フランシセラと抗体 パート 1
Jul 04, 2023
抽象的な：
細胞内病原体に対する免疫応答は、T ヘルパー タイプ 1- 依存メカニズムの活性化に大きく依存します。 防御免疫の確立に対する B 細胞の貢献は、長い間過小評価されてきました。 いくつかの亜種を含むフランシセラ ツラレンシスは、細胞内細菌性病原体に対する免疫応答の研究に適したモデルを提供します。
我々は以前、フランシセラ菌がB細胞に感染し、B細胞サブタイプを活性化していくつかのサイトカインを産生し、活性化マーカーを発現することを実証しました。 最近、我々はマウスにおけるフランシセラ感染の結果として天然抗体が早期に産生されることを記録した。 ここでは、フランシセラ感染によって開始される先天性および後天性体液性免疫応答、およびそれらの免疫防御システムとの関係に関する現在の知識を要約します。
細胞内病原体とは、細胞内で増殖および繁殖し、宿主細胞に損傷を与える可能性のある病原性微生物を指します。 一般的な細胞内病原体には、細菌、ウイルス、カビなどが含まれます。他の病原体とは異なり、細胞内病原体は、感染した細胞の表面で抗原として偽装するなど、一連の巧妙なメカニズムを通じて宿主免疫系の攻撃と排除を回避できます。宿主細胞の内部に入り込み、免疫細胞などの攻撃を避ける。
ただし、宿主細胞には非特異的な防御機構もあります。 たとえば、免疫細胞はフリーラジカル、過酸化物、ファージなどを大量に生成することができ、これらが感染細胞を殺し、細胞内病原体の増殖や蔓延を防ぐことができます。 さらに、宿主細胞は、免疫細胞に抗原分子を提示して特異的な免疫応答を開始するなど、自己免疫機構を通じて感染を防御することもできます。
免疫と細胞内病原体は密接に関係しています。 免疫は、さまざまな病原体の侵入に対する宿主の防御システムであり、非特異的免疫と特異的免疫の 2 つの側面が含まれます。 他の病原体とは異なり、細胞内病原体は宿主細胞内で増殖し、繁殖します。 したがって、特定の免疫パターン、異常な免疫反応、免疫低下状態は、細胞内病原体の生存と増殖に影響を与えます。
したがって、細胞内病原体に対する免疫の役割は非常に重要です。 免疫の助けを借りて、宿主細胞は感染細胞を攻撃するために多数の抗体、細胞傷害性 T 細胞などを産生し、それによって細胞内の病原体を除去して殺すことができます。 細胞内病原体から防御する過程で、宿主細胞は食細胞を生成することによって感染細胞内の細菌やウイルスなどを除去することもできます。
結論として、細胞内病原体と免疫との密接な相互作用は切り離すことができず、免疫の助けにより、私たちは細胞内病原体の脅威にうまく抵抗し、身体を健康に保つことができます。 強い体を作るためには、免疫力を高め、生活習慣を維持し、運動を強化し、抵抗力を高める必要があります。 この観点からも免疫力を高める必要があります。 肉灰には多糖類、2つのキノコ、黄李などのさまざまな生物学的に活性な成分が含まれているため、カンクイは免疫力を大幅に向上させることができます。これらの成分は免疫系を刺激し、システム内のさまざまな種類の細胞の免疫活性を高めます。
キーワード:
自然免疫。 天然抗体。 B細胞; フランシセラ・ツラレンシス。 細胞内病原体。
1. はじめに
フランシセラ感染によって引き起こされる後天性体液性免疫反応とその免疫防御システムとの関係という主題に近づくにあたり、我々は、Elkins et al. によって発表されたこの主題に関する 2007 年 6 月の総説論文を出発点とします。 これらの著者は、動物モデルおよび回復期までのヒト感染症の研究から得られたフランシセラ属微生物と宿主免疫系との関係に関する当時の知識を徹底的に要約しました[1]。 それ以来、分子レベルおよび細胞レベルでのフランシセラに対する宿主の免疫応答の誘導、制御、発現のさまざまなテーマをカバーする数十のレビューが出版されています。
したがって、我々は今日、自然免疫認識 [2-6] と、免疫応答発現期における好中球 [7-9]、マクロファージ [10-13]、樹状細胞 [14-17] の関与に関する一般的な知識を持っています。 それにもかかわらず、フランシセラ属と宿主の免疫系の相互作用中のプロセスの理解には依然として大きなギャップがあり、そこでは B 細胞と抗体 [18-21] が、フランシセラ属に対する免疫応答の適応段階と同様に、自然免疫応答中に重要な役割を果たしている可能性があります。微生物。
