腎移植におけるフレイル：その評価、変動、長期的な影響に関するレビュー
May 30, 2023
概要
腎臓移植における虚弱の問題は、移植分野でますます議論されるテーマとなっており、部分的には、これらの患者が影響を受ける複数の併存疾患によっても生じています。 虚弱の存在と程度を確立するために現在使用されている基準は、慢性腎臓病 (CKD) 患者であっても臨床現場で迅速に評価できます。 この研究の主な目的は、(i) 評価方法とフレイルが CKD 患者に及ぼす影響を説明すること、(ii) 移植前評価においてフレイルをどのように研究すべきかを探ること、(iii) どのようにフレイルを調査するかである。移植後の虚弱性の変化、および (iv) 虚弱性が腎移植患者の生存に長期的に与える影響。
キーワード
慢性腎臓病、虚弱、移植片生着、腎移植。
序章
腎移植におけるフレイルは、移植分野でますます議論されるトピックとなっています。 臨床現場では、腎臓科医は複数の併存疾患を患っている虚弱な患者を頻繁に治療します[1-3]。 「虚弱」は必ずしも加齢と関連しているわけではなく、比較的若い患者でもある程度は影響を受ける可能性があることを覚えておくことが重要です[4]。 慢性腎臓病 (CKD) 患者の虚弱状態は現在、過去よりも蔓延しています [5]。これは、患者の生存率を向上させる腎臓内科医の能力の向上を反映しています。 最近報告されているように、65 歳以上の CKD 人口の死亡率は徐々に減少しています [6]。 さらに、虚弱の影響が大きい疾患はますます頻繁に発生しており、高齢者の患者がかかることが増えています[7、8]。
この研究は、フレイルが CKD 患者に及ぼす影響を説明することを目的としています。 フレイルの移植前評価、腎移植（RTx）後のフレイルの経過、および患者の長期生存に対するフレイルの影響についても議論されます。
フレイル：それは実際には何ですか？
長年にわたり、一般集団におけるフレイルのより正確な定義を得るために多くの努力がなされてきました[9-11]。 残念ながら、フレイルの正確な運用上の定義についてはまだコンセンサスが得られていません。 このため、包括的な老年病評価がフレイルを定義するためのゴールドスタンダードと今でも考えられています。 研究現場では、フレイルは主にフリード表現型またはフレイルインデックス（FI）によって操作されます[12、13]。
この側面は、CKD 患者ではほとんど研究されておらず、RTx 患者ではさらに研究されていません。 ハーヘイら。 [14] は、CKD、透析依存症、および RTx のある集団に適用されている利用可能な虚弱器具のほとんどを要約しています。 さまざまなツールは、一般的な健康状態と罹患率、機能的パフォーマンス、障害の客観的および/または主観的な測定値でさまざまに構成されており、いくつかの尺度には社会的サポート、薬物使用、栄養、認知も含まれます。 特に、臨床フレイルスケール、身体的フレイル表現型（PFP）、フローニンゲンフレイル指標（GFI）、FI、FRAILスケール、およびSF-12 PCSで測定したフレイルの存在は、合併症や/または透析患者またはRTx患者の死亡率[15-19]。
現在、腎臓病学の分野では、明確なガイドラインがないため、フレイルの運用上の定義は通常、Fried et al. によって提案されたものです。 [12] 2001 年に、いわゆるフレイル表現型であり、文献で最も一般的に採用されている表現型の 1 つです。 このモデルでは、虚弱性は、不本意な体重減少、疲労、筋力低下、歩行速度の遅さ、身体活動の低下の 5 つの基準の評価を通じて評価されます (図 1)。 したがって、フレイルは表現型的に多要素症候群として説明され、客観的要因と主観的要因が考慮され、ストレス要因に対する脆弱性の増加を特徴とします。
すべてのコンポーネントのスコアは、負の場合は {{0}}、存在する場合は 1 になります。 各要素から得られたポイントの合計により、0 ～ 5 の最終スコアが構成されます。
• 虚弱ではない: スコアが 0 に等しい。
• 虚弱前: スコア 1 または 2。
• 虚弱: スコアが 3 ～ 5 の間。
この評価の主な利点は、表現型評価と簡単な測定に基づいているため、臨床現場で 10 分以内に簡単に評価できることです [20]。
注目すべきことに、フレイルの多くの定義が文献に存在します。 FI は、Fried スコアとは異なり、30 ～ 70 の欠損で構成されます。 それらは、臨床症状、機能障害、検査所見、障害、併存疾患によって測定されます。 評価されたアイテムの総数に対する存在する欠陥の数の比率がインデックス スコアを与えます。 したがって、これはフレイルの重症度の主観的ではない尺度を提供します[13]。
