ポンセ・デ・レオンの薬を見つける: アンチエイジング分子のスクリーニングにおける課題 Ⅱ
Apr 23, 2023
他の潜在的な抗老化薬候補
ここ数十年で、健康寿命を延ばす効果のある数多くの化合物がそして、長寿効果が確認されています。 スペースの制限によりとして、議論をいくつかの重要な小分子に限定します。無脊椎動物モデルからマウスまで有益な効果が示されています(図2). スペルミジンはポリアミンファミリーのメンバーであり、DNA の安定性を含む多数の重要な細胞プロセス、転写、翻訳、アポトーシス、細胞増殖、および細胞成長179。 複数の臓器でポリアミンのレベルが上昇している年齢とともに減少すると報告されている180,181。 実際、プチャレッリの研究では、他。 の間、高レベルのスペルミジンを維持することが示唆されました。老化は長寿を促進する可能性がある182。 外因性物質の投与スペルミジンは酵母、ハエ、線虫の寿命を延ばしました。培養ヒト末梢血単核球183。 スペルミジンまた、加齢に伴う運動能力の低下も軽減します。ハエ184。 さらに、ポリアミンを豊富に含む食事は、Jcl: ICR における加齢に伴う病理の減少と寿命の延長雄のマウス185。 逆に、内因性スペルミジンの枯渇は、ポリアミン経路の遺伝子操作は寿命を縮める酵母の中で183とマウス186。 スペルミジンの補給によりレベルが低下しますマウスの加齢に伴う酸化的損傷の解析183そしてまた増加します酵母のストレス耐性183そしてハエ187。 有益な効果スペルミジンは主にオートファジーの誘導を介して媒介されます183,187, 機能不全の物質の規制された分解とリサイクルを可能にする細胞成分188。 欠陥のあるオートファジーが発症を妨げたスペルミジン補給に関連する利点
サリチル酸の誘導体であるアスピリンは、典型的なサイクロックスですイゲナーゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症剤189. アスピリンは抗血栓作用と抗酸化作用を備えた多用途の薬ですプロパティ190,191。 実際、人間におけるアスピリンの慢性使用は、を含むさまざまな加齢に関連する病気による死亡のリスクアテローム性動脈硬化症、糖尿病、さまざまながん192–196。 アスピリンの使用は生存率の向上と関連していると報告されています。人間の極度の老衰197。 アイヤデバラ氏による最近の研究では他。, アスピリンは抗酸化遺伝子の発現を上方制御することが示されました(スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ)、その結果、内因性 ROS レベルが減弱し、C.エレガンス寿命198。 別の研究では、アスピリン治療がクリケットの寿命延長につながるA.ドメスティクス96。 研究中ITP によると、アスピリン治療 (21 mg/kg 食餌) は体重の増加につながりました。雄マウスの平均寿命は変化したが、雌マウスには影響がなかった199.
マソプロコールとしても知られるノルジヒドログアヤレチン酸（NDGA）は、抗酸化作用、抗ウイルス作用、抗腫瘍作用のある天然カテコール、抗炎症作用200。 に報告されています炎症性サイトカインTNFの強力なアンタゴニストである 。 食事療法NDGAの投与はマウスの運動機能の低下を遅らせた筋萎縮性側索硬化症のモデルと大幅に拡張寿命201。 一貫して、ITP は NDGA (2500 mg/kg食事) UM-HET3 雄マウスの寿命が延びた199,202。 寿命NDGA による伸長は雌マウスでは観察されませんでした。男性と同等の血中濃度を生成する用量202。 一この性別の不一致の考えられる説明は、男性である可能性がありますこの研究の対照は、次の 2 つの時点でやや短い寿命を示しました。3 つの ITP 試験場 202。 追加の研究が必要になりますこの問題に完全に対処します。
エキナコシドの阻害剤です -グルコシダーゼ、腸内酵素複雑な炭水化物を単糖に変換して、それらを促進します。吸収203. エキナコシド 処理したがって炭水化物の消化を妨げます正常な食後の血糖値の上昇を抑制します。203。 ITPエキナコシドの投与（1000 mg/kg 食餌）が、男女ともに平均寿命と最長寿命が大幅に延長。ただし、その影響は男性でより顕著でした202. エキナコシド治療により男性の平均寿命は22パーセント延びた(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly、男性と女性の最大寿命延長は11パーセントでした(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202。 エキナコシド処理マウス血清線維芽細胞成長因子のレベルが大幅に増加しました21 (FGF21) および IGF1 レベルの軽度の低下202。 FGF21で重要な役割を果たしていますグルコースの調節, 脂質、 とエネルギーホメオスタシス204。 構成的FGF21分泌を有するトランスジェニックマウスおそらく平均寿命と最長寿命の両方の増加が示されたIIS の低下により発生.