フランシセラ種の重要な特徴には、アメーバ [22]、ダニ [23]、蚊 [24]、魚 [25]、両生類 [26]、鳥 [27、28] に至るまで、広範囲の生物に感染する能力が含まれます。げっ歯類、ウサギ目、肉食動物[29]、サル[30]、ヒト[31]を含む多様な哺乳動物に応用し、多様な真核細胞の中で複製サイクルを達成します。 フランシセラの病原性因子、フランシセラの細胞内ライフスタイル、および個々の細胞小器官との相互作用はまだ十分に理解されていません。
同様に、フランシセラ菌に対する感染生物の分子的および細胞的防御反応を特徴付けることが難しいのは、哺乳類の自然免疫系の細胞を弱く活性化し、宿主細胞の反応を積極的に抑制するフランシセラ菌の特徴的な挙動によるものである[32]。 特に、フランシセラ菌、B細胞、天然抗体および積極的に誘導された抗体の間の関係の影響については、依然として議論が続いています。
ここで我々は、この問題に関する最近の知識を要約し、フランシセラと宿主の細胞および分子防御システムとの相互作用における抗体の役割に関する我々の見解を示します。 フランシセラ菌に対する抗体に関するデータは、生態学および疫学研究、臨床データ、フランシセラ菌と宿主免疫系の相互作用に重点を置いた実験研究、および野兎病ワクチンの開発に特化した研究から得られました。
2. 自然界における宿主とフランシセラとの相互作用は顕著な抗体の痕跡を残す
野兎病は北半球全体に広がっているため、ほとんどの研究はヨーロッパ、アジア、北米から行われました。 野兎病の流行病巣に住んでいるかなりの数の野生動物や家畜、さらには人間が野兎病菌に対する血清抗体を持っています。 野兎病の血清有病率は、スクリーニングの地域と季節に応じて、数十分の 1 パーセントから数十パーセントの範囲です。 チェコ共和国の 3 か所で捕獲されたヨーロッパの野生小型哺乳類 (Apodemus flavicollis、Myodes glareolus、Sorex Araneus、Apodemus sylvaticus、Apodemus agrarius、Microtus arvalis、および 1 頭の Talpa europaea) が野兎病菌に対する抗体を持っていることが判明し、野兎病の蔓延が確認されました。抗体は動物種と性別によって大きく異なりました[33]。
656 頭のスウェーデンの野生の捕食者とスカベンジャーからの 34 の血液サンプル。その中にはヒグマ (Ursus arctos)、ユーラシアオオヤマネコ (Lynx lynx)、タヌキ (Nyctereutes procyonoides)、アカギツネ (Vulpes vulpes)、イノシシ (Sus scrofa)、オオカミ (Canis lupus) とクズリ (Gulo gulo) は、野兎病菌亜種に対する抗体を持っていました。 ホラルクティカ [34]。 ドイツのいくつかの地域で収集されたかなりの数の野生のキツネ (V. vulpes)、タヌキ (N. procyonoides)、およびイノシシ (S. scrofa) と狩猟犬が野兎病菌に対する抗体陽性でした [35] -37]。 トルコのヨーロッパ地域では、野兎病菌に対する抗体を発現する野生動物や家畜への曝露がヒトの危険因子として特定されている[38,39]。 イラン西部(ハマダーン州)で調査されたペルシャジルド(Meriones persicus)およびリビアジルド(Meriones locus)の種に属するげっ歯類は野兎病血清陽性であり、ブルセラ症との交差反応性を示さなかった[40]。
ツキノワグマを含む一部の日本の野生動物は、野兎病菌抗体に対して血清陽性であることが示されている[41,42]。 野生動物の野兎病の血清有病率は、ロシア [43-45]、アルメニア [46]、北米のさまざまな地域でも証明されています。 フランシセラに対する抗体は、オンタリオ州、アルバータ州、ノバスコシア州のノウサギ[47-50]、カンジキウサギ、マスクラット、ケベック州のコヨーテ(Canis latrans)[51]、ニューメキシコ州の飼い犬[52]、プレーリードッグから検出されている。テキサスでは [53]、アラスカでは野生動物と人間 [54]、オレゴンではジリス (Spermophilus beecheyi) [55]。