筋肉量と機能の低下として定義されるサルコペニアは、虚弱性の客観的な指標としても使用されています。 これは、二重エネルギー X 線吸光光度法によって評価することも、コンピューター断層撮影、磁気共鳴画像法、または生体インピーダンスによって推定することもできます [21]。
Short Physical Performance Battery は、生理学的予備筋肉量に関連する下肢機能の測定に重点を置いているため、虚弱性の評価にも使用されています。 ただし、現時点では、CKD における Short Physical Performance Battery の適用は検証されていません [22]。
Clegg スコアは、症状、徴候、疾患、障害、欠損と呼ばれる検査値の異常など、プライマリ ケア データからの 36 の変数に基づいています。 スコアは、存在する欠損の数であり、合計に対する均等な加重割合として表されます [23]。
ミネソタ余暇活動スケールは、一般住民が使用するアンケートです。 主に中程度から強い活動に集中しているため、進行した臓器不全集団ではその使用は信頼できません[24]。
カンクイ
CKD患者の虚弱性
長年にわたり、CKD患者におけるフレイルの有病率と影響を特定する試みがなされてきた[25、26]。
表 1 は、CKD 患者の虚弱性の評価に関する最も関連性の高い数多くの研究をまとめたもので、研究対象の部分母集団 (CKD ステージ 1 から 5 の患者、透析または腎臓移植レシピエント) および利用された虚弱性評価ツールに基づいて分類しています。
2009 年に、Wilhelm-Leen らは、 [27] は、CKD 患者におけるフレイルの有病率を約 2.8 パーセントと推定しました。 ただし、中等度から重度の CKD (GFR < 45 mL/min) の人々では、CKD が最大 20.9 パーセント増加したことに注意することが重要です。 CKDのさまざまな段階を通じて身体的虚弱基準のさまざまな有病率を観察したサブ分析では、座りがちな行動と筋力低下が最も代表的なものであることが特定されました。 フレイルの存在もまた、独立して、CKD患者の短期死亡リスクを有意に増加させた。
血液透析患者における虚弱の影響を評価する試みも行われた[39、40]。 特に、Bao ら。 [28] は、1,576 人の血液透析患者のコホートにおいて、フレイルの存在が入院および長期死亡のリスクの大幅な増加とどのように関連しているかを実証しました。 Chaoらの研究。 [18] 慢性透析患者の虚弱性を評価するための 6 種類の自己申告式アンケート [Strawbridge アンケート (SQ)、Edmonton Frail Scale (EFS)、simple FRAIL Scale (SFS)、GFI、G8 アンケート、および Tilburg Frail Indicator (TFI)] を比較しました。 ]。 その結果、単純な FRAIL スケールは透析合併症とより密接な関係がある可能性があり、年齢 (P=.02)、血清アルブミンの低下 (P=.03)、クレアチニン レベルと一貫した相関関係があることが示されました。 (P < .01)、フェリチンレベルが高くなります (P=.02)。 筋肉量、筋力、炎症はすべて CKD 集団の転帰の重要な予測因子であり、血清アルブミンの低下と血清クレアチニンの低下は死亡率と直接の相関関係があることは今日では常識となっています [41、42]。
ヘルバ・シスタンケ
腎移植と虚弱
RTx は尿毒症をほぼ完全に解決できることがよくありますが、進行性 CKD に典型的な一部の代謝性合併症を完全に解決できないことがよくあります [43、44]。 さらに、移植歴の最初から、移植レシピエントは免疫学的、代謝的、心理的状態を示しており、RTx 待機リストへの受け入れ時に考慮する必要があります [45、46]。 これらの要因も定期的に再評価し、最終的には移植期間を通じて（可能であれば）治療する必要があります。 問題をさらに複雑にしているのは、臨床医が虚弱な高齢患者を移植待機リストに入れるかどうかを決定するのに役立つガイドラインがまだ存在しないことだ。 これは、虚弱患者を RTx に適しているとみなすかどうかの決定は、主に施設ごとに異なる主観的な意見や方針に関係していることを意味します。
移植前の虚弱性