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17- -エストラジオールは、結合が減少した非女性化エストロゲンです。エストロゲン受容体に対する親和性202。 の活動を阻害します。酵素5 -リダクターゼ、還元に関与しますテストステロン より強力なアンドロゲンにジヒドロテストステロン207、アンドロゲン受容体に対する親和性がより高いテストステロン208. 17- -エストラジオールは、以下に対して神経を保護することが報告されています。脳虚血、パーキンソン病、脳血管障害疾患209–211。 最近では代謝が低下することがわかってきました。を減少させることにより、老齢雄マウスの炎症性障害を軽減するカロリー摂取、栄養感知と炎症経路の変化内臓白色脂肪組織において、女性化を誘発せずにション212。 ITP 研究では、17- の投与 -エストラジオール (4.8 mg/kg食事) 生後 10 か月以降、男性の平均寿命は12% 、最大寿命やへの影響に大きな影響はありません。女性の寿命202。 NDGA と同様に、寿命が比較的短い男性対照がこの明らかな性別の不一致に寄与している可能性がある202, そして、この薬を使用したさらなる寿命研究が保証されています。
-アドレナリン受容体 ( -AR) アンタゴニストは以下に結合します -AR ( 1, 2, 3-AR）および内因性カテコールアミンの作用をブロックしますエピネフリンとノルエピネフリン。 の活動の増加 -AR は、加齢に伴う病状の発症を促進し、遺伝子組み換えマウスの死亡率213–218。 一貫して慢性的にの管理 -AR アゴニストは死亡率の増加につながり、罹患率219。 ヒトでは、 2-AR による特定の遺伝的変異は寿命の短縮と関連している220. 逆に、食事からの投与は、 -AR ブロッカー メトプロロール(食事中 1.1 g/kg) およびネビボロール (食事中 0.27 g/kg) が増加しましたC3B6F1 雄マウスの寿命中央値が 10% 延長 (p=0.016)、それぞれ6.4パーセント（p=0.023）、食物摂取量や食事量には影響を与えませんでした。利用221。 ただし、最大値に対する影響は観察されませんでした。寿命。 一貫してメトプロロール (5 mg/mL 食餌) による治療およびネビボロール（100 μg/mL 食餌）は、寿命の中央値を延長しました。ショウジョウバエ23パーセント（p以下0.0001) および 15 パーセント (p以下0.001)、それぞれ、食物摂取や移動に影響を与えない221。 に似ている -ARブロッカー、 1-AR アンタゴニスト、メシル酸ドキサゾシン。ノルアドレナリンの結合 1-血管膜上の AR平滑筋細胞が伸びるC.エレガンス寿命が15パーセント延びる222. これらの薬剤の一部が臨床で日常的に投与されていることを考慮すると、降圧剤として知られており、その安全性プロファイルは十分に特徴付けられています特にヒトにおいてはさらなる評価が必要になる可能性がある潜在的なアンチエイジング効果について。
