研究では、このような化合物の保持がリーキーガットや局所炎症を引き起こし、腸粘膜の完全性に強い影響を与えることが実証されました。 この証拠と一致して、CLDN、OCLN、閉塞帯- 1を含む上皮接合部の顕著な障害が、いくつかのCKD動物モデルの腸関門内で観察された[34-36]。 さらに、循環中の膨大な数の毒素の移動と免疫応答分岐の誘発は、全身性の過剰炎症を引き起こし、多臓器損傷を引き起こします [37] (図 1)。

図1.腎臓病に関連する微生物叢由来の尿毒症毒素蓄積の悪影響。

2.1. CKDにおける尿毒症毒素

尿毒症毒素は、急性または慢性の腎臓障害における尿毒症合併症の発症の主な原因として挙げられ、いくつかの生理学的機能に害を及ぼします。 分子量と特性に応じて、通常、小さな溶質（<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with 正常な腎機能、腎臓による除去は総除去量の 30 ～ 80 パーセントを占めますが、腎損傷時にはそのような化合物の除去が大幅に変化する可能性があります。 尿毒症毒素 (PBUT) の最後のカテゴリーには、血液中のアルブミンに強く結合する特異的なイオン性または疎水性の特性を示す比較的低分子量の分子が含まれます [39,40]。 正常な腎機能を持つ患者では、通常、腎機能は近位尿細管内の有機アニオントランスポーター (OAT) によって除去されます [41]。 従来の血液透析は尿毒症毒素の減少に使用される主な技術ですが、中量の化合物や PBUT の除去は非常に限られている一方で、小さな水溶性化合物の除去には最も効果的であることが実証されています（減少率）<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

表 1. 微生物によって生成される尿毒症毒素、クラス、前駆体、特性、および関連する毒性効果の概要。

PBUT の毒性は、心血管損傷 (CVI)、代謝機能障害、炎症などの腎臓病における多数の病態生理学的メカニズムにおいて十分に文書化されている [64,65]。

ここ数年、心血管機能不全や毛細血管希薄化における PBUT の役割を裏付ける研究が増えています。 たとえば、インビボおよびインビトロの実験では、インドールとフェノールがアポトーシスを促進し、内皮細胞の接着結合の完全性に影響を与えることによって血管漏出に役割を果たしていることが確立されました[66、67]。 さらに、より最近の証拠は、酸化ストレスの増加が、最高レベルの尿毒症毒素を示す患者における内皮損傷の最も関連した結果を表すことを示した[68]。 心臓レベルでは、腸関連毒素は NADPH オキシダーゼ (NOX) 活性を上方制御することによって活性酸素種 (ROS) の発生を引き起こすことが判明した [69]。 この発見は、心筋細胞の機能不全を引き起こす心筋細胞のギャップ結合損傷と密接に関連していた[70]。 いくつかの in vitro 研究によると、PBUT は内皮/間葉転換を介して血管肥大を引き起こす klotho の発現を下方制御することで内皮細胞の老化を調節します [71,72]。

血管機能不全に対するいくつかの尿毒症毒素の影響は、内皮細胞における多くの細胞内 miRNA の下流発現を調節する能力によるものである可能性もあります [73、74]。 まとめると、この証拠は、尿毒症毒素が内皮損傷と尿毒症関連 CVI の間の欠けている役割を果たしている可能性があることを強調しています。 一方、PBUT は全身炎症に有害な結果を引き起こしました。 例えば、Itoらは、E-セレクチンの過剰発現がJNK/NF-κB経路を介してPCSによって媒介され、その結果、内皮細胞上での白血球のローリングと臓器外遊出の促進をもたらしたと評価した[75]。 最近では、いくつかのグループが、尿毒症溶質と特定の炎症誘発性サイトカインの発現との間に因果関係があることを発見した[76]。 腎臓レベルでは、PBUT の蓄積により、NOX 活性が上方制御され、腎尿細管上皮細胞 (TEC) およびメサンギウム細胞の ROS レベルが増加することが実証されました [77-80]。 さらに、PBUT レベルの上昇に応答した、AhR、NF-kB、および p53 を含むいくつかの細胞経路の変化が、間質線維症およびレニン - アンジオテンシン系 (RAS) 活性化と関連していることが示されました [49,81、 82]。 さらに、klotho のダウンレギュレーションは AKI および CKD の特徴であり、腎細胞の老化と強く相関しています [83]。 データの増加は、PBUT がおそらく NF-κB 媒介機構を介して、いくつかのメチルトランスフェラーゼの発現に影響を与えることにより、klotho の過剰メチル化に関与していることを示唆しています [84]。