透析を受けている人々の虚弱性を評価する問題と、それが RTx にどのような影響を与えるかについては、依然として多くの議論が行われています [30]。 2019年、固形臓器移植を待つ患者の虚弱に関する利用可能な証拠を報告するための国際会議が開催された。 この会議の目的は、虚弱患者の標準的な定義と特徴付けを開発して検証し、この特定の臨床現場に適用することでもありました。 しかし、この会議の終わりには、このような重要な問題に関する知識はまだ比較的少なく、限られていることが決定されました。 虚弱は、移植を待つ末期臓器疾患の患者によく見られる症状であり、移植リストに残っている患者の予後不良と関連していることが確認された。 しかし、これらの患者の虚弱性を測定する最適な方法はまだ決定には程遠く、採用する機器の選択にはある程度の自由が残されていることが特に強調された[47]。
In a paper published by McAdams-DeMarco et al. [33], 537 patients on the RTx waiting list were evaluated and classified according to the PFP. A state of overt frailty was present in ∼20% of patients. Pre-frailty was found in 33% of this population, meaning that >アクティブな RTx リストに含まれる患者の 50 パーセントは、内因性および/または外因性のストレス因子に対する脆弱性が増加していました。 この虚弱性が移植の成功と患者の短期および長期生存にどのような影響を与えるかを以下で評価します。
標準化されたシスタンシュ
しかし、RTx 患者のフレイルの発症を決定づける潜在的な要因は何でしょうか?
細胞の老化やミトコンドリアの減少など、高齢者に特有の普遍的な要因もあり、虚弱状態の形成を促進する可能性があります。 ただし、CKD 患者にはいくつかの特徴があります (図 2)。 たとえば、虚弱性は移植前の透析時間と大きく関連している[48]。 多剤併用、栄養失調、運動量の少なさは、長期的には間違いなく虚弱性を助長し、維持し、増加させる要因となります。 さらに、これらの患者は末梢血管疾患、糖尿病、うつ病などの合併症を抱えていることが多いことを忘れてはなりません。 これらすべての結果、根底にある炎症の程度が大幅に増加し、フレイルの発症がさらに刺激されます。 一方で、前後に何があるか分かりにくいこともあります。 たとえば、多くの病気には炎症に基づく病原性基質があります。 慢性炎症は「炎症老化」の基礎でもあり、フレイルを引き起こす症状の強力な決定要因となる可能性もあります。
最近、フレイルに対する炎症の影響が 2,300 人の CKD 患者で実証され、フレイル、認知機能、尿細管損傷の尿中バイオマーカーとの関係が注目されました。 虚弱患者は対照と比較して炎症性サイトカインのレベルが高く、炎症と虚弱との関連性を裏付けている[49]。 Pérez-Sáez らの最近の研究。 [31]は、一般集団で説明されているように、女性のCKD患者では虚弱の有病率が高いことも示した(虚弱女性の47.2パーセント、虚弱男性の22.5パーセント; P < 0.001)。 これは、女性の除脂肪体重が低く、サルコペニアのレベルが高いこと、および社会的要因（低所得など）の影響により可能です。 むしろ、虚弱な男性には併存疾患がより多く存在した。 特に女性患者の虚弱有病率の高さは、進行したCKD段階での死亡率の低さと対照的であるため、この現象はさらに評価される必要がある。
フレイルの概念が老化だけに関連しているわけではないことの証拠として、フレイルは年代順に若い人や成人にも存在する可能性があります。 2017年に発表された663人のRTx患者に基づく研究では、46～65歳と18～45歳のそれぞれ45パーセントと40パーセントに虚弱の兆候が見られた。 虚弱患者の状態を定義する際に関与する主な要因は、座りっぱなしと筋力低下でした。 さらに、虚弱な移植患者は、年齢に関係なく、移植後の早期再入院のリスクがより高かった[35]。 虚弱の状態は、移植後の早期再入院のリスクを推定する際に、以前に発表された統計登録モデルの識別力も向上させるようです。 受信機動作特性モデルの曲線下面積は、従来の 11 要素にフレイルを追加した後、0.63 から 0.70 に増加しました。 これらのデータはさらに、フレイルが、たとえ短期間であっても、移植後の潜在的な合併症の年齢に依存しない予測因子と考えられる可能性があることを示しています。 したがって、移植前に虚弱性を評価することで、臨床医は移植後合併症を発症するリスクが最も高い患者を特定できる可能性がある[32]。
しかし、2 つの重要な疑問がまだ未解決のままです。それは、移植前の期間の虚弱状態を何らかの方法で軽減することは可能でしょうか? そして、可能であれば、これは患者の術後の転帰に影響を与える可能性がありますか?