抗酸化物質、酸化ストレスに対する耐性を与える化合物、場合によっては寿命を延ばすことに成功していることも証明されており、特に下等生物では。 栄養補助食品グルタチオン前駆体 N-アセチルシステイン (NAC) による耐性の増加酸化ストレス、熱ストレス、紫外線照射などに大きく影響されます。の平均寿命と最長寿命の両方を延長したC.エレガンス223 とキイロショウジョウバエ224。 さらに、EUK-134とEUK-8、スーパーオキシドの小分子合成触媒模倣物ジスムターゼ (SOD) とカタラーゼは延長することが報告されています。C.エレガンス寿命225; ただし、ジェムズとドゥーナンが議論したように、他のグループはこの効果を観察していません226。 混合グループの扱い別の SOD 模倣体を持つ雄と雌の C57BL/6 マウス、カルボキシフラーレン (C3、10 mg/kg/日)、加齢に伴う減少酸化ストレスとミトコンドリアのスーパーオキシド生成、平均寿命がわずかに延長227。 一貫して経口投与オリーブ油に溶解したカルボキシフラーレン (C60; 4 mg/kg/日)雄のウィスターラットでは、寿命中央値が 90% 延長されます。水処理対照との比較228。 同様に、他のいくつかの研究でも抗酸化物質がさまざまな病気で寿命を延ばす能力があることを示しています。生物。
逆に、この考えを支持しない報告もたくさんあります抗酸化物質を栄養補助食品として摂取すると、原則として、健康な動物または人間の寿命。 食事療法いずれかのビタミンEの補給（ -トコフェロール）またはビタミンC（アスコルビン酸）はアショアの寿命を大幅に短縮しましたハタネズミ231。 同様に、ニュートラシューティによる雄マウスの治療抗酸化物質が豊富なカロリー混合物は、延長には効果がありませんでした寿命232。 さらに、Bjelakovic による最近のレビューで説明されているように、他。、多数の体系的なレビューとメタ分析栄養補助食品の効果を評価するランダム化臨床試験さまざまな抗酸化物質を配合（ -カロテン、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、セレン）は、ヒトでは何も明らかにされませんでした。全体的な利益。 実際、場合によっては、次のような証拠がありました。この薬剤に反応して死亡率が増加する233。 デル抗酸化物質の補給による悪影響は、以下のようなものから生じる可能性があります。正常なシグナル伝達機能の不適切な抑制 ROS幹細胞などの重要な細胞集団を含む細胞内で役割を果たします。細胞234.
老化細胞破壊薬剤による老化細胞の選択的削除
細胞老化とは、細胞の永久的な成長停止を指します。これは、連続的なものを含む複数のストレス要因によって誘発される可能性があります。通過、テロメアの消耗、不適切な有糸分裂刺激、および遺伝毒性の侮辱235。 老化は重要な役割を果たしていると考えられています哺乳類における腫瘍抑制における役割236,237。 ただし、老化した細胞は変化した分泌表現型（SASPと呼ばれる）を発症しますプロテアーゼ、成長などの因子の放出を特徴とする因子、インターロイキン、ケモカイン、細胞外リモデリングタンパク質238。 加齢とともに老化細胞はさまざまな場所に蓄積します。組織239–241そして潜在的に病理学的状態に寄与する可能性があります。彼らが分泌する因子は慢性炎症、機能喪失を誘発します前駆細胞、および細胞外マトリックスの機能不全236,242。 の老化細胞の機能的影響生体内激しく議論されている老化生物学の長年のテーマ。 最近は遺伝的アプローチもマウスの老化細胞を活性化によって削除することが記載されている薬物誘発性の「自殺遺伝子」243。 老化細胞を枯渇させる早老症マウスモデルは複数の疾患の発症を大幅に遅らせたロルドキフォシス（sarの尺度）を含む、加齢に関連した表現型このモデルではコペニア）、白内障、脂肪組織の喪失、および障害筋肉の機能243。 しかし、これらのマウスの全生存率はおそらく老化細胞の欠失によって実質的には拡張されない自殺遺伝子が心臓や大動脈で発現されなかったため。