最後に、多くの実験データにより、尿毒症性腸内毒素症とCKD関連のインスリン抵抗性(IR)との間に強い関係があることが判明した[85]。 実際、IR は、CKD 集団における代謝性合併症、サルコペニア、心血管損傷に影響を与える重要な臨床症状であると認識されています。 さらに、CKDにおけるインスリンシグナル伝達の変化は、脂肪細胞の機能不全を特徴とする腎臓脂肪ジストロフィーに変化する[85]。 CKD被験者の血液で刺激された脂肪細胞は、グルコース取り込み障害[86]を特徴とするIR表現型を固定したことは注目に値します。 さらに、Stocker-Pinto et al. は、脂肪細胞が尿毒症溶質で刺激されたときに ROS の不均衡が起こることを実証しました [87]。 このメカニズムを解明するために、Koppe et al. は、健康なマウスを PCS で治療した場合、体脂肪の再分布とともに IR が検出されることを実証しました [59]。 まとめると、これらのデータは、PBUT が尿毒症の代謝性合併症を悪化させる鍵として欠けているようであることを示しています。 興味深いことに、腎機能の低下に関連する尿毒症メディエーターのいくつかは、認知機能の低下と直接関連しているようです。 たとえば、尿酸、グアニジノ化合物、非対称ジメチルアルギニン (ADMA) などのいくつかの小さな水溶性溶質の蓄積の増加が神経毒性に関与していることが判明しました [88-90]。 さらに、多くの研究では、ISおよびPCSのレベルが高いと神経炎症が増加し、その結果CKD患者の認知障害が生じることが示されている[91,92]。 さらに、インドールとクレゾールは、AhR 活性化を介して BBB 障害を引き起こし、炎症や酸化ストレスを引き起こす可能性があります [92]。 ホモシステイン (Hcy) は、腸内でのメチオニンからシステインへの代謝メチル化反応によって生成され、多くの神経疾患における神経損傷と関連しています。 血漿中 Hcy 濃度の上昇を示す CKD 患者は、認知障害および運動障害を患っていることが知られている [93]。 提案されたメカニズムには、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体 (NMDAR) の過剰刺激が含まれます [94]。 神経炎症は、炎症促進性メディエーター（IL-1、IL-6、TNF、およびTGF-）および免疫細胞がCKD患者の認知機能低下を悪化させるため、CKD関連認知障害のもう1つの有害な要因となる[95] 。 炎症中の BBB の破壊により、サイトカインと中枢神経系 (CNS) の神経栄養因子 (BDNF) の相互作用が可能になります。 最近、キヌレニン経路が脳障害と強く関係していることが判明しました。 キヌレニン、3-ヒドロキシキヌレニン (3HKYN)、ピコリン酸、キノリン酸 (QUIN) など、いくつかの神経活性代謝産物はトリプトファンから異化される可能性があります [96]。 炎症の状態によりキヌレニン経路の上方制御が促進され、トリプトファンからのセロトニンの合成能力が低下します。 CNS における酸化促進性 3-HKYN のレベルの上昇は、スーパーオキシドと H2O2 生成を介した活性酸素種 (ROS) 形成への関与により、ニューロンのアポトーシスの増加につながります [97,98]。 QUINはミクログリアによって産生され、マクロファージによって浸透される[99]。 QUIN の過剰な合成は、NMDA 受容体の励起を介して ROS 形成を引き起こします [100,101]。 これにより、脂質の過酸化、一酸化窒素レベル、タンパク質の分解、細胞骨格の不安定化が増加します[101]。