2019年、待機リストに登録されている患者におけるRTx前の「プレリハビリテーション」の役割に関する研究が発表された。 プレハビリテーションは、ストレスの多い出来事に対する耐性を向上させるために機能的操作能力を高めるプロセスとして定義されました。 この研究は、センターベースの毎週のプレハビリテーションプログラムの実現可能性と、移植後の入院期間に対するその効果を評価することを目的としていました。 患者は、プログラムのわずか 2 か月後に、身体能力と運動能力の大幅な改善を示しました。 さらに、患者は全体的な健康状態の大幅な改善も報告しました。 研究対象となった 18 人の患者のうち、5 人が追跡期間中に RTx を受けました。 これらの患者は、年齢、性別、人種が一致する患者と比較して、移植後の入院期間が短かった（5 日対 10 日）[29]。 この研究は、短期的な転帰にプラスの影響を与えることを目的として、移植リストに載っている患者に対する的を絞った理学療法と身体活動の維持の重要性を実証しています。 これらの結果は、一般集団で観察されたものと一致しています[50]。
1. 腎移植により虚弱状態は改善されますか?
前述したように、CKD 患者では移植時のフレイルが比較的頻繁に発生します。 移植後の期間に変化する可能性があるかどうかを評価することが重要です。 2015年に発表された研究では、RTx時点で約50パーセント（移植患者349人中）がある程度の虚弱（20パーセントは明らかに虚弱）の影響を受けていたことが示されている。 フレイルの再評価は 1、2、3 か月後に実施されました。 最初の評価では虚弱有病率の増加（20パーセントから33パーセント）が示されましたが、RTx後の数か月間で虚弱は減少しました（虚弱患者、17パーセント）。 この研究は、虚弱性は移植後すぐに悪化する可能性があるが、介入によるプラスの効果は長期的には見られることを明確に示しています。 さらに、この研究は虚弱状態の可逆的な性質を裏付けている[51]
自己申告による生活の質 (QOL) に対する RTx の効果の評価も同様に重要です。 最近の研究では、443 人の虚弱 RTx 患者の QOL (身体的領域と精神的領域の両方で認識) が評価されました。 評価では特にCKDの負担が考慮されました。 この場合、評価は移植後 1 か月後と 3 か月後に行われました。 その結果、特に 3 か月後には、知覚される QOL が大幅に改善されたことがわかりました。 1か月後には（特に精神的な領域で）顕著な改善が見られたことにも注目すべきです。 これらの結果は、虚弱で透析耐性が不十分な状態にある RTx の候補者にとって特別な意味を持ちます [36]。
一般的な虚弱状態と QOL から得られる結果が有望であるとしても、長期的な認知機能については同じとは言えません。 Chuらによって出版された最近の研究では、 [37] 665人の腎移植患者を対象に、移植後3ヵ月、6ヵ月、1年、そして最長4年間の認知機能を評価した（追跡調査中央値は移植後1.5年）。 そのうち15％は移植後に虚弱な状態になった。 虚弱グループと非虚弱グループの両方で一般的な認知機能の改善が観察されました。 残念ながら、移植後 1 年から 4 年の間に、虚弱患者では認知機能が大幅に低下しましたが、これは非虚弱コホートには見られない現象でした。
カンクサの丸薬
2. 虚弱は生存に影響しますか?