心不全は死亡の主な原因であると考えられているこの株では243。 ベイカーによる最近の画期的な研究他。示した早老症における自然に発生する老化細胞の除去マウスはいくつかの臓器の機能を維持した年齢、致死的腫瘍形成の遅延、寿命中央値の延長混合および純粋な C57BL/6 の遺伝的背景が 27 パーセント減少しました (p<0.001) そして24パーセント(p<0.001), respectively244。 この研究は非常に強力な情報を提供します加齢に伴う老化細胞の蓄積が寄与しているという証拠加齢に伴う病理を引き起こし、WTの寿命を縮める動物。
遺伝的アプローチとは対照的に、薬理学的アプローチで枯渇させます。老化細胞は、技術的および概念的に大きな問題を引き起こしています。チャレンジ。 最近の研究では、老化細胞が次のような症状を示すことが示されました。生存促進因子の発現の増加アポトーシスに対するよく知られた耐性245。 興味深いことに、小さな干渉RNA (siRNA) を介したこれらの因子の多くのサイレンシング(エフリン、PI3Kδ、p21、BCL-xL、その他）選択的に死滅します老化細胞は影響を受けませんが、分裂中の細胞や静止細胞は影響を受けません。これらの siRNA は「老化細胞破壊」siRNA と呼ばれました245。 低分子同じ因子を標的とする（老化細胞破壊薬）も選択的に死滅させる老化細胞。 試験された46薬剤のうち、ダサチニブとケルセチン老化細胞の除去に特に効果的でした。 ダサットがん治療に使用される inib は、複数のチロシンの阻害剤ですキナーゼ246。 ケルセチンはPI3Kを阻害する天然のフラボノールで、他のキナーゼとセルピン247,248。 ダサチニブは優先的に排除される老化したヒト前脂肪細胞にはケルセチンの方が効果的であった老化ヒト内皮細胞および老化骨に対する骨髄由来マウス間葉系幹細胞 (BM-MSC)。ダサチニブとケルセチンの組み合わせは選択的治療に効果的でした。老化したBM-MSC、ヒト前脂肪細胞、および内皮細胞245。 この組み合わせの方が殺傷効果が高かったいずれかの薬剤と比較した老化マウス胎児線維芽細胞1人。 放射線に曝露された年代順に老化したWTマウスの治療WT マウスと早老症Ercc1低形態マウスダサチニブとケルセチンの組み合わせにより負担が軽減されました老化細胞のこと。 薬物治療後の老齢WTマウス心機能と頸動脈血管反応性の改善を示した、放射線照射を受けたマウスは運動能力の向上を示し、プロジェロイドErcc1-/Δ変異体は加齢に伴う遅延を示した症状と病態245。 同様に、チャンによる最近の研究では、他。ABT263 (Navitoclax の特異的阻害剤) を同定しました。別の強力な抗アポトーシスタンパク質 BCL-2 および BCL-xL)老化細胞破壊薬剤249。 ABT263は以下の治療に使用されます。複数のがん250–252、アポトーシスを誘導し、選択的に死滅させる細胞の種類や種に依存しない方法で老化細胞を研究する249. 培養では、老化ヒト肺線維芽細胞 (IMR90)、ヒト腎上皮細胞とマウス胎児線維芽細胞（MEF）は、非老化の対応物よりもABT263治療に対する感受性が高い 249。 対照的に、別の研究では、ABT263広範囲の老化細胞破壊薬ではありません。 代わりに、細胞の種類に固有の方法で機能します。マナー253。 この研究では、ABT263 が老化細胞破壊を引き起こすことが判明しました。ヒト臍帯静脈細胞 (HUVEC)、IMR90 細胞、および MEF において、しかしヒトの初代脂肪前駆細胞ではそうではない253.