2.2. AKIの尿毒症毒素

CKDと比較して、AKIにおける尿毒症毒素への関心は2009年にはまだ初期段階にあり、AKIにおける腸と腎臓のクロストークの存在については頻繁に議論が行われていた。 今日、さまざまな実験動物研究や臨床試験を通じて、急性腎損傷が微生物叢の構成に悪影響を与えることが十分に確立されています[25]。 重要なのは、AKIと微生物叢の関係は双方向であるということです。一方で、AKIは腸内細菌叢の異常を引き起こす可能性があり、一方、AKIは腸内細菌叢の異常を引き起こす可能性があります。 一方、微生物の変化は腎損傷の重症度に影響を与えます。 この理論を裏付けるために、Jang et al. 研究者らは、IRI誘導後、無菌げっ歯類が対照と比較して最悪のクレアチニンおよび組織学的損傷を示したことを初めて実証した[102]。 次に、腎 IRI の状況では、低酸素自体が好気性集団と嫌気性集団の間の比率を変化させる可能性があります [103]。 最近では、Andrianova ら。 インビボ研究により、マイクロバイオーム組成の変化がIRI後に起こったことが実証された[26]。 尿毒症毒素と AKI の発生との関連性は、いくつかの研究によって強化されています [94]。 インドールとクレゾールはよく知られた毒素であり、それらの循環レベルはCVIと末期腎疾患における低い生存率に関連している[104,105]。 興味深いことに、RIFLE基準[106]によれば、AKIにおけるPBUT濃度の上昇は重症度と相関している。 AKI 齧歯動物では、IS と PCS 産生の枯渇により腎障害が軽減された [107]。 すでに議論したように、腸内微生物叢の構成は尿毒症毒素だけでなく、免疫反応にも影響を与える可能性があるため、非常に重要です。 さらに、無菌AKI齧歯動物は、非滅菌対照と比較して、NK細胞およびCD-8プラス細胞のより高い活性化を示した。 より具体的には、「不菌免疫」は Th17 集団の過剰増殖を示しました。 Th17 リンパ球は、腎臓環境で強い炎症反応を引き起こすインターロイキン-17を放出することによって腎機能障害に影響を与えます[108]。 さらに、AKI では尿毒症毒素の濃度が上昇するため、腸管バリアも損傷する可能性があります。 さらに、循環エンドトキシンレベルは全身性および炎症性の影響を刺激します。 このシナリオに対して、尿毒症毒素/マイクロバイオーム調節によってAKIを調節することを目的とした最新の介入研究の1つがDongらによって行われた。 [109]。 著者らは、抗生物質治療により急性腎障害の重症度を改善できることを示した。

結論として、尿毒症毒素は AKI の必須因子を表す可能性がありますが、所見の大部分は実験動物モデルから得られたものであり、厳しい制限があるため、入手可能なデータは限られた量しかありません。 さらに、透析技術の進歩にも関わらず、AKI患者の予後不良は、特に腎臓において多臓器機能不全を引き起こす微生物叢関連化合物と関連している可能性があり、その蓄積により既存の尿細管や血管の損傷が増大し、その結果、腎臓の回復が遅れます。 尿毒症毒素は多臓器の機能不全の中心人物であり、急性損傷後の腎臓の回復に悪影響を及ぼします。 したがって、細菌の代謝産物の効果で特定の毒素や薬物療法を除去できる最適な腎代替療法カートリッジの研究には、さらなる探索が強く求められています。