もう 1 つの議論のテーマは、移植前の虚弱が RTx の長期生存に及ぼす影響です。 フレイルの 3 つの主要な分野が特に研究されており、考慮する必要があります。 RTx の機能回復と虚弱患者の長期生存。
2015年、マクアダムス・デマルコら。 [34] は、525 人の移植患者 (虚弱率: 19.5%) を対象に、ミコフェノール酸モフェチル (MMF) 療法、虚弱、腎喪失の関係を調査しました。 RTx の最初の 1 年間に、患者の半数で MMF の減量または中止が必要になりました。 これらの患者は高齢であり、死亡したドナー RTx の有病率が高かった。 RTx 後の 4 年間で、MMF は非虚弱患者と比較して虚弱患者でより頻繁に低下しました。 実際、虚弱は薬剤の減量または中止に対する重要かつ独立した危険因子である[ハザード比(HR) 1.29]。 さらに、免疫抑制剤を減量または中止した患者は、追跡調査の最初の1年間に移植片拒絶反応のリスクが高くなりました。 免疫抑制療法と虚弱を結び付けるメカニズムは依然として不明である。 おそらく、虚弱患者における免疫抑制に対する耐性の低下と生理学的予備力の低下が関係していると考えられます。
虚弱患者では、移植後の腎機能の回復が遅れ、最初の週に透析が必要になる、いわゆる「移植片機能遅延」（DGF）のリスクが80％増加すると報告されています。 しかしながら、現在までにこの関係を調査した論文は 4 つだけであることは注目に値し、したがってこの問題はさらなる研究の必要性が残されている [38]。 移植直後に典型的な、虚血および再灌流損傷によって引き起こされる細胞損傷および細胞死は、炎症性メディエーターの放出を引き起こす可能性があります。 その後、炎症誘発性シナリオにより免疫細胞が活性化され、さらに炎症が尿細管上皮細胞の損傷を決定する可能性があります。 これに関連して、フレイルに特徴的な炎症性背景が積極的に寄与する可能性があります。 同時に、炎症は、免疫原性刺激に対する有効な免疫応答の低下、および細胞残骸を効果的に処理できないことと関連している[52-54]。 これらの側面は、虚弱と DGF のリスクとの関連性を説明する可能性があります。
The role played by frailty in mortality in RTx patients is particularly relevant. Data published in 2015 showed 5-year survivals of 91.5%, 86.0%, and 77.5% for non-frail, mildly frail, and frail recipients of RTx, respectively. Furthermore, being frail was independently associated with a >2-死亡リスクが倍増[48]。
ほぼ 20 000 人の RTx 候補者から得られた最近のデータでは、虚弱患者の移植待機リストに長く留まることが示されています。 この所見は、臨床状態の悪化および虚弱の悪化の可能性と関連している可能性があります。 しかし、透析を続けている患者と比較して、RTxを受けた虚弱患者では死亡率が大幅に減少し、移植後6か月という早い時点で顕著であった[55]。 この事実は、考えられるすべてのケースで RTx を実行することの有用性と重要性を裏付けています。
結論
結論として、RTx は虚弱患者の治療選択肢の範囲内で常に考慮されるべきです (図 3)。
臨床現場におけるフレイルの評価は、潜在的な RTx 候補者の評価に日常的に組み込まれるべきです。 これは、個人の予備力をより適切に推定し、移植からより多くの恩恵を受ける可能性がある人をより適切に特定するための補足情報を提供します。 透析患者の虚弱性を評価することで、移植プログラムや臨床医は、症状や合併症のリスクが高いためにRTxを受けるのに不適格である可能性がある患者をより簡単に認識できるようになります。 さらに、虚弱性を特定すると、適応されたプロトコル/ソリューションを提供することを目的とした学際的なプログラムを患者に紹介できる可能性があります。 これらには、個人のリスクプロファイルに悪影響を与えるプレハブリテーション戦略や併存疾患の管理が含まれる場合があります。 このようにして、実年齢に関係なく、すべての患者に自分の状態に最も適した解決策が提供されます。
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カルロ・アルフィエーリ 1,2、シルヴィア・マルヴィカ 1、マッテオ・チェザーリ 2,3、シモーネ・ヴェットレッティ 1、マッテオ・ベネデッティ 1、エリザ・シセロ 1、ロベルタ・ミーリオ 1、ララ・カルディローリ 1、アレッサンドロ・ペルナ 4、アンジェラ・チェルベサート 4、ジュゼッペ・カステラーノ 1,2
1 腎臓学、透析、腎移植部門、Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Policlinico Milan、ミラノ、イタリア、
2 ミラノ大学、イタリア、ミラノ、臨床科学および地域保健学部、
3 高齢者ユニット、IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri、ミラノ、イタリア
4 カンパニア大学トランスレーショナル医療科学部 'L. ヴァンヴィテッリ、ナポリ、イタリア