放射線照射を受けたマウスまたは自然老化したマウスをABT263で治療すると、骨髄造血幹細胞（HSC）集団や筋幹細胞（MuSC）集団などの老化細胞の負担が軽減されただけでなく、いくつかのSASP因子の発現が抑制され、若返った。老化した HSC と MuSC の機能 249。 これらの結果は、前述の遺伝子モデルで得られた印象的な結果と合わせて、老化細胞破壊薬剤が老化時の組織機能の改善に役割を果たしている可能性があることを示しています。 しかし、老化細胞破壊治療薬の中には、ABT263の場合の血小板減少症や好中球減少症などの有毒な副作用を伴うものもあり、これらが抗老化療法として使用する際の大きな潜在的な障害となっています。 これらの薬物を慢性的ではなく断続的に投与して老化細胞破壊効果を達成できれば、これらの毒性はある程度軽減される可能性があります。 このレビューで議論した小分子に関する主な結果を図 2 にまとめます。
モデル生物からヒトへ: 抗老化薬スクリーニングの課題
いくつかの薬剤は、マウスを含む複数の種の健康寿命と寿命を延ばす上で大きな期待を実験室で実証しており、人間に対する効果的な薬理学的老化防止療法が可能になる可能性が高まっている。 しかし、哺乳類において老化防止効果のある新規小分子を公平な方法でスクリーニングすることは、潜在的に克服できない巨大な課題となります。 あるいは、いくつかの細胞経路が進化的に保存された方法で寿命に影響を与えることは明らかであるため、無脊椎動物モデルはそのようなスクリーニングの試みに非常に役立つ可能性があります。 しかし、哺乳類の寿命に大きな影響を与えるいくつかの既知の分子因子（例：GH）は、無脊椎動物と哺乳類の間で十分に保存されていません。 その結果、無脊椎動物の使用のみに依存した小分子スクリーニングの取り組みでは、哺乳類の老化に強力な効果をもたらす薬剤を見逃す可能性が高い。 さらに、人間や他の哺乳類の重要な生理学的特徴の多くは、無脊椎動物では十分にモデル化されていません。無脊椎動物には、哺乳類の老化や加齢に関連した重要な標的である心臓や腎臓、複雑な内分泌系、神経系、循環系などの特定の組織が欠けているからです。病理。 ほとんどの無脊椎動物の老化モデルは、再生能力が限られており、哺乳類の組織恒常性を維持する組織修復機構に必要な幹細胞の再生など、何年、何十年にもわたって臓器の機能を維持するプロセスの再現が不完全です。
新しい、寿命の短い脊椎動物の老化システムの開発は、抗老化作用を持つ薬剤のスクリーニングに非常に有益である可能性があります。 これに関連して、自然に短命な脊椎動物であるアフリカンターコイズメダカ (N. furzeri) のいくつかの特徴により、この生物は脊椎動物の老化のさまざまな側面を研究するための魅力的なモデル系となり、薬物スクリーニング系としても利用できる可能性があります 254-258。 最近、Harel らは、de novo で組み立てられたゲノムと CRISPR/Cas9 テクノロジーを使用して、 Furzeri らは、N. furzeri における遺伝子型と表現型のプラットフォームについて説明し、統合的な方法でこの生物の寿命を延ばす遺伝子変異と薬剤のスクリーニングの可能性を切り開きました 259。 N. furzeri の現在の主な制限の 1 つは、老化研究において個別の住居が必要であり、飼育コストが大幅に増加することです。 さらに、魚類や他の冷血脊椎動物の老化を調節する因子の一部が哺乳類の老化を調節する因子と異なる可能性がある。