2.3. 腎移植における尿毒症毒素

腎移植は、生存率を大幅に改善し、生活の質を改善するため、末期腎疾患患者にとって最も効果的な治療法の 1 つです。 さらに、免疫抑制療法の実施により、急性拒絶反応のエピソードが減少し、臓器の生存が増加することが示されました。 一方で、移植患者の免疫能力の低下に関連する感染症などの合併症の増加につながり、その後の抗菌療法が必要になります。腎臓移植感染性合併症を伴うことが多く、レシピエントの死亡率を高めます。 ここ数年、腎臓移植が胃腸内細菌叢の混乱を引き起こし、移植関連感染症の主要な役割を果たす可能性があることが実証されてきた[110]。 さらに、腸内毒素症はレシピエントの免疫系に影響を与える可能性があり、最近の証拠では、胃腸コミュニティの変化と腎移植レシピエントの不良転帰との関係が強調されている[111]。 この腸内毒素症の状態が厳密に腸内細菌叢と関連しているかどうかはまだ明らかになっていません。腎臓移植または末期腎疾患のすべての患者に共通の要素であるが、健常者と比較してレシピエントの微生物パターンを特徴付ける実質的な差異が報告されている[29,111]。 特に、腎臓移植レシピエントの腸内細菌集団はファーミクテス属の蔓延によって特徴づけられる一方、プロテオバクテリアの増加は移植後 15 日以内に検出されることが示されている [29]。 腸内細菌叢の異常は、移植腎の最適な機能に対する危険因子であり、宿主の免疫系と炎症性サイトカイン産生の両方の変化を通じて腎移植の結果に悪影響を与える可能性がある[111]。 実際、腸内細菌叢の異常は胃腸バリアの完全性の障害と関連している可能性があり、これにより細菌が全身循環に移動し、炎症促進反応を引き起こす可能性があります。 これらの状態は移植片の炎症を引き起こし、最終的には自己反応性および同種反応性リンパ球による移植片拒絶反応を引き起こす可能性があります[111,112]。 微生物の代謝は、PBUT などの尿毒症滞留溶質の生成に不可欠です。 PBUT の毒性は、腎臓病における多数の病態生理学的メカニズムで十分に文書化されている [113-115]。 しかし、これらの毒素に対する腎移植の影響は、これまでのところ完全には調査されていません。 リアブフら。 は、同様に推定された糸球体濾過率を持つ非移植CKD被験者よりも、12か月後の移植レシピエントのIS量が著しく低いことを報告した[116]。 さらに、腎臓移植により、フェノールを含む大量の PBUT の血中濃度が大幅に低下し、程度は低いがインドールも低下した [117]。 HA、PHS、IAA、キヌレニンなどの他のいくつかの尿毒症化合物も、移植後最初の週に大幅に減少することが報告されている[118]が、それらの減少は神経認知機能の改善とは相関していないようである。 総合すると、これらの結果は、腎移植後に尿毒症毒素の蓄積が大幅に減少するため、腎臓移植が尿毒症毒素のレベルに影響を与える可能性があることを実証しました。 したがって、移植自体がマイクロバイオームの多様性、リーキーガット、そしてその結果としてそのような毒素の吸着に影響を与えることができると推測できます[117]。 この状態は、免疫抑制および予防的抗菌療法に依存しており、その結果として PBUT 産生が減少および/または変化する可能性があります。

高レベルの PCS および IS は腎尿細管細胞からの線維化促進分子や炎症性サイトカインの産生を引き起こし、尿細管間質線維症や細胞傷害の増加を引き起こす可能性があるため、微生物叢由来の代謝産物は移植片の生着と機能の結果に悪影響を与える可能性があります。 、腎毒性[58,119]。 コリトウスカら。 2021年に、腎移植後1年以上経過した移植片機能（DoGF）の喪失/低下を認識するために、唾液ISが非侵襲的診断マーカーとして使用できることを実証した[120]。 この研究は92人の腎臓移植レシピエントを対象に実施され、提案されたモデルにはいくつかの限界があるものの、この研究はDoGFの潜在的な予測因子として、また移植片不全を予防するための有用なマーカーとしてのISの役割を評価し、したがって移植期間の延長を評価した。移植された腎臓の生存と機能 [120]。 それにもかかわらず、一部の尿毒症毒素の場合には、以前に記載されたものとは異なる対照的な結果が報告されている。 たとえば、中分子尿毒症毒素線維芽細胞成長因子 23 (FGF23) のレベルは腎臓移植後でも高いままです [121]。 あるいは、小分子非対称ジメチルアルギニン（ADMA）の血漿レベルは腎臓移植直後に増加し、そのレベルは移植腎機能の改善に反映されることなく数週間にわたって減少します[122]。 これらの発見の根底にある生物学的メカニズムの理解はまだ部分的であり、その理由の一部は、このテーマに関してこれまでに行われた研究の数が限られているためです。 したがって、これらの結果は、腎移植の結果を改善するための特定の治療介入を実施することを目的として、尿毒症毒素が腎移植にどのような影響を与えるか、またその逆についてさらなる研究の必要性を強調していることは明らかです。

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