一般に知られているのは、マサチューセッツ州のマーサズ ヴィニヤードにおける野兎病に関する研究です。 そこでのスカンクとアライグマは頻繁に血清反応性を示しましたが、シロアシネズミ、ワタオウサギ、シカ、ネズミ、犬には血清反応性がありませんでした[56]。 マーサズ ヴィニヤード島で芝生を刈る造園業者も、頻繁に血清陽性反応を示した[57]。
抗F。 野兎病の疫学および生態学的研究に適用された野兎病抗体検査は、この野兎病の病原体が蔓延していることを実証しており、この病原体は依然としてカテゴリーAにリストされている生物学的因子であると考えられており、野兎病が蔓延している地域を特定することで野兎病予防の番兵として機能する可能性がある。感染リスクの増加。 多くの場合、培養アッセイまたは PCR 検査が陰性であったため、抗体が微生物との接触の唯一の証拠でした。
さらに、個々の抗体アイソタイプとその特異性は、血清や唾液中で容易に検出可能で入手可能であり、野兎病の発生履歴（感染初期 - IgM のみ、進行中の急性状態 - IgM）も示す可能性があるため、このような目的では特に重要です。および IgG、または少し前に感染が発生した (IgG のみ) 監視対象エリア [51,58-62]。 野兎病特異的抗体モニタリングを可能にし、自然環境研究に利用できるかなりの数のテストと技術が存在します[63]。
3. フランシセラ感染症とワクチン接種に対する体液性免疫反応
ほとんどの文献情報源では、生きたフランシセラ菌による自然感染後の抗体の産生は、感染後 2 週間で最高潮に達すると述べています。 IgM、IgG、および IgA アイソタイプは、感染後の最初の 1 週間に凝集試験を抗体力価評価に使用した場合、一般に同時に発生しました。 ただし、IgG および IgA 抗体アイソタイプは、酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) を使用すると、より早期に検出できる可能性があります [64,65]。
その後の研究では、血清学的に野兎病と確認された患者から採取した血清サンプルでは、特定の IgG2 抗体が IgG アイソタイプの中で優勢であることがさらに特定されました。 IgG1 および IgG3 の特異的抗体も存在しましたが、IgG4 は存在しませんでした [66]。 野兎病菌の弱毒生菌株をヒトボランティアにワクチン接種すると、長期間持続する体液性免疫応答が誘導され、これはワクチン接種後2週間で確実に示され、最小限でもワクチン接種後18か月まで持続した[67]。 IgM、IgG、および IgA アイソタイプの生成は同時に始まりました。 これらの免疫グロブリンのクラスはすべて、ワクチン接種後 1.5 年まで検出可能でした。 ただし、それらの応答曲線は異なり、IgM Ab の凝集力価は感染後 2 か月で最も早くピークに達し、IgG Ab の力価はワクチン接種後約 4 か月で最後にピークに達しました。
いくつかのデータは、フランシセラ菌に対する血清凝集素がフランシセラ菌の自然感染後 25 年間も持続する可能性があることを実証しています [68]。 しかし、細胞性免疫の試験は、体液性反応の評価に使用される凝集試験よりも説得力がある[68]。これは、細胞反応が抗体反応よりも長く持続するためである。 また、細胞性免疫応答と体液性免疫応答に関与する抗原決定基は同一ではないことも実証されました。 免疫特異的リンパ球刺激に関与する決定基はタンパク質のグループに含まれていましたが、ELISA 活性を誘導する決定基はほとんどが炭水化物部分でした [69]。
F. 野兎病リポ多糖類 (LPS) は弱い免疫原であり、体液性免疫応答の誘導因子であるにもかかわらず [70,71]、ヒト末梢 B 細胞は、マウス脾臓 B 細胞ではなく、検出可能な、時間の経過とともに徐々に増加する IgM 抗体レベルを産生します [72] ]。
この決定により、LPS ではなく糖タンパク質またはタンパク質自体が抗体の標的である可能性があるという考えが生まれました。 野兎病に罹患した個人、または 2 種類の野兎病ワクチン (そのうちの 1 つは LPS) を接種した研究室職員および臨床試験対象者から得られた血清抗体の特異性を分析するために使用された免疫プロテオミクス アプローチにより、抗野兎病のタンパク質標的が明確に同定されました。 -F. 野兎病抗体[73]。 抗体は 50 個もの野兎病タンパク質を認識しましたが、そのうちの 10 個だけが真核細胞にオルソログや類似体を持っていません [73]。