マウスは人間の老化や加齢に関連する病気の多くの側面を忠実に再現していますが、多数の潜在的な抗老化化合物の一次スクリーニング/試験にマウスを使用することは、関連コストが高いため実現できません。 Ercc1 低形体や Lmna 変異体など、病態が進行し寿命が短い早老症モデルを使用すると、WT マウスで合理的にテストできるよりも多くの化合物の評価が可能になる可能性があります 260,261。 しかし、そのような動物自体が老化に苦しむかどうかは、激しく議論されているトピックです262,263。 同様に、老化の適切な代替マーカー（p16 発現の増加 264 や DNA メチル化 (DNAm) の変化 265 など）を厳密に描写することにより、潜在的な抗老化効果についてマウスで多数の化合物を初期評価することが可能になる可能性があります。それぞれが異なる抗老化候補化合物で治療された多くの異なるコホートに対して、費用がかかり長期間にわたる寿命研究を実施するためです。 これに関して、Horvath グループは、353 の CpG 部位における DNAm レベルの加齢に伴う変化に基づいて、ほとんどの組織および細胞型の年齢を推定できるアプローチを開発しました 266。 著者の知る限り、DNAmなどの代替マーカーを使用した寿命スクリーニングはマウスでは試みられていない。
現在まで、老化防止化合物の発見は 2 つの基本的なアプローチによって行われてきました。 これらの 1 つは表現型であり、所望の生物学的効果、つまり寿命の延長を与える薬剤を同定するための細胞または動物モデルにおける化合物のスクリーニングとして定義されます 267,268。 このアプローチは生化学研究の多くの分野で非常に価値があることが証明されていますが、寿命を調節できる薬剤の同定は、他の多くの表現型よりも時間がかかり、複雑で、高価です267,268。 さらに、このような表現型の「ブラックボックス」スクリーニングで同定された因子の作用機序を解明することは、手ごわい挑戦であるが、無脊椎動物モデルで利用可能な強力な遺伝ツールがそのような取り組みを容易にする。 小分子ベースの長寿スクリーニングに関して現在十分に活用されていないシステムの 1 つは、出芽酵母である S. cerevisiae です。 この生物では、複製型と年代順（集団ベース）の 2 つの異なる老化形態が特徴付けられています 269。 原理的には、どちらも老化防止化合物のスクリーニングの基礎として機能する可能性がありますが、経時的な老化の方がハイスループット分析にははるかに適しています。 補完的なアプローチには、老化速度を調節することが知られている、または強く疑われる経路の調節因子に対する標的ベースのスクリーニングが含まれます267。 しかし、定義上、そのような取り組みでは長寿に関与する新規の細胞因子や経路を特定する可能性は低い。
これらの合併症に対処するには、無脊椎動物、哺乳動物細胞、マウスの相補的な取り組みを含む総合的なアプローチが、老化防止化合物の探索において強力な組み合わせとなる可能性があります。 上記の重要な注意点を考慮すると、無脊椎動物を数千の化合物の一次スクリーニングに効率的に使用して、抗老化効果の可能性があるいくつかの選択された候補を特定し、マウスでのさらなる試験を行うことができます。 これに関連して、私たちのセンターでは、グレン医学研究財団の支援を受けて、ショウジョウバエと線虫の健康寿命と寿命を延ばす能力、および哺乳類の長寿と相関する哺乳類の線維芽細胞のストレス耐性の強化について化合物をスクリーニングしています270。 。 これらのアッセイすべてで有効な化合物は、より詳細な機構評価およびマウスでのさらなる試験の候補となります (図 3)。
現在の老化研究における関連する課題は、抗老化薬候補の前臨床試験に適した寿命がかなり短い霊長類モデル系が不足していることである。 最も一般的に使用されるモデルであるアカゲザルは、30 年から 40 年生きます20。 別の霊長類であるコモンマーモセットは、大きさ、入手しやすさ、その他の生物学的特徴の点でアカゲザルに比べていくつかの利点があります271。
図3.このアプローチは、潜在的な老化防止効果を持つ化合物を同定するためにミシガン大学で採用されています。 ショウジョウバエおよび線虫の健康寿命と寿命を延長し、哺乳動物の線維芽細胞のストレス耐性を強化する能力が確認された薬剤は、マウスでのさらに詳細な機構評価および試験の潜在的な候補です。
マーモセットは体が小さいため、一般にアカゲザルと比較して餌や飼育にかかる費用が安くなります。 さらに、マーモセットの妊娠期間は約 147 日で、通常 1 回の出産で 2 ～ 3 頭の子を産みます。 マーモセットの一部の特性は、疾患感受性プロファイルを含め、アカゲザルよりもヒトの特性によく似ています。 ヨーロッパでは、マーモセットは医薬品の安全性評価と毒性学のための非齧歯動物種として使用されています271。 この点に関して、Tardif らは最近のレポートで次のように述べています。 は、マーモセットへのラパマイシン投与の投与手順、薬物動態、および下流シグナル伝達の変化について説明しました 272。 しかし、彼らの最長寿命は約 17 年で、アカゲザルよりも短いものの、寿命を延ばすことを目的とした薬理学的介入をテストするには依然として非常に非現実的です。 マウス以外の新しい哺乳類の老化モデルの開発は、哺乳類の老化の根底にある生物学的プロセスをよりよく解明し、研究室からヒトにおける実際の臨床使用への薬理学的介入の移行を促進するのに非常に役立つであろう。
この点で考慮すべきモデルの 1 つは、人間と社会環境を共有する犬です 273。 さらに、犬は老化と病気に関して比較的よく理解されており、体の大きさと寿命において大きな不均一性を示し、遺伝的多様性の大きなプールを提供します。 特に、無脊椎動物やげっ歯類のモデルで以前に検証されている寿命延長薬の候補を試験することに意欲的な犬の飼い主がいる場合、犬は比較的安価なモデル系となる可能性があります。 実際、犬の健康寿命と寿命を促進できる介入を特定することは、人間でも同じ目標を達成するための優れた入口となる可能性があります。 これに関連して、シアトルのワシントン大学のMatthew Kaeberlein氏とDaniel Promislow氏は、通常8～10年生存する大型犬の全体的な健康状態の改善と寿命延長におけるラパマイシンの有効性をテストすることを目的として、30頭の犬を対象としたパイロット試験を開始した274。
抗老化化合物の候補をヒトでテストすることは、非常に大きな課題です112。 製薬会社が寿命をエンドポイントとして抗老化薬候補の数十年にわたる臨床試験に取り組むよう説得できる可能性は非常に低いです。 分子マーカーや、ワクチン接種に対する反応障害などの加齢に伴う欠陥などの、より短期間の代替表現型を評価することにより、より合理的な期間で候補抗老化化合物の初期臨床評価が可能になる可能性があります。
結論
古代以来、人類は老化のプロセスを遅らせ、寿命を延ばすための介入を夢見てきました。 しかし、人間の老化を遅らせる介入が最終的に現実的な可能性を示すところまで生物学的老化研究が進歩したのは現代になってからです。 無脊椎動物モデルとげっ歯類の研究を蓄積することで、哺乳類の寿命を延ばし、晩年の健康を促進する能力を持つ分子のリストは増え続けている。 与えられた老化と病気の密接な関係、 そのような試験と導入における大きな課題を克服できれば、キスタンケは人間の健康を劇的に改善する可能性がある.
競合する利益
著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。
助成金情報 私たちの研究室の研究は、グレン医学研究財団、国立衛生研究所助成金 R01GM101171 (DL)、国防総省助成金 OC140123 (DL)、国立衛生研究所のトランスレーショナルサイエンス推進国立センターによる支援を受けています。 UL1TR000433、およびミシガン大学総合がんセンターのジョン S. マンおよびスザンヌ C. マンがん基金。 図の一部のグラフィックは、Servier Medical Art から入手して変更したものです。 資金提供者は、研究の設計、データ収集、分析、出版の決定、または原稿の準備には何の役割もありませんでした。
謝辞 この原稿に対する批判的なコメントを寄せてくださったリチャード A. ミラー博士と査読者に感謝するとともに、紙面の都合で研究が引用されなかった研究者にお詫び申し上げます。
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