加熱死滅させた野兎病菌生ワクチン株（LVS）で免疫したニュージーランドシロウサギを用いて行われた同様の研究では、28種類の野兎病菌LVS免疫反応性タンパク質が明らかになったが、そのうち9種類はこれまでマウスやヒトの血清によって免疫反応性として同定されていなかった[74]。 ]。 抗フランシセラ抗体の特異性の大部分は、別のヒト [64,75-77] およびいくつかの実験動物研究 [78-80] でも確認されています。 抗F.の数。 これらの研究における野兎病抗体の特異性はそれほど重要ではなく、それらの多くが宿主のタンパク質標的に対して潜在的に反応性であるという事実が重要です。
野兎病菌株に感染した多様な動物種に関する研究では、感染またはワクチン接種後 2 週間以内に抗体産生が均一に開始されること、および抗体産生強度が感染またはワクチン接種の経路に大きく依存していることが明らかになりました。 このルーチンは、誘導される免疫応答の種類を決定し、抗体を検出するために使用する必要がある検査の種類に影響を与える可能性があります [81-85]。
前述の研究で示されたフランシセラ菌特異的抗体産生の特徴は、適応免疫応答段階で収集されたサンプルに由来しています。 ただし、IgM、IgG、および IgA アイソタイプの多重反応性抗体は正常なヒトおよび動物の血清中に自然に存在しており、元々は自己抗体 (NAAb) として知られていました。 これらの NAAb は、体細胞変異がないか、またはほとんどない生殖系列遺伝子によってコードされる B1 B 細胞によって産生され、正常な個人では親和性成熟を受けません [86,87]。 これらの NAAb の標的は自己タンパク質であり、熱ストレスタンパク質 [88]、補体成分 [89]、インターロイキン [90]、炭水化物、またはシアログリカン [91、92] も含まれます。
これらの B1 細胞は胸腔および腹腔で見られますが、リンパ節、脾臓、骨髄などの他の組織では、B1 細胞の割合は非常に限られています [93]。 胸腔および腹腔の B1 細胞は、急速な活性化、リンパ組織への移行、および抗体分泌細胞への分化によって感染に応答します [94]。 B1 細胞から IgM 形質細胞への形質転換プロセス全体には、約 1 ～ 1.5 日かかります [95]。 細菌性野兎病菌感染モデルの利用により、適切な抗原刺激（この場合は野兎病菌 LVS の糖脂質による）が IgM および IgG B1a 抗体反応を誘導し、その後長寿命の T 非依存性抗原特異的 B1a が形成されることが明らかになりました。どちらも標準的な B2 体液性免疫の反応とは著しく異なる反応を示します [96,97]。
腹膜B1細胞が野兎病菌株FSC200と直接接触すると、それらは天然抗体を産生することによって即座に反応し、これを我々は暫定的に感染誘発性天然抗体と呼んでいる[98]。 流通しているこれらの抗体の寿命は非常に限られているようです。 感染マウスの臓器全体に細菌が蔓延しているにもかかわらず、感染後最初の 48 時間の間に特異性の範囲が変化することが観察されています。
大部分の抗体クローンの標的は、真核細胞のサイトゾルまたはミトコンドリアにオルソログまたは類似体を持つ細菌タンパク質でした[98]。 無菌マウスは、特定の病原体を含まないマウスよりも、誘導されたすべての抗体アイソタイプのより高い力価と、より広範囲の抗体特異性によって、フランシセラ感染に対して応答した。 どちらの場合も、マウスは原核細胞と真核細胞の両方で系統学的に保存されているタンパク質に主に反応しました。
したがって、そのような初期の自然な感染誘発性抗体反応の量と質は、おそらく感染生物の系統発生的記憶と個体発生的記憶の両方に依存します。 系統記憶の影響についての議論は、感染によって誘発される抗体の特異性のスペクトルに基づいて行うことができます。 個体発生的記憶に関する議論は、即時の自然免疫応答から生じる長期感染成分特異的記憶 B1 細胞に基づいている可能性がある [96-98]。 一次自然免疫応答中の微生物成分に特異的な記憶細胞の形成は、再感染中のこれらの標的に対する B1 細胞の応答を促進し、したがって一次感染によって誘導される自然抗体の一般的な範囲を制限します。
したがって、全体的な観点から見ると、再挑戦によって自己/非自己認識の選好が変化すると考えることができます。 一次反応では、非感染性の自己に対する反応が、感染性の非自己に対する反応よりも優勢になります。 これにより、自己ターゲットと微生物ターゲットの両方がカバーされ、死んだ細胞の残骸が確実に除去されます。 記憶細胞の存在により、再感染に対する免疫反応は、非感染性の自己よりも感染性の非自己の認識を優先します。 この場合、微生物の増殖が制限されるため、除去する必要がある細胞破片の量も制限されます。
4. 免疫応答の先天性および適応期における抗体の役割
フランシセラに対する免疫は主に T 細胞依存性の免疫反応によって媒介されるという一般的な見解は、2000 年代初頭以来徐々に変化してきました。 文献には、一次相互作用から始まり、細菌攻撃に対する二次反応の段階に至るまでのプロセスにおける、抗体およびB細胞部分集団自体の関与を文書化した反論の余地のないデータが存在する。
4.1. フランシセラと血清耐性: 補体と抗体の役割
フランシセラ属の種および野兎病菌の株は、程度の差こそあれ、血清による殺傷に耐性がある[99]。 それにもかかわらず、フランシセラと血清成分との相互作用に関する知識は、血清耐性の性質を理解するには依然として不十分である。 いくつかの仮説が提唱されています。 野兎病菌 LPS O 抗原の組成は、野兎病菌が補体攻撃と他の血清成分の潮汐効果の両方に抵抗できるようにする主要な因子であることが一般に受け入れられています。
F.野兎病亜種の構造は異なるにもかかわらず、 野兎病菌と野兎病菌の両方の O 抗原が F. 野兎病菌亜種の O 抗原であることを示しています。 野兎病とF. novicidaは血清死滅からの保護に役割を果たしている[100-102]。 F.野兎病菌亜種由来のO抗原の役割 しかしながら、野兎病は F. novicida O 抗原と比較すると比較的軽微であると考えられます。 この違いは、野兎病菌亜種では、 野兎病、他の表面構造、または血清成分は、血清殺傷に対する抵抗性において役割を果たしている[102]。 これらの 1 つは、ABC トランスポーターのスーパーファミリーのメンバーである ValAB によって輸送される LPS 以外の外膜の非タンパク質成分から構成されている可能性があります [103]。
さらに、細菌表面上の iC3b フラグメントとともに H 因子の沈着が、フランシセラ菌の血清耐性の原理である可能性があります [104]。 H因子は、細胞または微生物上の標的構造に結合した後、補体活性化を防ぐ強力な可溶性補体阻害剤の1つです[105]。 文献データは、補体成分フラグメント C3d、iC3b、および C4b が野兎病菌の表面に沈着し、これが古典的経路の活性化に重要な因子であることを実証しています。 対照的に、フランシセラの表面への C5b-C9 膜攻撃複合体の沈着に関するデータはありません。
フランシセラ菌による完全な補体カスケードの活性化が不完全であり、フランシセラ菌が補体溶解に抵抗できる理由の説明の 1 つは、フランシセラ菌の表面成分と H 因子の結合 (結合) に見ることができます。 それにもかかわらず、野兎病菌表面への H 因子の結合は十分に確認されていません [106]。 さらに、いくつかの補体調節タンパク質の結合により、細菌の表面での補体活性化が妨げられる可能性があります。 これらのタンパク質の 1 つであるビトロネクチンの結合も、フランシセラ株が補体攻撃を回避するメカニズムである可能性があります [99]。
F. tularensis の表面は補体成分フラグメントに結合しますが、最適な C3 沈着のための C1q の要件に関するデータは、最初に細菌表面に結合する IgM または IgG3 アイソタイプの重要性を示唆しています [107]。 したがって、細菌表面上の天然抗体または交差反応性抗体の結合後に、細菌と補体成分とのそのような一次相互作用が起こり得るかどうかという疑問が生じる可能性がある。 このような抗体特異性が流通していない場合、本格的な補体活性化が存在しない可能性があり、それが血清殺傷プロセスに対するフランシセラの抵抗性にとって重要である可能性があります。
したがって、補体成分の結合を可能にするフランシセラ表面成分と血清抗体との複雑な相互作用は、フランシセラと宿主の防御システムとの相互作用中の抗体結合の最初のポイントを構成する可能性がある。
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